梁詠涵，張 國

（1.右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

1 線粒體自噬的概述

細(xì)胞自噬是高度保守的自我降解過程，以自噬溶酶體的形式將細(xì)胞內(nèi)受損、變性或衰老的蛋白質(zhì)以及細(xì)胞器進(jìn)行消化降解，從而實(shí)現(xiàn)自身代謝物質(zhì)和能量的需要，控制細(xì)胞各系統(tǒng)平衡[1]。線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化的主要場(chǎng)所，是細(xì)胞的能量中心和重要信號(hào)調(diào)控樞紐。當(dāng)線粒體外膜受到ROS的攻擊破壞時(shí)，其胞內(nèi)釋放細(xì)胞色素C等凋亡誘導(dǎo)因子，從而使細(xì)胞進(jìn)入凋亡途徑。在這過程中，受損的線粒體主要是通過自噬途徑被細(xì)胞選擇性的清除。我們將這種選擇性的自噬途徑稱為——線粒體自噬[2]。當(dāng)線粒體自噬機(jī)制障礙時(shí)，細(xì)胞正常生命活動(dòng)被破壞，使線粒體功能受損和失調(diào)，導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。因此線粒體自噬是維持線粒體穩(wěn)態(tài)一種重要的選擇性自噬。線粒體選擇性自噬的降解過程主要通過線粒體外膜和關(guān)鍵性的銜接蛋白進(jìn)行相互作用。這些銜接蛋白主要包括BNIP3、NIX和FUNDC1等[3]。這些銜接蛋白都存在共識(shí)的核心序列（W/YxxL/I），可以同Atg8（自噬相關(guān)蛋白）/LC3（微管相關(guān)蛋白1輕鏈3）或該家族的其他蛋白直接結(jié)合從而介導(dǎo)線粒體自噬。BNIP3/NIX途徑介導(dǎo)的線粒體自噬在哺乳動(dòng)物的網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟過程中起著至關(guān)重要的作用[4]。由于自噬和凋亡不是孤立存在的，兩者之間存在一定的關(guān)聯(lián)，BNIP3和NIX屬于雙重性質(zhì)蛋白質(zhì)，它們既可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，又參與誘導(dǎo)自噬。這不僅揭示了線粒體自噬發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性，而且使NIX介導(dǎo)的線粒體自噬成為幾年來的研究熱點(diǎn)，廣泛受到關(guān)注及研究。

2 NIX介導(dǎo)的線粒體自噬的機(jī)制

NIX（也稱為BNIP3L）是從人胎盤cDNA文庫中克隆出來的蛋白質(zhì)，與BNIP3具有56%同源性，并且均定位于線粒體外層，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡時(shí)具有相同的能力[5]。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)在BNIP3/NIX的IC3相互作用區(qū)域（LIR）中34位和35位的絲氨酸可以增強(qiáng)受體與LC3B的相互作用從而介導(dǎo)線粒體自噬，因此NIX介導(dǎo)線粒體自噬逐漸進(jìn)入人們的研究視野。NIX蛋白作為一種自噬蛋白，在介導(dǎo)線粒體自噬上發(fā)揮著重要的作用。近年來研究提示自噬在不同腫瘤的不同階段的作用不同。NIX/BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬在許多疾病中發(fā)揮著重要的作用。

3 NIX介導(dǎo)的線粒體自噬與癌癥的關(guān)系

NIX作為既可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡又可以介導(dǎo)線粒體自噬具有雙重性質(zhì)的蛋白質(zhì)，在腫瘤細(xì)胞中受到缺氧的調(diào)節(jié)時(shí)，其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的死亡有關(guān)。由于NIX蛋白在不同的腫瘤細(xì)胞發(fā)生及發(fā)展過程中扮演重要角色不同。在某些腫瘤細(xì)胞中NIX誘導(dǎo)自噬具有保護(hù)作用，而在另一些腫瘤細(xì)胞中則與自噬細(xì)胞死亡有關(guān)。本文將初步的敘述NIX蛋白介導(dǎo)的線粒體自噬目前在不同腫瘤細(xì)胞中的研究進(jìn)展。

3.1 乳腺癌

在乳腺癌細(xì)胞中，NIX的同源物BNIP3可以阻止存在功能障礙的線粒體的積累并由此產(chǎn)生的過量ROS，從而延緩原發(fā)性乳腺腫瘤的生長和進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)表明在沒有BNIP3的情況下，乳腺腫瘤細(xì)胞無法有效地減少線粒體質(zhì)量，而升高的線粒體ROS會(huì)增加糖酵解和血管生成的基因表達(dá)，在BNIP3缺失的乳腺原發(fā)性腫瘤中，這兩個(gè)過程也會(huì)顯著增加。糖酵解抑制會(huì)減弱BNIP3缺失的腫瘤細(xì)胞的生長，顯示出乳腺腫瘤細(xì)胞的存活對(duì)線粒體自噬的依賴程度增加[6]。而在乳腺導(dǎo)管原位癌和浸潤性癌的細(xì)胞質(zhì)中BNIP3表達(dá)顯著增加。在乳腺導(dǎo)管原位癌中，BNIP3核表達(dá)與較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和較短的無病間隔相關(guān)，但在侵襲性乳腺癌中，BNIP3核表達(dá)與較低的侵襲性表型相關(guān)。表明BNIP3/NIX不僅在乳腺癌的腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，而且在從原位轉(zhuǎn)移到侵襲性疾病的過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

3.2 肝細(xì)胞癌

HBV感染是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的重要因素之一。慢性感染者體內(nèi)HBV在肝臟內(nèi)長期處于低水平復(fù)制狀態(tài)從而引起肝損傷, 進(jìn)一步發(fā)展為肝炎、肝硬化甚至成為肝細(xì)胞癌。在肝細(xì)胞癌中自噬的調(diào)控作用非常復(fù)雜，HBV感染后可通過HBX蛋白能上調(diào)beclinl的表達(dá)來增強(qiáng)饑餓誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生，誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS從而導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)紊亂及通透性改變，使肝細(xì)胞死亡。HBV/HBX也增加動(dòng)力相關(guān)蛋白發(fā)生磷酸化,使其反轉(zhuǎn)排布到線粒體外膜上,誘導(dǎo)線粒體自噬的動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)在肝癌細(xì)胞中敲除 Bcl-2基因后可以抑制癌細(xì)胞的侵襲，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[7]。而Nix和BNIP3蛋白作為Bcl-2家族bh3亞家族的成員之一?？梢酝茢喑鯪IX和BNIP3在抑制肝細(xì)胞癌中起到重要的作用。滕等（8）研究發(fā)現(xiàn)，用TGF-β1刺激LX2細(xì)胞12 h后，NIX的表達(dá)量增加。由此證實(shí)NIX在肝纖維的進(jìn)展也起著重要的作用，也為能否延緩肝纖維化進(jìn)展成為肝癌提供新思路，也為NIX介導(dǎo)的線粒體自噬對(duì)肝細(xì)胞癌的治療提供了新的靶點(diǎn)。

3.3 胰腺癌

Ishida等通過8個(gè)胰腺癌細(xì)胞中證實(shí)除PANC-1細(xì)胞外，其余胰腺癌細(xì)胞的NIX/BNIP3均為低表達(dá)[9]。在胰腺癌中BNIP3/NIX的低表達(dá)可使其對(duì)化療藥物的敏感性降低，而聯(lián)合應(yīng)用P276-00和吉西他濱可BNIP3/NIX 蛋白的表達(dá)增高可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥[10]。因此在胰腺癌細(xì)胞中敲除BNIP3/NIX基因可以抑制細(xì)胞的凋亡從而降低了化療藥物的細(xì)胞毒性，將成為阻止其耐藥及提高胰腺癌患者生存率的靶點(diǎn)之一。

3.4 胃癌

Lee等通過分析48例胃癌中BH3和TM結(jié)構(gòu)域的DNA序列的BNIP3突變，發(fā)現(xiàn)BNIP3/NIX蛋白在細(xì)胞死亡功能中起重要作用，并且在早期和晚期胃癌的細(xì)胞中均有BNIP3表達(dá)[11]。該實(shí)驗(yàn)表明BNIP3/NIX誘導(dǎo)細(xì)胞自噬可能對(duì)于胃癌的發(fā)展具有一定作用。Murai M等在檢測(cè)一組胃癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)49%的原發(fā)性胃癌可以檢測(cè)到異常的BNIP3甲基化，但在從癌旁采集的樣本組織中并未檢測(cè)到[12]。說明BNIP3/NIX蛋白異常的甲基化可能是發(fā)生胃原位癌的主要原因，但其是否在遷徙和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用并未說明，因此該蛋白可能成為一個(gè)在胃癌治療中有用分子靶點(diǎn)。

4 總結(jié)及展望

NIX作為調(diào)控線粒體自噬的重要蛋白，其介導(dǎo)的線粒體自噬在腫瘤的促進(jìn)和抑制過程中起到雙重的作用。在大部分胰腺癌，胃癌NIX的表達(dá)量降低，而在大部分乳腺癌，肝癌NIX的表達(dá)量升高。NIX介導(dǎo)的線粒體自噬在不同腫瘤作用中起到雙刃劍的作用。這也揭示了自噬在疾病進(jìn)程中的復(fù)雜性。因此我們可以放眼于不同腫瘤細(xì)胞對(duì)NIX蛋白的敏感性不同這一優(yōu)勢(shì)，找出干預(yù)及治療腫瘤的新方向，從而突破腫瘤患者生存率低的現(xiàn)狀，為人類在突破腫瘤難關(guān)提供新的思路