熊家青，徐基平*，李 逵，吳泳蓉，黃曉蒂，田 莎，吳若霞，田雪飛*

（1.湖南中醫(yī)藥大學附屬衡陽醫(yī)院，湖南 衡陽421001；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410007；3.湖南中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合學院，湖南 長沙410208）

骨髓抑制是化療后最常見的不良反應，患者往往會出現(xiàn)發(fā)熱、頭暈、乏力、出血、心悸等反應，同時合并胃腸道的反應，出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲欠佳等癥狀。中醫(yī)學無骨髓抑制的病名，可將其納入“血虛”“虛勞”“內傷發(fā)熱”等范疇，病位在脾腎多見，治療往往以益氣養(yǎng)血為主。 研究表明[1]益氣養(yǎng)血法能提高化療后粒細胞數(shù)目，但往往療程較長，化療藥物可以阻止骨髓粒細胞釋放入外周血。 因此，如何有效地增加化療后粒細胞最低谷時粒細胞數(shù)目尤為重要。在玄府理論的指導下，合作導師徐基平教授結合三十余年的臨床經(jīng)驗，認為在益氣養(yǎng)血基礎上，加入芳香開竅藥物，能輔助治療化療后粒細胞減少[2]，并且能改善患者的免疫功能[3]。 芳香開竅藥物具有辛散之性，能行能散，因而能起到開通玄府的作用。因此，本課題組認為芳香開竅藥開通玄府能促進外周血粒細胞釋放入外周血，從而提高益氣養(yǎng)血治療化療后粒細胞減少的療效。本文將從以下5 個方面進行論述。

1 粒細胞出髓困難是化療后粒細胞減少的關鍵因素

化療后粒細胞減少是影響化療劑量、療程和療效的關鍵因素。目前，認為化療后粒細胞減少是由于化療藥物引起的骨髓抑制導致的，但是有研究發(fā)現(xiàn)化療后即使骨髓從抑制轉為增殖狀態(tài)，但外周血粒細胞并未及時回升，仍然持續(xù)下降[4]，這說明骨髓抑制狀態(tài)并不是造成外周血粒細胞減少的最主要原因，關鍵因素可能與化療藥物增加了骨髓粒細胞與髓血屏障內皮細胞的黏附，從而阻止骨髓粒細胞釋放入血有關[5]。有研究認為骨髓粒細胞L-選擇素表達降低是其釋放入血的直接動力，因此，化療藥物可能阻止了骨髓粒細胞表面L-選擇素下調，從而導致骨髓粒細胞與內皮細胞的黏附增加而難以釋放；也有可能是與化療藥物間接地抑制內源性蛋白水解酶激活及信號傳導過程，如L-選擇素，還有β2 整合素Mac-1 介導的粒細胞與內皮細胞的穩(wěn)定黏附作用，從而使粒細胞難以釋放[6]。

2 正氣虧虛是化療后粒細胞減少的主要原因

化療后粒細胞減少及骨髓抑制的證型多為虛證。由于惡性腫瘤的侵襲性，人體正氣已虛，加之化療藥物的影響，氣血不足，因此，扶正升發(fā)氣血之源是治療的根本。 基于“腎主骨生髓”“腎藏精”及“脾為氣血之源”的理論基礎，陳超等[7]認為脾腎虧虛是化療后粒細胞減少的關鍵，治療關鍵應該為補氣養(yǎng)血，健脾補腎，結合患者的其他癥狀佐以加減。合作導師徐基平教授也認為惡性腫瘤患者，瘤毒侵襲人體正氣，導致正氣虧虛、氣血不足，加之化療藥物的毒性作用，使人體脾腎虧虛。因此，治療的基本大法應以補益氣血為本，氣血充足則抗邪有力，同時能有效的減少化療的毒副作用。但是為什么在化療7 d 后，出現(xiàn)骨髓從抑制轉為增殖狀態(tài)，白細胞仍繼續(xù)下降[4]，這可能與粒細胞出髓困難有關，此時補養(yǎng)氣血并不能完全逆轉這種現(xiàn)狀，說明氣血不足是發(fā)病之根，但是氣血無法順利透達是發(fā)病之由。

3 玄府郁閉是化療后粒細胞減少的根本原因

“玄府”最早見于《靈樞·小針解》“所謂玄府者，汗空也”，明確了玄府即汗孔。隨著對玄府的認識深入，到金元時期，劉完素在《素問玄機原病式》一書中提出“玄府者，無物不有……至于世間萬物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門戶也”。劉完素進一步擴大了玄府的范圍，認為玄府是無處不在的，是氣機升降出入的門戶， 并且闡述了疾病的發(fā)生與玄府的關系，認為“腠理閉密，陽氣怫郁，不能通暢，則為熱也”。 劉完素認為“怫熱郁結于玄府”是發(fā)病之本。近代王明杰[8]繼承了劉完素玄府理論的思想觀點，認為玄府是一種廣泛分布于人體各處的精微細致結構，具有分布廣泛、結構微細、喜開忌闔等特性。玄府的特性決定了玄府的功能以開通為順，以閉密為逆。玄府開通，則氣血運行、津液輸布、神機通達，方能抵御外邪，諸病不生；而一旦玄府郁閉，則氣血津液神機不能正常的升降出入，從而引發(fā)各種病變。因此，胥青梅等[9]認為百病之根皆由“玄府郁閉”使人體氣血升降出入失調，津液運行障礙、陰陽神機紊亂。 楊辰華等[10]也認為多種致病因素侵入人體，玄府不通，氣血津液阻滯，不通之玄府更加不暢，產(chǎn)生新的病理產(chǎn)物，加重病情，使諸癥皆現(xiàn)。 常富業(yè)等[11]認為玄府一為孔門性質而有開闔之用，二是腔隙性質而行通利之功，玄府阻滯則氣血津液不能通達，玄府開闔通利失暢，從而產(chǎn)生諸多病癥[12]。黃禮明[13]認為玄府閉塞是白血病的重要病理，而氣機郁滯是直接的病理反應，兩者互為因果。馮釋緯[14]認為慢性復雜性疾病均存在玄府閉塞的病機特點?？梢娦糸]是百病發(fā)生的基礎，同時也是化療后骨髓抑制的發(fā)病之本。

萬物均有玄府，骨髓也不例外，研究發(fā)現(xiàn)骨髓每天產(chǎn)生約5 000 億個血細胞，通過髓腔內的血竇輸送到全身循環(huán)[15]。曹金鳳等[16]認為骨髓中的血竇也可視為骨髓玄府的微觀結構之一?；熀蟮牧＜毎麥p少可能正是與骨髓玄府——血竇的閉塞有關。粒細胞屬于中醫(yī)營衛(wèi)的范疇，營衛(wèi)失和，營衛(wèi)不足，則導致營血虧少，出現(xiàn)氣血不足之象，如面色蒼白、精神欠佳，頭暈等，營衛(wèi)不和，腠理閉密，陽氣怫郁而發(fā)熱。 這與化療后粒細胞減少導致的發(fā)熱一致[17]。

4 開通玄府是化療后粒細胞減少的治療思路

玄府郁閉是導致化療后粒細胞減少的根本原因。因此，治療的原則主要是開通郁閉之玄府，使補益之氣血能隨周身之玄府功能的通暢而透達。劉完素在“怫郁熱結”的病機基礎上，強調“凡治上下中外一切怫熱郁結者，當隨其淺深，察其微甚，適其所宜而治之，甚不可悉如發(fā)表”，在疾病的治療上重視開發(fā)郁結，隨癥用藥。王明杰[8]將治療原則歸納為：熱藥開通、寒涼攻下、芳香開通。 常富業(yè)等[18]也認為開通玄府是玄府病變的治療總則。 彭麗等[19]認為皮膚病的治療目的也是“開通玄府”。張再康[20]將開通玄府分為實證開玄法和虛證開玄法兩類。 王小強等[21]通過總結文獻也發(fā)現(xiàn)開通玄府法在五官科、五臟病、皮膚病等方面都取得了較好的療效。由此可見開通玄府在治療各種疾病的重要作用。

5 芳香開通法在化療后粒細胞減少中的運用

合作導師徐基平教授在劉完素及王明杰對于玄府理論的認識上，結合化療藥物對機體的影響，認為粒細胞主要是人體血液的重要成分，同時也通過發(fā)揮體液免疫、細胞免疫等方式抵抗外在感染或者對抗炎癥，這與中醫(yī)營衛(wèi)的概念類似，而從化療后骨髓抑制的主要臨床表現(xiàn)也證實了徐教授這一觀點?；熕幬镒鳛橐环N具有極強毒性的治療藥物，在治療疾病的同時也消耗了人體的營衛(wèi)之氣，營氣不足，血液中的白細胞、中性粒細胞等降低[22]，血液化生減少，出現(xiàn)周身乏力等癥狀。 衛(wèi)氣不足則對腠理調控能力減弱，出現(xiàn)自汗、盜汗，而化療后粒細胞減少性發(fā)熱也正是由于化療藥物損害了人體的營衛(wèi)之氣，導致衛(wèi)外不固，玄府郁閉，陽氣怫郁，不能暢達而發(fā)熱。 加之惡性腫瘤對人體的侵襲，導致患者出現(xiàn)正虛之本，因此，徐基平教授在益氣養(yǎng)血的基礎上加用芳香開通玄府之品，創(chuàng)制養(yǎng)血透骨膠囊，方中選用枸杞子、當歸、熟地黃、阿膠、黃芪、西洋參等滋陰益氣養(yǎng)血以補虛，冰片等芳香開竅藥芳香開通，芳香之藥多為辛散之品，辛能行能散，開通郁閉之玄府，使滋養(yǎng)之氣血能透達五臟六腑及全身玄府。全方共奏益氣養(yǎng)血、芳香開通之效，適用于癌癥化療后氣虛血弱等[2]。養(yǎng)血透骨膠囊一方面益氣養(yǎng)血升發(fā)氣血之源，另一方面芳香開通，促進骨髓粒細胞入外周血，共達升高化療后粒細胞之效。

芳香開竅藥能直接開通玄府[8]，現(xiàn)代研究也證實了芳香開竅藥具有芳香走竄而善于通微小關竅，以發(fā)揮通暢玄府的功能[23]。周紅霞等[24]發(fā)現(xiàn)芳香開竅藥治療腦缺血再灌注損傷的治療中發(fā)揮開通玄府之用，其具體機制可能與芳香開竅藥能雙向調控腦缺血再灌注損傷后血腦屏障通透性、減輕腦水腫、調節(jié)相關蛋白有關。

6 討論

化療藥物所導致的骨髓抑制是惡性腫瘤治療過程中的重大挑戰(zhàn)，粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）是目前治療骨髓抑制導致的粒細胞減少的主要藥物，其機制主要是通過促進骨髓內造血細胞增殖入血而發(fā)揮作用，但臨床發(fā)現(xiàn)經(jīng)G-CSF 治療后粒細胞數(shù)量短暫升高后又迅速下降，甚至下降得更低，而且對慢性骨髓抑制效果一般。甚至有研究表明會造成造血干細胞的凋亡與丟失[25-26]。 還有增加白血病[27]及腫瘤進展的風險[28]。 目前，中醫(yī)藥在治療化療后粒細胞減少中發(fā)揮著越來越重要的作用。玄府理論指導疾病治療中取得了較好的臨床療效，關于其具體科學內涵，現(xiàn)代醫(yī)家也進行了相關的探索，認為玄府可能是存在于人體的離子通道[29]、細胞間隙[30]、水通道蛋白[31]。 體現(xiàn)在人體的各個器官，可能是肝竇內皮細胞窗孔[32]、腎足細胞鉸鏈狀裂孔隔膜[33]等。

越來越多的現(xiàn)代研究證實了玄府的存在，本文從理論證實無處不在的玄府也存在于骨髓?；熕幬飳θ梭w的細胞毒性，導致骨髓抑制，而即使骨髓從抑制狀態(tài)轉為增殖，人體外周血中白細胞仍繼續(xù)下降，說明化療藥物對骨髓的抑制只是粒細胞減少的原因之一，關鍵因素可能是化療藥物增加了骨髓粒細胞與血管內皮的黏附，從而影響了骨髓粒細胞的出髓?；熕幬镆环矫姘l(fā)揮抗癌的作用，另一方面也作為藥毒侵襲人體，導致人體的氣血津液受損，陰陽失衡。玄府是氣血津液流行之門戶，玄府失氣血津液之榮潤則虛空郁閉。 營衛(wèi)為氣血津液所化生，營血虧虛，則表現(xiàn)為白細胞、中性粒細胞等減少，衛(wèi)氣不固而怫郁，故見發(fā)熱。由此可見，玄府郁閉是化療后粒細胞減少的關鍵因素，郁閉之玄府可能正是導致化療后粒細胞出髓困難的根本原因。只有開通郁閉之玄府方能達到升高外周血粒細胞的效果，養(yǎng)血透骨膠囊中以枸杞子、當歸、熟地黃、阿膠、黃芪、西洋參等培補氣血，加入冰片等芳香開竅藥，一方面升發(fā)氣血，恢復氣機，另一方面芳香開竅藥物發(fā)揮直接開通玄府之用，使郁閉之玄府能有效開通，側面證實玄芳香開通法的有效性。本文從理論的角度證實了芳香開通法能改善骨髓粒細胞與內皮的黏附，達到升高外周血粒細胞的作用，但是具體機制尚不明確，有待進一步開展實驗研究。