劉曉艷，萬紅才，徐作剛，任永奇 ，李沛琴

（1.黔南布依族苗族自治州檢驗(yàn)檢測(cè)院，貴州 都勻 558000；2.黔南州食品藥品檢驗(yàn)所，貴州 都勻 558000；3.黔南州人民醫(yī)院，貴州 都勻 558000）

1 概 述

在當(dāng)前社會(huì)中，腫瘤的發(fā)病率較高，尤其惡性腫瘤已經(jīng)嚴(yán)重威脅到人類的生命安全；據(jù)有關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，目前全球大約有15%的人死于惡性腫瘤，僅僅在我國(guó)，惡性腫瘤的致死率超過60%。伴隨著腫瘤生物學(xué)分子的研究深入，人們普遍對(duì)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展的分子機(jī)制有了明確的理解與認(rèn)知，其實(shí)這種腫瘤的藥物治療也是給從事這方面的專業(yè)人員提供了新的模式，就是根據(jù)我們已知的腫瘤變化中涉及的異常分子和基因進(jìn)行對(duì)特定分子研制和設(shè)計(jì)，從而找到基因的靶點(diǎn)的藥物，避開正常細(xì)胞選擇殺死腫瘤變異細(xì)胞，此類治療方法在醫(yī)學(xué)界稱為腫瘤藥物靶向治療[1]。在治療方面，目前靶向藥物可以有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)也能預(yù)防腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，通常在與化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，表現(xiàn)出極佳治療效果，并且用藥相對(duì)安全[2-4]。因此，從理論上來講，通過靶向藥物可以將惡性腫瘤逐漸轉(zhuǎn)化為慢性疾病，控制其進(jìn)一步惡化，由此可見，靶向藥物在抗腫瘤中的重要性。

2 腫瘤靶向藥物的分類和特性

腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體（簡(jiǎn)稱為單抗），這些在表層面抗原大部分活主要存在于腫瘤的細(xì)胞內(nèi)而并未存在人體正常的細(xì)胞中，所有的與腫瘤有關(guān)系的抗原都可以作為特異性抗體需要進(jìn)行結(jié)合的靶點(diǎn)。所以腫瘤細(xì)胞單抗分為幾類：（1）抗腫瘤的單抗藥物：此類腫瘤藥物能與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合，通過最直接的方式抗原-抗體反應(yīng)令細(xì)胞失去活性并致其死亡，例如抗血管內(nèi)部皮生成的因子（V EGF）經(jīng)過重組人源化形成的單抗Av astin（Bev acizumab）、抗CD20 嵌合性抗體 Ritux an等；（2）抗腫瘤的單抗偶聯(lián)物：以腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體作為載體，進(jìn)行對(duì)免疫毒素、放射性核素、以及細(xì)胞毒素發(fā)生偶聯(lián)，從而構(gòu)成了腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體偶聯(lián)物，通過腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體結(jié)合到人體變異的腫瘤細(xì)胞上，利用免疫毒素、放射性核素以及細(xì)胞毒素進(jìn)行對(duì)細(xì)胞的殺傷。

能夠抑制腫瘤細(xì)胞無限增殖靶向藥物，所有的腫瘤細(xì)胞都會(huì)不受任何控制地增殖，這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞具有非常高的活化性，這種狀態(tài)下的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和增殖的速度是非常快的所以不受控。針對(duì)這種活性的藥物叫做制止腫瘤細(xì)胞無限增值靶向的藥物，這種的藥物的特點(diǎn)性就是可以作用于一些特定的靶點(diǎn)和一些生物細(xì)胞，如果這些特定的靶點(diǎn)和生物細(xì)胞通道失去活力時(shí)，就是會(huì)讓腫瘤細(xì)胞這種癌變的過程越來越慢直到終止。這種抑制腫瘤細(xì)胞無限增殖靶向藥物目前有乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌中的激素治療藥物。

3 腫瘤靶向藥物的理想腫瘤靶點(diǎn)

部分的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn)：1、它具有表現(xiàn)型為惡性的非正常重要的大分子；2、在我們身體中的所有重要組織器官中通常是沒有明顯的存在狀態(tài)難以分辨及表達(dá)；3、有一定的生物性及關(guān)聯(lián)性；4、可以在臨床中的取樣標(biāo)本進(jìn)行多次測(cè)試及檢測(cè)；5、它與臨床得到的結(jié)論有很明顯的關(guān)聯(lián)性。如果我們所標(biāo)記的靶點(diǎn)受到了抑制，就可以準(zhǔn)確的判定這類藥物對(duì)此類腫瘤具有抑制的意義，如果未能靶點(diǎn)未能受到抑制，則可以判定這類藥物對(duì)此類腫瘤無效。

4 最新腫瘤靶向治療藥物選擇性的小分子藥物靶向治療

我們提到的分子的靶向藥物治療就是在基于細(xì)胞的這種分子上，我們已經(jīng)已經(jīng)找到了可以針對(duì)的導(dǎo)致癌癥的標(biāo)記（蛋白分子或基因片段）來進(jìn)行研發(fā)和制造對(duì)應(yīng)的靶向治療的藥物，讓此類該靶向治療藥物在諸如人體后悔特定的去選擇腫瘤部位對(duì)其攻陷并且進(jìn)行作用，讓癌變的細(xì)胞失去活性并死亡，這種腫瘤靶向藥物并不能傷害到癌變細(xì)胞附近的正常細(xì)胞組織，所以這種靶向藥物我們總稱為“定位炸彈”，并且這種方法已經(jīng)逐漸的變成了治療腫瘤的一種潮流趨勢(shì)。這種方法跟我們平時(shí)所見的吃一些化療類的藥物比較優(yōu)勢(shì)盡顯，這種靶向藥物的毒副作用比一般的要小，并且可選性高，相對(duì)來說更可靠、也可以進(jìn)行喂服等諸多優(yōu)點(diǎn)，藥效特點(diǎn)根據(jù)每個(gè)人的自身狀況的差異，所以其療效也會(huì)存在一定的不同。所以，在治療腫瘤疾病之前，應(yīng)該對(duì)患病患者進(jìn)行治療之前身體檢測(cè)看看是否真的適合分子的靶向藥物治療。所以，癌癥的個(gè)別化的判斷與分子的靶向藥物治療在我們這個(gè)醫(yī)術(shù)卓越的時(shí)代為我們?nèi)祟愒诖藭r(shí)此刻提供了莫大的幫助。

5 組蛋白去乙?；窼irtuin開發(fā)與研究

組蛋白去乙酰化酶（又稱Sirtuin）是我國(guó)至今為止探究的較為深入和廣泛目前研究最為廣泛的組蛋白翻譯并且修飾之一，在對(duì)染色質(zhì)進(jìn)行重塑和基因的表現(xiàn)調(diào)控的各個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)及其重要的作用，這類修飾在人體中受到組蛋白乙酰化酶和去乙?；傅母叨葎?dòng)態(tài)調(diào)控。Sirtuin還能夠催化更多的非Sirtuin還的去乙?；?，同時(shí)參加更多生命的調(diào)整，其中有四類組蛋白去乙酰化酶進(jìn)行的研究對(duì)比，對(duì)其中的分類的依據(jù)、結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)進(jìn)行研究。

組蛋白去乙?；冈趧?dòng)物體內(nèi)修飾與癌癥的形成關(guān)系密切，一般的情況下在腫瘤細(xì)胞內(nèi)組蛋白去乙酞化酶全都會(huì)以高質(zhì)量進(jìn)行表現(xiàn)，因此臨床會(huì)將以此為根據(jù)去研制開發(fā)很多去乙酞化酶的抑制劑去成為能夠抑制腫瘤的抑制劑。與此相對(duì)來說對(duì)于植物的組蛋白乙酞化的類似的研發(fā)探究不如在酵母和動(dòng)物中研發(fā)的深入。1992 年 著名醫(yī)學(xué)專家Alan Wolffe 在研究中發(fā)現(xiàn)組蛋白的N端最后節(jié)點(diǎn)的乙?；揎棇?duì)于轉(zhuǎn)錄因子和DNA的反應(yīng)結(jié)合相當(dāng)有利，然后村警了金銀的轉(zhuǎn)錄。Allis 這位醫(yī)學(xué)專家在1995 年發(fā)現(xiàn)并確定了首批蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶。本次的研究更加快組蛋白去乙?；窼irtuin了研究進(jìn)展。

6 靶向抗腫瘤藥物的研究展望

從當(dāng)前對(duì)于抗腫瘤藥物的研發(fā)來看，傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物已逐漸被淘汰，整體的研究方向已轉(zhuǎn)移到靶向抗腫瘤藥物中，例如以腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的關(guān)鍵酶為靶點(diǎn)。從整體的藥物應(yīng)用來看，雖然靶向抗腫瘤藥物克服了諸多缺點(diǎn)，但是仍然存在不足，有待完善，比如腫瘤新生血管生成抑制劑，雖然的確在血管形成中起到良好的抑制作用，但需要考慮到的實(shí)際情況是腫瘤在發(fā)生時(shí)便已經(jīng)開始血管形成，雖然抑制新生血管可以在極大程度上降低腫瘤擴(kuò)散，但是難以完全殺滅不依賴血管生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞，同樣抑制后的腫瘤還可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)[7]。諸如此類問題在靶向抗腫瘤藥物中存在的較多，因此在今后的研發(fā)中，需要盡最大可能克服這些不良反應(yīng)，使藥效得到最大發(fā)揮。

7 結(jié) 語

隨著普遍的治療腫瘤藥物進(jìn)入了醫(yī)學(xué)平臺(tái)，我們對(duì)腫瘤這種不可抗力的人體病理進(jìn)行逐漸深入的研究，靶向藥物及靶向治療方案重新帶給了醫(yī)學(xué)界比較好的未來前景。在我們現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已經(jīng)通過 CFDA 進(jìn)行的審核批準(zhǔn)的靶向藥物是遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于進(jìn)行 FDA 批準(zhǔn)的靶向藥物，但是目前的狀況來看已經(jīng)有越來越多的靶向藥物通了CFDA的審核批準(zhǔn)，同時(shí)又更多的靶向藥已經(jīng)劃分到了我國(guó)的醫(yī)保。截止到2018年年底，在國(guó)家的醫(yī)保目錄中已經(jīng)有大約20種靶向藥劃分在其中，僅僅在2018 年就已經(jīng)有16種靶向藥從劃分變更成為了醫(yī)保藥物。靶向藥研制的速度已經(jīng)有了明顯的增加，我們國(guó)家自行組織研究的靶向藥同時(shí)在臨床方便取得了巨大的效果。在今后的日子里會(huì)有越來越多的靶向藥投入到中國(guó)市場(chǎng)，為那些已經(jīng)得了癌癥的患者找到新的方向。與此同時(shí)，我們一定要明白靶向信號(hào)通路抑制劑只能在此信號(hào)的通路大面積觸發(fā)的腫瘤里才能后展示出出色的效果，然而靶向藥物的一些副作用也不容小覷，所以我們需要進(jìn)行諸多必要的臨床研究也是能夠表現(xiàn)出這種藥物的效果是必要的。參加靶向藥物的研發(fā)也應(yīng)該請(qǐng)臨床藥師進(jìn)行參加，尤其是那些不在說明書上的一些使用方法的靶向藥物的不良檢測(cè)，這對(duì)合理用藥和用藥安全起到了十分重要的作用。