陳文秀，潘裕華，勞海燕*

(1.羅定市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 羅定 527200；2.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510080)

前言

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)腎病綜合征是一組臨床表現(xiàn)綜合征侯群，表現(xiàn)為24小時(shí)蛋白尿>3.5g·d-1、低白蛋白血癥，常伴有水腫和脂代謝紊亂。NS存在高凝，容易并發(fā)血栓，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道NS患者發(fā)生靜脈血栓發(fā)生率為9.85%[1]，而其中下肢深靜脈血栓較常見，發(fā)生腸系膜上靜脈血栓形成很少見。本文就1例腎病綜合征并發(fā)腸系膜上靜脈血栓的原因及抗凝治療進(jìn)行分析，為藥師參與抗凝藥物治療的必要性提供參考。

1 病史摘要

患者，男性，16歲，身高171cm，體重62.6kg，BMI21.41kg·m-2。因“反復(fù)雙下肢水腫，加重1周”入院于2019年9月19日入住廣東省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，患者1年前確診腎病綜合征，給予潑尼松片50mg po qd聯(lián)合呋塞米利尿治療，癥狀未完全緩解，后未規(guī)律服藥。2018年11月25日因腎病綜合征復(fù)發(fā)住院，腎穿刺活檢結(jié)果顯示“微小病變型”，繼續(xù)服用潑尼松50mg po qd，2018年12月20日復(fù)診，仍有蛋白尿，考慮效果不佳，改用潑尼松50mg po qd聯(lián)合環(huán)孢素75mg bid治療。2019年9月10日無明顯誘因出現(xiàn)腹部疼痛不適，呈臍周陣發(fā)性絞痛，伴有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，并逐漸出現(xiàn)雙下肢水腫。16日腹痛加重，我院門診就診，查肌酐:74.08μmol·L-1，白蛋白:15.47g·L-1，D-二聚體2070ng·mL-1，腹部CT提示腸系膜靜脈血栓形成可能，臨床考慮腎病綜合征復(fù)發(fā)伴腸系膜血管栓塞，給予注射用甲潑尼龍40mg qd靜滴、環(huán)孢素75mg bid和依諾肝素鈉針4000U q12h皮下注射治療。現(xiàn)為求進(jìn)一步治療入院。入院診斷：腎病綜合征，微小病變型；腸系膜靜脈血栓形成。

入院檢查：入院體檢：T：36.3℃，P：60次/分，R：20次/分，Bp：128/78mmHg。滿月臉，面部痤瘡，雙側(cè)下肢輕度水腫。

主要診療經(jīng)過：入院后繼續(xù)給予甲潑尼龍40mg qd靜滴聯(lián)合環(huán)孢素75mg bid、依諾肝素鈉針4000U q12h皮下注射治療，查D-二聚體:990ng·mL-1，白蛋白:13.60g·L-1，24h尿蛋白總量:4717.80mg，24h尿白蛋白總量:3267.7mg，患者入院后第4天(9月23日)復(fù)查D-二聚體:730ng/mL，上腹部增強(qiáng)CT示“腸系膜少許滲出，中下腹腹壁水腫，雙側(cè)腎靜脈及腸系膜上靜脈未見異常征象”，考慮患者起病后合并腸系膜血管血栓形成、缺血性腸病可能性大，經(jīng)抗凝治療后癥狀緩解，患者腹痛癥狀完全緩解，于9月25日改抗凝方案為依諾肝素鈉針4000U皮下注射qd聯(lián)合抗凝治療，改用潑尼松片50mg po qd治療。9月27日復(fù)查24h尿蛋白總量:104.30mg，24h尿白蛋白總量:2.3mg，D-二聚體:330ng·mL-1，患者尿蛋白量較前下降，評(píng)估治療有效，繼續(xù)采取目前治療方案，D-二聚體仍高于正常值，臨床藥師建議抗凝方案改為口服，可用利伐沙班片15mg po bid，患者病情穩(wěn)定，予以帶藥出院。

2 分析與討論

2.1 腸系膜靜脈血栓的臨床表現(xiàn)和診斷

腸系膜靜脈栓形成(MVT)的年發(fā)病率約2.7/100000人，臨床上較少見，約占腸系膜缺血性疾病的5%-15%[2]?；颊叨嘁约毙愿雇礊樘卣鳎渌Ｒ姲Y狀包括腹瀉，惡心，嘔吐和下消化道出血等。MVT超聲診斷通常受腸氣覆蓋的限制，CT和MRI掃描被視主要診斷技術(shù)，據(jù)報(bào)道CT檢查敏感性達(dá)90%～95%[3]。實(shí)驗(yàn)室檢查僅D-二聚體有較高的敏感性，但特異性差?；颊?天前出現(xiàn)腹痛，呈臍周陣發(fā)性絞痛，伴有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，3天前腹痛癥狀加重，并出現(xiàn)雙下肢水腫，查D-二聚體升高，腹部CT平掃提示腸系膜上靜脈及屬支密度增高，并部分胃壁及腸壁增厚、腫脹，血栓形成，其腸系膜上靜脈血栓診斷明確。

2.2 NS并發(fā)血栓形成的原因及危險(xiǎn)因素

腸系膜上靜脈血栓的致病因素主要包括局部的或全身性的，全身性的分遺傳性和獲得性因素，獲得性因素包括慢性炎癥、腎病綜合征、自身免疫性疾病等[4]。該患者為青年男性，于1年前診斷為腎病綜合征，給予潑尼松片15mg qd聯(lián)合環(huán)孢素75mg bid維持治療。患者既往無特殊病史，考慮本次血栓形成為腎病綜合征復(fù)發(fā)引起的并發(fā)癥。

血栓形成是NS常見的并發(fā)癥，發(fā)生的原因包括[5-6]：(1)血漿Ⅸ、Ⅺ因子下降，血漿纖維蛋白原、Ⅴ因子和Ⅶ因子增多；(2)NS患者由于濾過膜通透性增加，產(chǎn)生大量蛋白尿，AT-Ⅲ也可從尿中排出，導(dǎo)致血中AT-Ⅲ水平下降，形成高凝；(3)血小板的粘附和凝集例增強(qiáng)；(4)血漿白蛋白<20g·L-1，血清白蛋白每降低10g/L，出現(xiàn)DVT的風(fēng)險(xiǎn)增高2.13倍[7]?；颊呷朐汉蟛镈-二聚體:990ng·mL-1，24h尿蛋白總量:4717.80mg，白蛋白:13.60g·L-1?；颊叽嬖诖罅康牡鞍啄?，低蛋白及血脂代謝紊亂，考慮腎病綜合征復(fù)發(fā)導(dǎo)致的血栓，危險(xiǎn)因素可能為長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，楊劍[8]等的研究發(fā)現(xiàn)大劑量糖皮質(zhì)激素的使用是NS并發(fā)血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 抗凝藥物治療

腎病綜合征的患者，當(dāng)患者血清白蛋白水平<20g·L-1時(shí)，血栓形成的危險(xiǎn)增加，需預(yù)防性給予抗凝藥物治療[9]。腸系膜上靜脈血栓的治療目標(biāo)是阻止血栓擴(kuò)大和溶解血栓，預(yù)防血栓再發(fā)，抗凝治療是主要的治療手段之一，目前臨床上用于血栓栓塞的抗凝藥物主要有：低分子肝素、華法林以及新型口服抗凝藥等。在腎病綜合征并發(fā)血栓栓塞患者中，肝素、低分子肝素或華法林是使用較多的抗凝藥物，低分子肝素半衰期長(zhǎng)，皮下注射吸收好，生物利用度高、安全性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[10]。此外，低分子肝素抑制細(xì)胞增殖活化，增強(qiáng)外基質(zhì)降解，保護(hù)腎功能[11]。常規(guī)治療劑量為4000U q12h皮下注射?；颊卟捎靡乐Z肝素鈉針4000U q12h皮下注射抗凝治療，治療4天后腹部疼痛癥狀緩解，復(fù)查D-二聚體由給予低分子肝素治療前的2070ng·mL-1下降到730ng·mL-1，腹部CT掃描示腸系膜少許滲出，中下腹腹壁水腫。患者經(jīng)依諾肝素抗凝治療后腹痛緩解，治療有效。

患者出現(xiàn)的靜脈血栓為腎病綜合征的并發(fā)癥，其抗凝治療應(yīng)在治療原發(fā)病的同時(shí)給予抗凝藥物，抗凝藥物至少應(yīng)維持6個(gè)月[12]。其口服的抗凝藥有華法林和利伐沙斑、達(dá)比加群和阿哌沙班等。華法林治療窗較窄，起效慢，需密切監(jiān)測(cè)INR值調(diào)整劑量，與食物藥物多存在相互作用[13]，患者服用環(huán)孢素治療，與華法林存在相互作用，其相互作用的影響未知，應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合應(yīng)用，此外，患者為青年男性，未成年，治療期間，患者依從性差。近年來的研究顯示新型的口服抗凝藥利伐沙斑抗凝治療適用范圍廣[14]。殷紅梅[15]等人的研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班對(duì)于預(yù)防腎病綜合癥患者的靜脈血栓療效較華法林好，出血事件等不良反應(yīng)發(fā)生少。利伐沙班抗凝作用與藥物、食物無相互作用，方便服用又不需要頻繁監(jiān)測(cè)。因此，患者出院后繼續(xù)給予利伐沙班片15mg po bid抗凝治療，臨床藥師囑患者治療期間應(yīng)定期復(fù)查凝血指標(biāo)，防止血栓栓塞事件再次發(fā)生。

3 總結(jié)與體會(huì)

腎病綜合征存在高凝狀態(tài)，并發(fā)腸系膜靜脈栓塞，藥師在整個(gè)診療過程中，應(yīng)積極參與患者疾病的藥療過程，了解患者的依從性與用藥史，關(guān)注藥物相互作用，制定個(gè)體化藥物方案，保證患者藥品使用的安全、有效。