韓 瓊，郝美玲

(1.呼和浩特民族學(xué)院，呼和浩特010050；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)藥品檢驗(yàn)研究院，呼和浩特010020)

隨著我國人口老齡化的加速，心房顫動(Atrial Fibrillation，AF)的發(fā)病人數(shù)逐漸增加?！吨袊难懿?bào)告 2016》顯示，中國房顫患病率為7.7‰，其中男性 7.8‰ ，女性7.6‰，且房顫患病率隨年齡增長而明顯增加，35 ～ 59歲人群房顫患病率為 4.2‰ ，而 60歲以上人群為18. 3‰[1]。 房顫的發(fā)病率約占心律失常總數(shù)的 15%，是繼室性早搏后的第2位常見的心律失常。肺栓塞是房顫患者常見的、危及患者生命的重要并發(fā)癥之一；大量研究表明AF患者增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，如果采用有效、安全的抗凝藥可以顯著降低肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 。抗凝治療雖然是降低早期死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素，但是，抗凝治療的最大風(fēng)險(xiǎn)是致命性出血，顱內(nèi)出血的死亡率為 25%。因此，如何權(quán)衡血栓事件的獲益和降低出血事件是臨床亟待解決的問題。

非維生素K拮抗的口服抗凝藥物(Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)，如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床上被廣泛應(yīng)用于預(yù)防與治療非瓣膜性房顫患者的卒中及靜脈血栓栓塞癥。

1、競爭性直接凝血酶抑制藥達(dá)比加群酯，是2008年被FDA(美國食品藥品管理局)批準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜病心房顫動患者的卒中及治療靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism，VTE)的藥物， 2013 年在我國批準(zhǔn)上市。研究發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯引起的出血事件與血液中的藥物濃度密切相關(guān)，特別是血液中谷濃度的高低，當(dāng)谷濃度在50 ～ 120 ng/m L范圍時(shí)，出血事件可減少 30% ～ 40%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的病理、生理因素及藥物聯(lián)用等對達(dá)比加群的血藥濃度影響較大[2]。為解決這樣問題，臨床實(shí)踐中許多研究發(fā)現(xiàn)胺碘酮聯(lián)合達(dá)比加群酯有較低的栓塞、血栓以及出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率[3]。此外，達(dá)比加群酯同華法林一樣，存在個(gè)體差異性，參與達(dá)比加群酯代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)的受體存在基因多態(tài)性，其影響藥物療效。 羧酸酯酶1(carboxyesterase 1，CES1)和P-糖蛋白腸外排轉(zhuǎn)運(yùn)體(P-glycoprotein intestinal efflux transporter，ABCB1)等位基因的突變會影響達(dá)比加群酯的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)服用達(dá)比加群酯的患者單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism，SNP) CES1 rs2244613出血風(fēng)險(xiǎn)較低，因此，可以采用根據(jù)藥物基因多態(tài)性的方法進(jìn)行個(gè)體化給藥，以保障其用藥的療效和安全性。還有研究表明，溶栓藥物阿替普酶和達(dá)比加群酯聯(lián)合治療與單一抗凝藥物治療急性次大面積肺栓塞，聯(lián)合藥物治療組與單一藥物治療組比較，總有效率都達(dá)到了84%，但聯(lián)合藥物組肺血?dú)庵笜?biāo)動脈氧分壓、動脈二氧化碳分壓、肺泡-動脈血氧分壓差等指標(biāo)均優(yōu)于單一藥物治療組，栓塞面積明顯減小， D- 二聚體及腦鈉肽指標(biāo)明顯改善，聯(lián)合用藥治療組表現(xiàn)出較好的臨床效果[4]。研究還發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯治療組與華法林治療組比較，前者治療小面積肺栓塞臨床療效，在指標(biāo)包括患者治療后心率、呼吸頻率、氧分壓(PO2)、二氧化碳分壓(PCO2)等方面，顯示達(dá)比加群酯較華法林能顯著改善肺部的氧分壓和二氧化碳分壓，對改善患者的心、肺功能有顯著的效果[5]。還有經(jīng)過導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療心動過速的患者，肺栓塞是出現(xiàn)的少見并發(fā)癥，射頻消融術(shù)后進(jìn)行3個(gè)月達(dá)比加群酯聯(lián)合阿司匹林的抗凝治療，隨訪一年患者沒有發(fā)生肺栓塞，臨床安全性較好。

2、抗凝血藥物利伐沙班，在我國使用于2009 年。該藥物是通過抑制 Xa 因子阻斷凝血瀑布中的內(nèi)源性和外源性途徑，發(fā)揮其抗凝血作用，有效改善患者臨床體征，并且該藥物具有生物利用度高、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，是靜脈血栓栓塞癥的常用藥物之一。在治療肺血栓栓塞癥總有效率高達(dá) 95%，經(jīng)比較顯著優(yōu)于低分子肝素鈣治療組，其在呼吸頻率、心率、PO2、PCO2等反應(yīng)肺功能指標(biāo)方面明顯給予改善，有良好的臨床應(yīng)用前景[6]。

3、新型口服直接 Xa 因子抑制劑阿哌沙班，是2011年歐盟批準(zhǔn)上市的新藥。該藥具有藥代動力學(xué)穩(wěn)定、出血事件少等優(yōu)點(diǎn)。在治療非瓣膜性心房顫動合并心力衰竭方面有重大貢獻(xiàn)。在非瓣膜性心房顫動患者的臨床療效及安全性上阿哌沙班與華法林進(jìn)行比較，通過分析血栓栓塞事件、出血事件及其他不良反應(yīng)，阿哌沙班藥物治療組比華法林藥物治療組具有更好的預(yù)防血栓的臨床效果，同時(shí)，沒有增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，顯示較好的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比[7]。肺栓塞是非瓣膜性心房顫動常見并發(fā)癥，目前，新型抗凝藥物防治肺栓塞等靜脈血栓栓塞癥的療效與維生素 K 拮抗劑、肝素等抗凝藥相似已達(dá)成共識。

4、非瓣膜房顫合并肺栓塞患者抗凝使用藥物的風(fēng)險(xiǎn)

具有高血栓風(fēng)險(xiǎn)的 AF患者中，很多同時(shí)也合并著高出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對高血栓和高出血風(fēng)險(xiǎn) AF 患者的抗凝治療，阿派沙班、達(dá)比加群及利伐沙班更有效、更安全。既往研究已證實(shí)了多種藥物和食物對華法林血藥濃度的影響，如：阿司匹林、紅霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀類、丹參等能升高國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International Normalized Ratio，INR)數(shù)值，而維生素 K、利福平、瀉藥、苯妥英鈉、苯巴比妥、螺內(nèi)酯等能降低INR 數(shù)值。而NOACs合用阿托伐他汀、地高辛、紅霉素及克拉霉素，大出血的風(fēng)險(xiǎn)反而降低。維拉帕米、地爾硫卓、決奈達(dá)隆及酮康唑?qū)Υ蟪鲅獩]有影響。因此，對于高出血風(fēng)險(xiǎn)的 AF 患者抗凝治療中，應(yīng)注意聯(lián)合用藥的問題。對于抗凝治療導(dǎo)致出血的其它影響因素目前亦有報(bào)道，腎功能對抗凝藥物的影響是顯而易見的，總之，目前的治療理念是重視療效的凈獲益，要在高缺血和高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的治療中找到最優(yōu)化的平衡方案，既要遵循指南，但又得進(jìn)行個(gè)體化分析，才能使患者獲得最大的凈收益。根據(jù)指南和臨床觀察的結(jié)果，可參考：①抗凝藥的選擇：根據(jù)大出血的發(fā)生率阿派沙班<達(dá)比加群<利伐沙班、華法林，優(yōu)選NOACs。在 NOACs中，阿哌沙班和達(dá)比加群大出血的發(fā)生率比較低，基于我們國內(nèi)目前現(xiàn)有的 NOACs，達(dá)比加群優(yōu)選于利伐沙班。②高齡患者的藥物選擇：年齡≥75歲，達(dá)比加群減量為110mg，每天2次(I，A)。年齡≥80歲，體重≤60Kg，肌酐≥133μmol/L，符合2條以上，阿派沙班減量為2.5mg，每天2次；年齡≥80歲，服用維拉帕米增加消化道出血。達(dá)比加群110mg，每天2次。因此，≥75歲患者可用低劑量(1/2標(biāo)準(zhǔn)劑量)的 NOACs更安全，若無條件服用 NOACs，華法令的達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)可降低[國際正?；戎?INR)2左右]。③盡量糾正導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)因素：如高血壓、INR 不穩(wěn)定、藥物誘導(dǎo)的出血(抗血小板藥等)、過量飲酒、貧血、腎功能不全、肝功能不全、血小板減少等。④對患者及家人加強(qiáng)宣教及管理，老年人防止摔倒，采用必要的防護(hù)措施?？诜鼓幒?，75～80歲患者，每6個(gè)月檢查一次肝、腎功能。進(jìn)行動態(tài)出血風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控，觀察是否存在皮膚黏膜瘀斑、擦傷、牙齦出血，以及血便、血尿等，做到盡早發(fā)現(xiàn)。避免自行增加其它藥物，特別是避免使用非甾體類抗炎藥物，在醫(yī)生指導(dǎo)下聯(lián)合使用抗血小板藥物。以上是常規(guī)建議，但對于每一個(gè)患者都應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化分析，綜合考慮患者自身疾病、藥物及客觀條件等因素，最后做出合理化治療方案。