蔣美萍，李康明，吳星嬈

（云南省腫瘤醫(yī)院，昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院放射治療中心，云南昆明 650118）

外陰癌多發(fā)于絕經(jīng)后女性，發(fā)病率約占女性生殖道惡性腫瘤的3%～5%[1]，90%的原發(fā)外陰癌為鱗狀細(xì)胞癌。治療上，早期腫瘤以手術(shù)為主，局部晚期腫瘤行手術(shù)結(jié)合放療，轉(zhuǎn)移病例行姑息、對(duì)癥及支持治療。對(duì)于術(shù)后病理具有高危因素患者，術(shù)后放療可以明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，顯著提高患者的生存率。對(duì)于術(shù)后放療患者，多采用二維放療技術(shù)，常規(guī)二維技術(shù)常使用雙側(cè)腹股溝和（或）外陰局部單前野、盆腔前后對(duì)穿野照射，因靶區(qū)所處的深度平面不同，存在靶區(qū)劑量分布不均勻，射野銜接處劑量超量或欠量，以及射野內(nèi)危及器官受照射劑量高等問題，導(dǎo)致了治療后復(fù)發(fā)及放療相關(guān)的嚴(yán)重副反應(yīng)。隨著影像學(xué)及電子計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)展，調(diào)強(qiáng)適行放療應(yīng)用廣泛。調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)（intensity modulated radiotherapy，IMRT）對(duì)放療靶區(qū)高度適行，在提高腫瘤劑量的同時(shí)最大限度地較少正常組織受量。近年來有關(guān)外陰癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療的報(bào)道不多，相關(guān)報(bào)道提示調(diào)強(qiáng)放療可提高治療療效，降低正常組織受照射劑量，從而提高了患者的耐受性。2014 年11 月至2016 年5 月，云南省腫瘤醫(yī)院放療中心采用適形調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)治療15 例外陰癌術(shù)后需行放療患者，取得了較好的療效，現(xiàn)將治療結(jié)果分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

可手術(shù)外陰癌15 例；年齡38～73 歲，中位年齡57 歲。鱗癌14 例，惡性腫瘤（病理未分型）1 例。按照FIGO（2009 年）分期標(biāo)準(zhǔn)[2]：ⅢA 期5 例，其中1 例術(shù)后放療前發(fā)現(xiàn)腹股溝及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ⅢB 期10 例，其中3 例合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；15 例患者均外陰局部切緣陰性并腫瘤距切緣距離大于8 mm。所有患者均經(jīng)有術(shù)后病理診斷。

所有患者放療計(jì)劃評(píng)估均滿足靶區(qū)及危及器官要求：靶區(qū)劑量包括至少95%靶區(qū)體積，小腸平均V30、V40 分別為：36.7%、20.6%；膀胱平均V50 為6%；直腸：平均V50 為1%，平均最大劑量為4 886 cGy，平均劑量為3 453 cGy。所有患者均完成治療并定期隨訪，其中1 例術(shù)后合并腹股溝及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，行淋巴結(jié)局部同步加量，因放療中局部皮膚破潰疼痛，中斷放療3 周后繼續(xù)返院完成治療，其余14 例患者均無中斷完成放療?；颊叻暖煏r(shí)間為36～45 d，平均為39 d，隨訪時(shí)間4～54 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間36 個(gè)月。

1.2 治療方法

15 例患者均先行“根治性外陰+雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)”，術(shù)后依據(jù)病理結(jié)果行術(shù)后放療，對(duì)于術(shù)后發(fā)現(xiàn)腹股溝及盆腔淋巴結(jié)的患者，給予淋巴結(jié)局部同步加量放療。術(shù)后放療開始時(shí)間均在手術(shù)后3 個(gè)月以內(nèi)，所有患者均行術(shù)后同步放化療治療，同步化療采用單藥順鉑30 mg/(m2·周)，放療期間進(jìn)行，共5～6 周。放療技術(shù)采用調(diào)強(qiáng)適形放療，患者仰臥位，熱塑體模固定，增強(qiáng)CT 掃描上、中、下腹及盆腔，層厚5 mm。靶區(qū)勾畫原則：GTVnd 為體檢或影像學(xué)檢查提示的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，PGTVnd 為GTVnd 外擴(kuò)6 mm；CTV 包括：雙側(cè)腹股溝、髂外、髂內(nèi)淋巴結(jié)引流區(qū)和（或）外陰部位。PTV 為CTV 外擴(kuò)6 mm，且外邊界均縮至皮下5 mm。處方劑量：PGTVnd 59.8～62.4 Gy/26f，2.3～2.4 Gy/f；PTV 46.8～49.4 Gy/26f，1.8～1.9 Gy/f。危及器官劑量限量：小腸V30＜40%或V40＜30%，直腸V50＜5%，膀胱V50＜30%。

1.3 評(píng)價(jià)方法

觀察的主要指標(biāo)包括治療的療效及毒副反應(yīng)。治療的療效采用總生存時(shí)間、3 a 的生存率進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)，療效評(píng)價(jià)包括外陰局部、雙側(cè)腹股溝及盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)。生存時(shí)間為入院時(shí)間到末次隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間，失訪者以末次隨訪時(shí)間計(jì)算。治療毒副反應(yīng)的主要指標(biāo)有3 項(xiàng)：（1）治療期間的主要急性毒性反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)；（2）治療的遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)：放射性腸炎、放射性膀胱炎；（3）雙側(cè)腹股溝區(qū)放療后皮膚纖維化以及雙下肢水腫。放療毒性按照RTOG/EORTC 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[3]。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

至最后隨診日期，患者中位生存時(shí)間為40 個(gè)月，3a 局部控制率及生存率均為80%；隨訪中1例患者治療結(jié)束后4 個(gè)月死亡，死因不詳；2 例術(shù)后合并盆腔及腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，放化療后3個(gè)月復(fù)查，B 超及CT 檢查均提示淋巴結(jié)未控，給予“TP”方案化療1 周期后出院，后腫塊局部破潰，放化療結(jié)束后分別在6、10 個(gè)月因病情進(jìn)展死亡。余12 例患者至發(fā)文時(shí)均無腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移存活。

2.2 毒副反應(yīng)

放化療期間的急性不良反應(yīng)，主要是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)：Ⅲ度骨髓抑制發(fā)生率20%（3/15），無Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生。Ⅱ度腸道反應(yīng)的發(fā)生率為40%（6/15），無Ⅲ及Ⅳ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生。上述急性反應(yīng)發(fā)生后經(jīng)補(bǔ)液、對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)并繼續(xù)按計(jì)劃治療。放療中僅1 例出現(xiàn)Ⅰ度膀胱反應(yīng)，無Ⅱ級(jí)及以上膀胱反應(yīng)發(fā)生，Ⅰ度膀胱反應(yīng)患者未給特殊處理，治療結(jié)束后好轉(zhuǎn)。1 例合并淋巴結(jié)局部加量的患者放療中局部皮膚破潰疼痛，放療皮膚反應(yīng)Ⅲ度，中斷放療3 周皮膚反應(yīng)好轉(zhuǎn)。

晚期不良反應(yīng)：主要是術(shù)后及放療后雙側(cè)腹股溝區(qū)皮膚、皮下組織的反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚的色素沉著及皮下組織輕、中度纖維化改變，呈Ⅰ、Ⅱ級(jí)反應(yīng)，無Ⅲ級(jí)及以上反應(yīng)發(fā)生：無1 例患者出現(xiàn)放射性直腸炎及膀胱炎。1 例患者出現(xiàn)雙側(cè)下肢的輕度腫脹。無患者發(fā)生腸瘺及腸梗阻。

3 討論

外陰癌是女性生殖道少見的惡性腫瘤，治療上，早期患者以手術(shù)治療為主，而中晚期則以手術(shù)聯(lián)合放化療、靶向治療等綜合治療及個(gè)體化治療[2，4]。普遍認(rèn)為，對(duì)外陰癌術(shù)后存在病理高危因素者，包括：手術(shù)側(cè)切緣或基底未凈、腫瘤距切緣近（＜8 mmm）、腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤浸透淋巴結(jié)包膜等，術(shù)后輔助放療能顯著降低復(fù)發(fā)率，提高生存率[5-6]。相關(guān)研究顯示，切緣以及淋巴結(jié)狀態(tài)是外陰癌重要的獨(dú)立預(yù)后因素。Faul 等[7]發(fā)現(xiàn)術(shù)后切緣陽性或無瘤邊帶＜8 mm 者，輔助放療復(fù)發(fā)率明顯低于不放療組，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)由58% 降至16%。Viswanathan 等[8]研究得到外陰癌術(shù)后無瘤邊帶≤5 mm 者具有高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。腹股溝淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移對(duì)患者生存率有明顯影響，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5 年生存率由70%～93%下降至25%～41%[9-10]。FIGO 2009 年版分期系統(tǒng)對(duì)外陰癌腹股溝淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移更加細(xì)化，以指導(dǎo)個(gè)體化治療。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于患者出現(xiàn)腹股溝陽性淋巴結(jié)2個(gè)以上微轉(zhuǎn)移（≤5 mm）、1 個(gè)大體轉(zhuǎn)移（＞5 mm）或淋巴結(jié)包膜外侵均應(yīng)接受術(shù)后輔助放療。Ⅰ類證據(jù)已經(jīng)顯示，對(duì)于術(shù)后合并2 及以上腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，放療可顯著提高患者的生存率。放療靶區(qū)包括腹股溝及盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)。常規(guī)二維放療的設(shè)野為雙側(cè)腹股溝區(qū)與外陰局部為單野電子線照射或X 線混合電子線照射，盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)另設(shè)前后對(duì)穿野X線照射（野中間加3 cm 擋鉛保護(hù)直腸）。該技術(shù)的缺陷包括：（1）外陰局部及雙側(cè)腹股溝野單野照射，兩靶區(qū)不在同一平面，存在靶區(qū)內(nèi)實(shí)際劑量不足的問題；（2）盆腔常規(guī)前后對(duì)穿野照射，照射野內(nèi)小腸、直腸、膀胱及骨髓受照射劑量高，與處方劑量相同甚至高于處方劑量，導(dǎo)致放療相關(guān)的毒副反應(yīng)加重；（3）盆腔野與外陰局部、雙側(cè)腹股溝野兩野銜接處存在劑量不足或超量的問題，常導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或局部的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

調(diào)強(qiáng)適形放療是目前放射治療發(fā)展的主流方向，其精確的靶區(qū)定位和照射，靶區(qū)內(nèi)劑量分布均勻，在增加腫瘤區(qū)劑量的同時(shí)明顯降低周圍危及器官的受量，從而提高腫瘤的局部控制率，降低正常組織放療并發(fā)癥的發(fā)生率[11-12]。目前有關(guān)調(diào)強(qiáng)適行放療在外陰癌放療中的報(bào)道較少。Beriwal 等[13]采用IMRT 技術(shù)對(duì)外陰癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助放療，治療中位劑量50.4 Gy，治療中發(fā)現(xiàn)皮膚、直腸、膀胱等危及器官的劑量明顯下降，患者的耐受性良好，2 a 存活率達(dá)100%。2015 年Khosla 等[14]對(duì)8 例術(shù)后外陰癌患者行放療，對(duì)所有患者的3D-CRT 及IMRT 計(jì)劃進(jìn)行比較，得出結(jié)論：與3D-CRT 對(duì)比，IMRT 在靶區(qū)覆蓋率、均勻性及靶區(qū)適形度較前者更好，同時(shí)降低了靶區(qū)周圍鄰近危及器官受照射射劑量，研究結(jié)果認(rèn)為IMRT 在保持TCP 的同時(shí)減少了NTCP。2017 年美國Yuan James Rao 等[15]對(duì)2005 年至2015 年接受調(diào)強(qiáng)適行放療的39 例外陰鱗癌患者進(jìn)行回顧性分析，其中21 例接受術(shù)后調(diào)強(qiáng)適行放療，結(jié)果顯示3 a 的局部控制率及總生存率分別為89% 和67%，無3、4 級(jí)的急性血液毒性、胃腸道及泌尿生殖道毒性，無慢性的3、4 級(jí)的胃腸道及泌尿生殖道毒性。提示術(shù)后調(diào)強(qiáng)適行放療可以有更高局部控制率，降低放療相關(guān)毒副反應(yīng)。以上資料進(jìn)一步證實(shí)了調(diào)強(qiáng)適行放療方法在外陰癌放療中的應(yīng)用前景。2012 年國內(nèi)鐘薇等對(duì)局部晚期外陰癌患者16 例術(shù)前施行調(diào)強(qiáng)適形放療[16]，除了可獲得縮小腫瘤，提高切凈率，減少盆腔臟器的切除，提高患者生活質(zhì)量外，還可縮短術(shù)前待床時(shí)間，減少放療不良反應(yīng)，從而獲得滿意的近期療效。目前國內(nèi)未見調(diào)強(qiáng)適行放療在外陰癌術(shù)后放療中應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道，云南省腫瘤醫(yī)院放療中心對(duì)15 例術(shù)后病理有高危因素患者行調(diào)強(qiáng)適行放療，并進(jìn)行治療后的隨訪，觀察患者的總生存時(shí)間、生存率及放療相關(guān)毒副反應(yīng)。患者中位總生存時(shí)間為40 個(gè)月，3 a 的總生存率為80%；Ⅲ度骨髓抑制發(fā)生率20% (3/15)；Ⅱ度腸道反應(yīng)的發(fā)生率為40%（6/15），無Ⅲ及Ⅳ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生?；颊叱霈F(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制主要考慮同步化療對(duì)骨髓造血功能的影響，國內(nèi)方羿等2017 年報(bào)道[17]對(duì)68 例局部晚期宮頸癌采用放化療治療骨髓抑制發(fā)生率為：20.59%，與我院研究結(jié)果（20%）相近。隨訪中存活患者無雙側(cè)腹股溝區(qū)及外陰嚴(yán)重萎縮及皮下纖維化、下肢嚴(yán)重淋巴水腫、尿道、陰道狹窄、直腸潰瘍等晚期放療并發(fā)癥發(fā)生。

調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)由于對(duì)放療靶區(qū)高度適行及可對(duì)對(duì)射野內(nèi)各點(diǎn)劑量調(diào)節(jié)，在外陰癌術(shù)后患者放療中，對(duì)術(shù)后需要預(yù)防性照射的靶區(qū)一體照射，不存在二維治療時(shí)不同靶區(qū)銜接處間劑量欠缺或超量，且靶區(qū)內(nèi)劑量分布均勻，正常組織受照射劑量低。本研究結(jié)果提示對(duì)于存在術(shù)后高危因素的外陰癌患者，調(diào)強(qiáng)放射治療解決了二維治療技術(shù)中存在的問題，可以取得很好的療效，且治療的毒副反應(yīng)輕。因本研究病例數(shù)少，且前期一些相關(guān)研究已顯示常規(guī)二維放療靶區(qū)劑量分布不理想，周圍正常組織受照射劑量高，治療期間及治療后放療相關(guān)毒副反應(yīng)重，對(duì)治療效果有影響，故本次研究未與常規(guī)二維放療做隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)于調(diào)強(qiáng)放射治療在外陰癌術(shù)后放療中的長期療效及優(yōu)勢(shì)，尚還需要進(jìn)一步隨訪研究和循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)。