敖格日樂(lè)圖，寶 山，孫麗君，肖志彬*

(1.內(nèi)蒙古自治區(qū)國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010065；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(Immune Thrombocytopenic Purpura，ITP)是一種自身免疫性疾病，由于自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞增加和生成減少，從而導(dǎo)致持續(xù)性血小板減少，是臨床最常見(jiàn)的出血性疾病[1]。法國(guó)ITP的發(fā)病率為2.9/10萬(wàn)人[2]，英國(guó)ITP的發(fā)病率為1.6-3.9/10萬(wàn)人[3]，美國(guó)ITP的發(fā)病率為4.5/10萬(wàn)人[4]。盡管ITP的發(fā)病率很低，但該病可能是致命的，特別是伴有顱內(nèi)出血或敗血癥的ITP患者。美國(guó)關(guān)于ITP疾病負(fù)擔(dān)的研究發(fā)現(xiàn)，與其他住院患者相比，ITP患者的平均住院時(shí)間更長(zhǎng)、住院費(fèi)用更高、住院死亡率也更高[5-6]。ITP的一線治療藥物包括靜注人免疫球蛋白和腎上腺皮質(zhì)激素。二線治療藥物主要有利妥昔單抗、促血小板生成素、環(huán)磷酰胺、達(dá)那唑、長(zhǎng)春新堿、硫唑嘌呤、霉脾酚酸酯等,二線治療方案還包括脾切除術(shù)[7-8]。

靜注人免疫球蛋白(Intravenous Immunoglobulin，IVIG)的主要成分為IgG，是人體血漿中含量最高的免疫球蛋白，從大量健康人群混合血漿中分離濃縮而成，在體液免疫、細(xì)胞免疫中均發(fā)揮著重要的作用。IVIG治療ITP可能是通過(guò)B細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)IL-10和TGF-β1的水平而發(fā)揮治療作用[9]。目前，IVIG臨床適應(yīng)證廣泛，需求量較大，作為一種血液制品，其原料來(lái)源稀少，價(jià)格昂貴[10]。

近年來(lái)，IVIG治療ITP的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究逐漸增多，對(duì)臨床療效的評(píng)價(jià)與藥物成本等問(wèn)題，被更關(guān)注。本文通過(guò)回顧IVIG治療ITP的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，依據(jù)已有研究的結(jié)論分析IVIG的經(jīng)濟(jì)性，為臨床應(yīng)用及政策制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以“原發(fā)免疫性血小板減少癥”、“血小板減少性紫癜”、“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”、“成本效果分析”、“成本效用分析”、“成人”等為主題詞構(gòu)建檢索式，檢索CNKI等中文數(shù)據(jù)庫(kù)；在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中以“ITP”、“IVIG”、“Cost”、“immunologic thrombocytopenic purpura”、“Adults”和“Intravenous Immunoglobulin”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，時(shí)間從2000年至今，獲得公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)靜注人免疫球蛋白用于原發(fā)免疫性血小板減少癥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)，主要包括IVIG與其他一線治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較；IVIG不同用法用量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較；不同制備工藝IVIG的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

檢索結(jié)果中，對(duì)IVIG用于ITP治療進(jìn)行了成本分析、成本-效果分析、臨床-經(jīng)濟(jì)研究的文獻(xiàn)被納入，排除非ITP患者、兒童ITP患者、未包含IVIG治療方案、未能獲取摘要、全文及綜述類文獻(xiàn)。

1.3 納入文獻(xiàn)

根據(jù)關(guān)鍵詞檢索到28篇相關(guān)中文文獻(xiàn)，49篇相關(guān)英文文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)對(duì)標(biāo)題和摘要閱讀，對(duì)1篇中文和8篇英文文獻(xiàn)納入研究綜述，即成本效果分析3篇、成本分析4篇、效果分析為主附帶經(jīng)濟(jì)成本分析1篇，治療費(fèi)用影響生活質(zhì)量1篇。主要從文獻(xiàn)中收集研究方法、數(shù)據(jù)來(lái)源、評(píng)價(jià)指標(biāo)等數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 亞洲IVIG治療ITP相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)展

周澤平等[7]針對(duì)我國(guó)接受不同劑量靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)的ITP患者，將其分為三組：A組(0.2g/kg/day)、B組(0.3g/kg/day)和C組(0.4g/kg/day)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)三組治療有效率A組為97.1%，B組為97.2%，C組為100%(p=0.459)；血小板提高到30×109/L的平均時(shí)間A組為2.5天，B組為3.2天，C組為2.9天(P=0.324)。結(jié)果表明，A、B、C三組患者的臨床療效無(wú)顯著差異。由此可見(jiàn)，小劑量IVIG與大劑量IVIG治療同樣有效，這表明低劑量(0.2g/kg/day)的治療方案更具有成本效果。

周澤平等[11]在我國(guó)評(píng)估成人ITP患者的生活質(zhì)量。結(jié)果表明，治療費(fèi)用和家庭收入會(huì)影響生活質(zhì)量得分，醫(yī)療費(fèi)用是ITP患者生活質(zhì)量的顯著負(fù)向預(yù)測(cè)因子。面對(duì)昂貴的治療措施(如IVIG)帶來(lái)的高額醫(yī)療費(fèi)用，大多數(shù)患者及其家屬在沒(méi)有醫(yī)療保險(xiǎn)的情況下會(huì)感到沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

林曉驥等[12]在我國(guó)探討了IVIG組、基因重組人白介素-11+地塞米松組及地塞米松組治療成人重癥ITP的成本效果。結(jié)果顯示IVIG組提升血小板計(jì)數(shù)最迅速，但價(jià)格最昂貴，地塞米松組治療最經(jīng)濟(jì)，基因重組人白介素-11+地塞米松組介于兩者之間。

泰國(guó)Teawtrakul N等[13]研究表明ITP的總住院費(fèi)用為98413523泰銖/年，在不同的醫(yī)療籌資計(jì)劃中，平均住院費(fèi)用是不同的。公務(wù)員組患者平均住院費(fèi)用最高，全民醫(yī)保組患者平均住院費(fèi)用最低；接受靜脈注射免疫球蛋白的比例在公務(wù)員醫(yī)療福利計(jì)劃中最高，在社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)中最低。

2.2 北美洲IVIG治療ITP相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)展

美國(guó)Mahadevia[14]等比較不同制備工藝的IVIG治療ITP的成本效果，制備工藝分別為：辛酸沉淀法純化的IVIG和傳統(tǒng)溶劑純化法制備的IVIG。結(jié)果表明，辛酸沉淀法制備的IVIG治療ITP患者更具成本效果。

加拿大Hsia C C等[15]研究表明ITP患者是加拿大IVIG使用率最高的患者之一，占所有適應(yīng)癥使用率的10-17%。以1-2g/kg的劑量給予IVIG，可使80%以上的患者血小板計(jì)數(shù)迅速增加；然而，血小板計(jì)數(shù)通常在4周內(nèi)恢復(fù)到預(yù)處理水平。雖然定期重復(fù)注射IVIG對(duì)于因出血而需要持續(xù)治療的ITP患者來(lái)說(shuō)可能是有用的，但如果存在合理的替代方案，則應(yīng)限制持續(xù)使用，因?yàn)楣?yīng)有限且相關(guān)費(fèi)用高昂，在加拿大每年省一級(jí)使用IVIG的總費(fèi)用可能高達(dá)500萬(wàn)美元。此外，IVIG與頭痛、惡心、臉紅、發(fā)燒、寒戰(zhàn)、疲勞和腹瀉等令人不安的副作用有關(guān)。較不常見(jiàn)的是，它可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括過(guò)敏反應(yīng)、溶血、血栓形成、腎功能衰竭和無(wú)菌性腦膜炎。因此，IVIG在ITP的短期和長(zhǎng)期治療過(guò)程中仍然是一種昂貴的資源。醫(yī)生和政策制定者應(yīng)綜合考慮IVIG治療ITP的成本效果，并在適當(dāng)?shù)那闆r下考慮其他選擇，以提高患者的生活質(zhì)量并降低經(jīng)濟(jì)成本。

加拿大Feng Xie等[16]將ITP患者分為IVIG組和口服潑尼松組進(jìn)行成本效果比較，IVIG與潑尼松的增量成本和質(zhì)量調(diào)整生命年分別為8080加元和0.0071加元。概率敏感性分析的結(jié)果為：在意愿支付值為4萬(wàn)加元的情況下，IVIG方案更為經(jīng)濟(jì)的概率為20%。結(jié)果表明，基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)，對(duì)患者進(jìn)行模型分析，IVIG可能不是加拿大治療成人慢性ITP的經(jīng)濟(jì)有效的選擇。

2.3 歐洲IVIG治療ITP相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)展

Khellaf M等[17]對(duì)法國(guó)一家醫(yī)院的成年慢性ITP患者進(jìn)行了為期1年的單中心、回顧性、單臂隊(duì)列研究。對(duì)醫(yī)療資源利用率和每位患者的平均成本(95%可信區(qū)間)進(jìn)行了估計(jì)。至少需要一次住院治療的患者構(gòu)成第1亞組。病情最嚴(yán)重的患者形成第2亞組?？傆?jì)1年研究期內(nèi)，每位患者的平均成本為7293歐元，1組為15334歐元，2組為26581歐元。IVIG占1亞組費(fèi)用的33%，更嚴(yán)重疾病(2亞組)的費(fèi)用高達(dá)43%。在法國(guó)，成人慢性ITP的治療費(fèi)用高昂，尤其是重癥患者，IVIG的使用是成本增高的主要因素。

意大利Spadaro G等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IVIG治療ITP對(duì)患者和醫(yī)療機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)都是一個(gè)負(fù)擔(dān)，因?yàn)檩斠嚎赡苄枰L(zhǎng)達(dá)4小時(shí)。因此他們開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、前瞻性、開(kāi)放的III期臨床試驗(yàn)，目的是通過(guò)逐步提高靜脈滴注速度至8 ml/kg/h，評(píng)估接受IVIG治療成人ITP患者的耐受性和安全性。研究結(jié)果表明ITP患者對(duì)高達(dá)8ml/kg/h的快速滴注IVIG(50 g/l)耐受性良好。所有與治療相關(guān)的不良事件都是輕度和自限性的，大多數(shù)不需要治療。沒(méi)有觀察到患者生活質(zhì)量的惡化，同時(shí)有助于減少門(mén)診就診的時(shí)間并最大限度地利用衛(wèi)生資源。

3 討論

3.1 不同用法用量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

3.1.1不同用量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

在我國(guó)，ITP患者靜脈滴注IVIG的標(biāo)準(zhǔn)策略是0.4g/kg連續(xù)5天(總共2g/kg)。成人ITP患者按照平均60公斤體重計(jì)算，需為IVIG支付約4600美元，這一費(fèi)用超過(guò)了許多發(fā)展中國(guó)家的年收入。由于IVIG的成本過(guò)高。有相當(dāng)數(shù)量的患者不得不放棄IVIG治療，對(duì)于急性ITP患者，缺乏IVIG治療可能直接導(dǎo)致病情惡化甚至死亡。周澤平等[7]研究表明小劑量IVIG(0.2g/kg/day)治療與大劑量IVIG(0.4g/kg/day)治療同樣有效，且不會(huì)增加患者發(fā)展為慢性ITP的風(fēng)險(xiǎn)，如果減少IVIG的劑量，而臨床療效與常規(guī)劑量相當(dāng)，數(shù)百萬(wàn)ITP患者可能受益。周澤平等[11]還采用健康調(diào)查表(SF-36)對(duì)ITP患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量進(jìn)行橫斷面調(diào)查。結(jié)果表明，醫(yī)療費(fèi)用是ITP患者生活質(zhì)量的顯著負(fù)向預(yù)測(cè)因子。說(shuō)明醫(yī)療費(fèi)用下降，ITP患者的生活質(zhì)量也會(huì)相應(yīng)提高。

3.1.2不同滴注速度的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

Spadaro G等[18]研究表明：滴注速度最高可達(dá)8ml/kg/h，ITP患者有良好的耐受性。產(chǎn)生的不良事件都是輕度和自限性的，多數(shù)不需要治療。病人生活質(zhì)量沒(méi)有下降，同時(shí)減少門(mén)診就診時(shí)間。縮短輸液時(shí)間能提高患者的生活質(zhì)量和依從性，此外，減少每位病人的總治療時(shí)間，可讓更多病人在指定時(shí)間內(nèi)接受治療，從而幫助醫(yī)療機(jī)構(gòu)減少相關(guān)費(fèi)用。

3.2 不同制備工藝IVIG的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

Mahadevia[14]等隨訪6個(gè)月結(jié)果表明制備工藝的不同可以導(dǎo)致臨床療效和經(jīng)濟(jì)性的差異。

3.3 IVIG與其他一線治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

林曉驥等[12]觀測(cè)時(shí)間為7天，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，大劑量地塞米松最經(jīng)濟(jì)，IVIG組最昂貴。在臨床治療中，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況，選擇合理的治療方案。

Feng Xie等[16]從加拿大醫(yī)療衛(wèi)生角度，觀測(cè)時(shí)間為終身，采用馬爾可夫模型對(duì)靜脈滴注免疫球蛋白和口服潑尼松治療成人原發(fā)免疫性血小板減少性癥進(jìn)行成本-效益分析法，結(jié)果表明在加拿大IVIG治療成人ITP可能不具有成本效益。該研究基線數(shù)據(jù)均為加拿大的數(shù)據(jù)，其研究結(jié)果不可用于評(píng)價(jià)我國(guó)IVIG與口服潑尼松治療ITP成本及療效，但可借鑒其研究方法。

4 結(jié)論

根據(jù)本研究的結(jié)果提示，美國(guó)、法國(guó)、加拿大等國(guó)家使用IVIG治療ITP的價(jià)格都是高昂的。因此學(xué)者們通過(guò)改進(jìn)IVIG的生產(chǎn)工藝和創(chuàng)新制備技術(shù)等方法提高其成本效益。同時(shí)不同用法用量的IVIG治療ITP的經(jīng)濟(jì)性也有差異。此外IVIG與其他一線治療方案相比可能不具有成本效果，所以醫(yī)生和政策制定者應(yīng)綜合考慮IVIG治療ITP的成本效果，并在適當(dāng)?shù)那闆r下考慮其他方案。但上述研究結(jié)果大部分來(lái)自國(guó)外，由于各國(guó)的衛(wèi)生政策和醫(yī)療保障體制不同，不能簡(jiǎn)單的將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果從一個(gè)國(guó)家平移到我國(guó)。那么如何立足我國(guó)國(guó)情開(kāi)展IVIG治療ITP有效性和經(jīng)濟(jì)性的綜合評(píng)價(jià)，是藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、科研工作者亟需解決的問(wèn)題。