楊志 王玲 孫子發(fā) 方慶豐 程邦寧 陳必全

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組原因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，可侵犯回腸、結腸、直腸甚至整個消化道，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）、克羅恩病（Crohn's disease，CD）及未定型IBD（IBDunclassified，IBD-U）。在兒童IBD 中不同年齡組患兒疾病表型不同，因此巴黎分型在蒙特利爾分型基礎上對將發(fā)病年齡＜6 歲的IBD 患兒定義為極早發(fā)型IBD（very early onset IBD，VEO-IBD），其中＜2 歲的IBD 患兒為嬰兒型IBD（infantile IBD）［1］。近年來兒童的IBD 發(fā)病率呈上升趨勢，VEO-IBD 的患病率約15%［2］，且全球兒童IBD 發(fā)病年齡逐年下降［3］?，F(xiàn)報道1 例白介素10 受體A 基因突變導致的嬰兒型IBD 病例，并對相關文獻進行復習。

1 臨床資料

患兒，男，32 d，因“腹瀉28 d，發(fā)熱23 d”入院。現(xiàn)病史：患兒生后4 d 出現(xiàn)腹瀉，解黃色稀水便5～6 次/日，5 d 后出現(xiàn)持續(xù)低熱，37.5℃～38.0℃波動，口腔內(nèi)出現(xiàn)散在皰疹，在當?shù)蒯t(yī)院予以口服及靜滴抗生素治療1 周（具體用藥不詳）。效果不佳仍有發(fā)熱，半月后系高熱，體溫最高39.3℃，以“膿毒癥、鵝口瘡”入院。患兒起病來精神一般，吃奶量欠佳伴吐奶，無咳嗽、口吐泡沫，無呻吟，無抽搐發(fā)作，尿量正常。個人史：胎次1，產(chǎn)次1，過期產(chǎn)剖宮產(chǎn)，出生時無窒息搶救史，出生時體重4 070 g，人工喂養(yǎng)。家族史：父母非近親結婚，身體健康。入院時體格檢查：T37.5℃，HR160 次/min，R35次/min，WT 4kg，神志清楚，精神一般，貧血貌，無其他特殊面容，全身未見明顯皮疹，前囟平軟，咽充血，口腔上顎處可見三處針頭至米粒大小糜爛潰瘍，腹稍膨脹，未觸及包塊，肝脾肋下未及，腸鳴音正常。肛門外側截石位肛周3 點、6 點可見2 處米粒大小糜爛面，余未見異常。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 21.88×109/L，N 0.604，L 0.241，RBC 3.5×1012/L，HB 113g/L，HCT 35.7%，PLT 332×109/L。肝功能、腎功能、心肌酶譜：正常，白蛋白：23.2 g/L。CRP 54 mg/L，ESR 11 mm/h，免疫球蛋白：IgG 13.9 g/L，IgM 2.43 g/L，IgA 0.59 g/L；ANCA、ANA 譜12 項：均正常；血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、大便培養(yǎng)：均正常；TORCH（+）；免疫組合：陰性；凝血五項：正常；血氣分析：正常；糞尿常規(guī)：正常；大便常規(guī)+OB：陰性。腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng)均正常。過敏原IgE 檢測：牛奶3 級重度過敏小麥0 級輕度過敏余正常。

腹部彩超：肝膽胰脾未見占位性病變；盆腔未見積液；未見腫大闌尾炎。心臟彩超：房間隔缺損約0.24cm（繼發(fā)孔）。血尿串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查：未發(fā)現(xiàn)特異性指標改變。腹部CT：腹部胃腔及腸腔內(nèi)見彌漫性分布不規(guī)則高密度影。電子結腸鏡：橫結腸可見多發(fā)散在淺潰瘍，潰瘍周圍粘膜粗糙且呈息肉樣改變，降結腸及乙狀結腸可見散在環(huán)形淺潰瘍，直腸粘膜充血且可見片狀紅斑，肛管局部可見淺潰瘍。腸鏡病理：4 塊腸粘膜結構，降結腸組織3 塊，乙狀結腸組織1 塊；（降結腸、乙狀結腸）輕度慢性結腸炎，粘膜固有層散在淋巴、漿細胞，偶見嗜酸細胞（0～2 個/HP）浸潤。免疫組化：CMV（-）；特殊染色：TB（-）；原位雜交結果：EBER（-）。全外顯子組測序（whole exome sequencing，WES）：白介素10 受體（IL-10R）A 基因編碼區(qū)外顯子c.301C＞T（p.R101W）和c.349C＞T（p.R117C）2 個雜合突變。其中p.R101W 為HGMD 和Clinvar 數(shù)據(jù)庫已報道的IBD 致病突變，Sanger 測序驗證患兒父親攜帶該位點雜合突變；p.R117C 在HGMD 數(shù)據(jù)庫已報道的IBD 致病突變，驗證發(fā)現(xiàn)患兒母親攜帶該位點雜合突變，故明確診斷嬰兒型IBD，予稀釋紐康特（1 勺奶粉配40 mL 水）經(jīng)胃管持續(xù)泵入，口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片和小劑量潑尼松1 mg/kg·d 治療。1月后門診復診患兒腹瀉癥狀明顯改善，體質(zhì)量增加，療效顯著。

2 討論

巴黎分型將發(fā)病年齡＜6 歲的IBD 定義兒童VEO-IBD；小于2 歲被定義為嬰兒型IBD，是兒童VEO-IBD 中的一種特殊亞組。VEO-IBD 的特征［4］是起病嚴重，發(fā)病年齡早，難以控制腹瀉，影響生長發(fā)育，伴有嚴重的肛周病變和多種隱匿性基因缺陷；而嬰兒型IBD［5］具有遺傳易感性強，臨床癥狀嚴重，耐藥率高，免疫抑制治療無效等特點，常見的淋巴細胞浸潤為特征的全結腸炎，伴有嚴重的肛周潰瘍病和高死亡率。本病例生后4d 起病，表現(xiàn)為進行性加重的腹瀉，伴持續(xù)發(fā)熱，查體口腔及肛周可見多處病變，伴有生長發(fā)育停滯甚至倒退、過度炎癥反應和低蛋白血癥等表現(xiàn)，結腸鏡可見環(huán)形淺潰瘍累及全部結腸，符合嬰兒型IBD 臨床表型，但臨床上口腔病變易被機械性認為鵝口瘡；腹瀉、營養(yǎng)不良易被誤診牛奶蛋白過敏性疾?。话l(fā)熱、炎癥指標易誤診為感染性疾病。因此，總結該患兒臨床特征發(fā)現(xiàn)：細致的體格檢查可明確黏膜病變性質(zhì)，提示疾病特征；貧血、腹瀉、便血、血小板增高提示炎癥性腸??；口腔潰瘍、肛周病變結合腹部影像提示全消化道病變，暗示克羅恩??；氨基酸奶粉有效，揭示牛奶蛋白過敏性腸病與炎癥性腸病共存。所以我們在臨床中診斷VEO-IBD 需要結合腸道和腸外疾病的表型、適當?shù)膶嶒炇覚z查與組織病理學由于組織病理學中組織學形式單一，IBD 缺乏高度特異性和敏感性的腸組織學標記，并且無法根據(jù)IBD 的標準組織學和免疫學特征進行分類，因此排除過敏性、代謝性、結締組織病及感染性疾病，并與WAS 來明確診斷與分類。本例WAS 發(fā)現(xiàn)白介素10 受體（IL-10R）A 基因編碼區(qū)外顯子c.301C＞T（p.R101W）雜合突變，這與Lv 等［6］報道IL-10RA 基因位點突變相同，可見基因檢測是診斷該疾病的重要依據(jù)。

兒童IBD 的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與感染、理化環(huán)境等多種因素有關。然而，VEO-IBD與遺傳因素的關系更為密切，遺傳易感性更強，且單基因遺傳相對常見［7］。自Glocker 等［8］首次報道IL-10R 基因突變導致VEO-IBD 以來，單基因缺陷導致的VEO-IBD 備受關注。目前在VEO-IBD 單基因突變研究中，最為常見的發(fā)現(xiàn)是IL-10 及IL-10R（IL-10RA、IL-10RB）功能缺失性基因突變［9］。IL-10 基因位點位于染色體1q21-32，由4 個內(nèi)含子和5 個外顯子組成。受調(diào)控的IL-10 是體內(nèi)重要的抗炎因子，它受各種免疫細胞的調(diào)節(jié)，信號通路主要通過JAK-STAT 途徑實現(xiàn)抗炎生物表達，抑制各種促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1，IL-6 和IL-12 的釋放，在維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定平衡中起重要作用。IL-10RA 基因位于染色體11q23.3，IL-10RB 位于21 號染色體。IL-10R 基因突變可導致IL-10R 結構改變，導致下游JAK1、TYK2 不能磷酸化IL-10R，下游STAT3 分子無法形成P-STAT3 二聚體，導致P-STAT3 入核調(diào)控抗炎因子基因表達過程受阻，使IL-10 介導的LPS 誘導巨噬細胞、外周單核細胞中的TNF-α 異常增高，引起腸道炎癥高表達［10］。Kotlarz 等［11］對于VEOIBD 基因測定，16 名患兒證明有IL-10 或IL-10R缺陷，其中3 名患兒存在IL-10 突變，5 名患兒存在IL-10RA 突變，8 名患兒存在IL-10RB 突變，發(fā)病最小的年齡是3 個月齡。

資料證實［12］IBD 具有遺傳學背景，研究最多的是IL-10、IL-10R 基因在內(nèi)的單基因缺陷導致的VEO-IBD。通過大規(guī)模全基因組研究目前發(fā)現(xiàn)［13］與IBD 有關的遺傳易感位點為163 個，其中IL-10及IL-10R（IL-10RA、IL-10RB）高度相關的可能的單基因突變可能只占VEO-IBD 群體的一小部分。因突變的基因預后和治療策略各不相同，多數(shù)因不能明確病因得不到妥善治療而導致較高病死率。由于IBD 基因突變，傳統(tǒng)的藥物激素和免疫抑制劑治療VEO-IBD，激素下調(diào)促炎因子以誘導緩解，免疫抑制劑參與抑制機體免疫反應，達到維持緩解治療的目的［14］，但長期使用激素后患兒有很大的不良反應。對于激素無效，激素依賴性患者，可以聯(lián)合使用免疫抑制劑或生物制劑，IBD癥狀只能暫時緩解，不能長期控制疾病活動［15］。VEO-IBD 的最佳治療方法是同種異體干細胞移植聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療［16］。

綜上所述，臨床上對于嬰幼兒復發(fā)性腹瀉伴肛周病變和低齡生長發(fā)育障礙的患兒，需結合仔細的體格檢查和恰當?shù)膶嶒炇覚z查，積極進行結腸鏡組織病理學和基因檢測，提高分子生物學診斷，探索已知或未知的基因缺陷，準確診斷精準治療。