王 辰 張滿和

華北理工大學(xué) 河北唐山 063210；①唐山工人醫(yī)院麻醉科

隨著外科技術(shù)的不斷發(fā)展，更多復(fù)雜的大型手術(shù)被外科大夫們攻克掌握，同時(shí)對于圍手術(shù)期間患者機(jī)體的生理病理變化以及身體舒適程度的要求也被提升到更高的水平。疾病的多樣化，手術(shù)操作的復(fù)雜化也都預(yù)示著可能會出現(xiàn)許多更為嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥。一次完美的外科手術(shù)，在切除病灶、解除病痛的同時(shí)應(yīng)注意將由手術(shù)、麻醉等圍術(shù)期多種因素造成的損害降到最低，使患者術(shù)后長期的生活質(zhì)量不至于受到影響[1]。

1 圍手術(shù)期對腎臟的影響

手術(shù)麻醉雖然降低了患者機(jī)體對手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛帶來的應(yīng)激水平，但其局部或全身發(fā)生的炎癥反應(yīng)同樣會對患者造成傷害[2]。大量應(yīng)激炎性因子的產(chǎn)生是對患者的重要臟器及術(shù)后恢復(fù)造成不良影響的重要因素[3]。同時(shí)炎癥反應(yīng)的發(fā)生會使機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)啟動激活，引起腎臟血管平滑肌的收縮，使得腎臟血流減少，造成水鈉潴留，導(dǎo)致尿量減少[4]。由于腎臟血管解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，麻醉、手術(shù)操作以及術(shù)中血流動力學(xué)的不穩(wěn)定，都將使腎臟對血流再灌注的損傷更敏感[5]，循環(huán)血量的減少與自身大量失血會導(dǎo)致腎臟代償能力下降。一些需要輸注脫水劑的顱腦手術(shù)患者也可引起腎小球?yàn)V過率的減少從而導(dǎo)致腎功能受損，同時(shí)也可能造成腎小管近端小管發(fā)生空泡變性，造成腎間質(zhì)損傷，引起機(jī)體血鉀降低，內(nèi)環(huán)境紊亂。同時(shí)為了得到清晰的手術(shù)視野，手術(shù)中控制性降壓對腎功能的影響同樣不可忽略，早期研究中，麻醉藥物擴(kuò)張血管導(dǎo)致的低血壓并不會對心血管系統(tǒng)以及腎功能產(chǎn)生有害影響[6]，但Macaulay在其研究中舉例證實(shí)了術(shù)中長時(shí)間控制性降壓引起的持續(xù)低血壓是發(fā)生急性腎損害的危險(xiǎn)因素之一[7]。

在圍手術(shù)期中的不確定因素所引起的急性腎損傷(AKI)可能會造成嚴(yán)重的后果，這一圍手術(shù)期并發(fā)癥不僅會增加患者的住院時(shí)間及費(fèi)用，更重要的是這種急性腎損害導(dǎo)致的腎功能障礙甚至可能對患者造成長期的不良影響[8]。腎前性損害在圍手術(shù)期間最為常見，機(jī)體容量驟減導(dǎo)致的腎臟血管灌注不足、長時(shí)間的低血壓狀態(tài)以及腎毒性物質(zhì)的產(chǎn)生等均可能導(dǎo)致腎前性損害。腎臟是生成尿液的器官，與其他組織器官一起參與了機(jī)體的新陳代謝，同時(shí)對調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境酸堿平衡穩(wěn)態(tài)也有著重要的作用，所以對腎臟功能的保護(hù)是圍手術(shù)期至關(guān)重要的一環(huán)。腎臟的缺血損傷可能來源于手術(shù)操作的創(chuàng)傷帶來的應(yīng)激炎癥反應(yīng)以及失血性休克，而圍手術(shù)期腎臟灌注不足引起腎臟/再灌注損傷(I/RI)大大增加了發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)。

右美托咪定(DEX)是一種具有多重藥理學(xué)活性的α2腎上腺素能受體激動劑，與其他鎮(zhèn)靜藥物不同的是，右美托咪定在近幾年的研究中已經(jīng)被證實(shí)其具有較好的抗炎癥反應(yīng)和器官保護(hù)作用，在圍手術(shù)期通過高選擇性對α2a和α2c的生理作用保證血流動力學(xué)的足夠穩(wěn)定，與此同時(shí)右美托咪定也被廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)室對危重患者的保護(hù)鎮(zhèn)靜作用中。在眾多國內(nèi)外研究中，右美托咪定在圍手術(shù)期中的腎功能保護(hù)研究還比較少，可以參考的文獻(xiàn)有限。而其被證實(shí)的抗炎作用與器官保護(hù)功能息息相關(guān)。

2 右美托咪定的腎功能保護(hù)機(jī)制

右美托咪定器官保護(hù)作用的研究涉及更多的是對心腦肺等核心器官的保護(hù)，而對圍術(shù)期患者腎臟功能的保護(hù)機(jī)制研究相對較少。有研究證實(shí)[9]，在手術(shù)麻醉期間使用右美托咪定可以減少尿液中尿素尿鈉的含量，而臨床研究也同樣強(qiáng)調(diào)了其確實(shí)可以增加尿量這一事實(shí)。楊春梅等[10]人認(rèn)為腎小管上皮細(xì)胞對于缺血損傷是極為敏感的，是腎缺血再灌注最易受到破壞的細(xì)胞。其認(rèn)為右美托咪定可以抑制手術(shù)應(yīng)激過程中缺氧復(fù)氧引起的炎癥反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)免疫器官來減輕腎小管上皮細(xì)胞的破壞。

2.1右美托咪定的腎保護(hù)機(jī)制 在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，大多數(shù)研究者從缺血再灌注(I/RI)模型和膿毒癥模型兩種模型著手討論，對右美托咪定顯著減輕腎缺血引發(fā)的嚴(yán)重不良后果進(jìn)行研究。

2.1.1DEX在腎缺血再灌注損傷模型中的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展 動物實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定可以對腎功能基礎(chǔ)敏感指標(biāo)如血清肌酐和尿素氮水平產(chǎn)生積極意義。Si[11]等人認(rèn)為經(jīng)右美托咪定預(yù)處理后，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白濃度(NGAL)和胱抑素C水平降低，抑制了JAK2和STA3的表達(dá)及其磷酸化，調(diào)節(jié)了炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF-a)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)的水平，從而改善了腎臟缺血再灌注損傷。同時(shí)有研究表示，再灌注后應(yīng)用DEX較缺血前應(yīng)用DEX更能較好地保護(hù)腎功能，而呂鵬[12]等認(rèn)為右美托咪定的預(yù)處理以及后處理并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在這一層次，筆者也應(yīng)該從更直接的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中尋找答案，從而找到使用右美托咪定的最佳時(shí)機(jī)。右美托咪定的治療提供了長期的功能性腎保護(hù)，甚至增加了腎切除術(shù)后的生存率，其數(shù)據(jù)表明，DEX可能通過α2腎上腺素受體激活細(xì)胞存活信號PKT，以減少細(xì)胞死亡和HMGB1釋放，隨后抑制TLR4信號提供腎功能保護(hù)。而斯妍娜[13]等人也在其動物實(shí)驗(yàn)中使用超聲定量分析，對腎臟微循環(huán)灌注的情況有著更加直觀的體現(xiàn)，右美托咪定可以有效地改善和控制大鼠腎臟缺血再灌注損傷情況。

2.1.2DEX在膿毒癥模型中的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展 Hofer[14]等人研究表明，一些炎性因子的不斷增加與機(jī)體器官的損傷程度聯(lián)系密切，膿毒癥小鼠模型在DEX的干預(yù)下，極大程度地降低了感染性休克的風(fēng)險(xiǎn)。劉晶晶[15]等膿毒癥小鼠模型經(jīng)右美托咪定干預(yù)處理后可明顯降低血漿丙二醛含量(MDA)，提高超氧化物歧化酶活性水平(SOD)，進(jìn)一步證實(shí)了其對于腎臟功能的保護(hù)作用。

2.1.3DEX在臨床中的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展 在臨床實(shí)驗(yàn)中右美托咪定在圍手術(shù)期對多器官的保護(hù)作用引起了很大的關(guān)注，眾多研究者也在不斷地驗(yàn)證著右美托咪定具有良好的腎臟功能保護(hù)作用。王志文[16]等人的研究發(fā)現(xiàn)，胃腸手術(shù)患者特別是高齡患者對麻醉藥反應(yīng)性增強(qiáng)及術(shù)前腸道準(zhǔn)備引起的有效循環(huán)血量的不足極易導(dǎo)致患者機(jī)體腎臟功能的損傷，其研究驗(yàn)證了右美托咪定可降低圍術(shù)期導(dǎo)致的血清肌酐、尿素氮含量及胱抑素C的水平，改善腎臟的缺血再灌注損傷，保護(hù)腎臟功能。右美托咪定在心胸外科手術(shù)中的腎臟功能保護(hù)作用也已被證實(shí)，在冠狀動脈搭橋術(shù)中其增加術(shù)中尿量的同時(shí)可降低心動過速發(fā)生率[17]，減少心臟不良事件的發(fā)生，術(shù)中血流動力學(xué)平穩(wěn)對降低AKI的發(fā)生率也存在一定的優(yōu)勢。在腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)中，右美托咪定可增加圍術(shù)期尿量，減弱CO2氣腹壓力增加對腎血管腎實(shí)質(zhì)的壓迫損害，抑制NGAL的升高，保護(hù)腎臟功能。

2.2總結(jié) ①其抗炎癥反應(yīng)，右美托咪定降低炎癥分子的表達(dá)，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，對機(jī)體組織器官形成有效保護(hù)作用。對于腎臟的缺血再灌注損傷，有研究表明右美托咪定減少HMGB-1與TLR-4的結(jié)合來減輕腎臟缺血炎癥反應(yīng)[18]。②其抗氧化應(yīng)激作用，腎臟缺血再灌注損傷后造成機(jī)體的強(qiáng)烈氧化應(yīng)激狀態(tài)會產(chǎn)生大量的氧自由基，同時(shí)其生成的脂質(zhì)過氧化物分解產(chǎn)生的血漿丙二醛含量(MDA)會使細(xì)胞受到損傷，在術(shù)前行右美托咪定預(yù)處理后，實(shí)驗(yàn)組血清中的MDA水平顯著降低，而超氧化物歧化酶活性水平(SOD)上升，這說明右美托咪定可以抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而起到腎功能保護(hù)作用[19]。③通過抑制JAK/STAT通路的激活來抵抗細(xì)胞凋亡作用，從而保證機(jī)體的內(nèi)環(huán)境紊亂，主動去清除那些過多的分化因子。④其抑制腎臟血管交感神經(jīng)活性的作用，DEX可明顯降低機(jī)體兒茶酚胺含量，高選擇性作用于a2腎上腺素能受體，使腎血管張力降低，改善腎血管血流，通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)來控制腎臟血流微循環(huán)，增加對腎功能的保護(hù)。

綜上所述，對右美托咪定在手術(shù)中的應(yīng)用更多的關(guān)注是在其鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、減弱應(yīng)激反應(yīng)及良好地維持血流動力學(xué)平穩(wěn)的作用上，其抗炎和器官保護(hù)的作用機(jī)制則需要更多的討論研究。各種疾病的創(chuàng)傷、手術(shù)操作刺激的應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)中長時(shí)間的低血壓狀態(tài)會使機(jī)體處于嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)，此時(shí)對于器官功能的保護(hù)就顯得尤為重要。對于手術(shù)患者腎臟器官的保護(hù)作用，國內(nèi)外并沒有大量的實(shí)驗(yàn)研究，所以圍術(shù)期腎功能的保護(hù)應(yīng)該引起更多的關(guān)注。同時(shí)，術(shù)中右美托咪定的使用時(shí)機(jī)、適當(dāng)使用劑量以及與其他藥物聯(lián)合使用對腎功能的保護(hù)作用，也值得筆者進(jìn)行深入的了解研究。