姜 暉 薛云飛 張曉旭 李玲玲 褚智君 劉曉紅

河北省唐山工人醫(yī)院 河北唐山 063000

復雜性尿路感染(complicated urinary tract infection，CUTI)是指患者反復發(fā)生尿路感染或遷延不愈，且常合并有尿路系統(tǒng)異?；?和系統(tǒng)性疾病或免疫功能低下[1]。對復雜性尿路感染的治療相對困難，具有起效慢、療程長、復發(fā)率高、細菌清除率低等特點，而近年國內(nèi)大量抗菌藥物的應用也使得尿路感染病原菌的分布發(fā)生改變，并誘導耐藥性的產(chǎn)生。本文通過1例病原菌不明的復雜性尿路感染患者抗感染治療過程，從常見病原菌及耐藥菌入手，對抗菌藥物的合理選用進行藥學分析和探討。

1 病歷報告

1.1病歷資料 患者，女，66歲，身高164cm，體質(zhì)量61kg。因“發(fā)熱伴尿痛3周”收治入院?；颊咴V3個月前曾因大腸埃希菌尿路感染入院治療，經(jīng)頭孢曲松 2g，靜滴，1/日，治療7天出院。患者在2018年6月3日無明顯誘因再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0℃，伴乏力、尿痛，自覺尿色加深如濃茶樣，伴右下腹間斷隱痛，自服感冒藥后體溫降至正常。之后每日午后出現(xiàn)發(fā)熱，T37.5～39.0℃，偶伴寒戰(zhàn)，乏力，尿痛同前。5日后至外院就診，診斷上考慮“尿路感染”，間斷給予“左氧氟沙星”，“依替米星”治療，效果均不佳，熱峰無明顯下降，換用阿莫西林克拉維酸1.2g，靜滴，2/日治療，熱峰稍有降低，但臨床癥狀未改善。6月24日因“發(fā)熱伴尿痛3周”收治我院?；颊咦园l(fā)病以來，精神、食欲、睡眠可，大便無特殊改變，體質(zhì)量下降1kg?；颊?.5年前行卵巢腫瘤細胞減滅術(shù)，既往有糖尿病史6年，血糖控制不佳；對莫西沙星過敏。體格檢查：體溫(T)38.6℃，血壓(BP)：115/75，脈膊(P) 63次/分，尿痛，膀胱區(qū)輕壓痛，雙腎區(qū)無叩擊痛，腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫。入院診斷：①復雜性尿路感染； ②卵巢透明細胞癌(卵巢腫瘤細胞減滅術(shù)后，6程化療后)；③糖尿病。

1.2檢查結(jié)果 2018年6月8日血常規(guī)：白細胞(WBC) 13.88×109/L，中性粒細胞計數(shù)(NEUT)% 82.4%；尿常規(guī)：白細胞 ++(175.5/μL)，尿紅細胞++(58.9/μL)，細菌計數(shù) 424.9/μL，尿蛋白(-)。6月24日血常規(guī)：WBC 14.03×109/L，NEUT% 90.4%；超敏C反應蛋白(hs-CRP) 114.84mg/L，紅細胞沉降率(ESR) 68mm/小時；血小板壓積(PCT)：0.14ng/mL； G試驗(-)；尿常規(guī)：白細胞+(42.5/μL)，尿紅細胞++(30.4 /μL)，細菌計數(shù) 152.5/μL，尿蛋白(-)；尿糖(Glu) 9.4mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c) 11.8%(>9%血糖控制很差)；肝腎功能未見異常；CD4+295個/μL(參考范圍410～1120個/μL)。2018年6月26日血常規(guī)：WBC 16.90×109/L，NEUT% 92.7%；Glu 5.4mmol/L ；hs-CRP 117.29mg/L，ESR 87mm/小時，尿培養(yǎng)：普通培養(yǎng)經(jīng)鑒定無細菌生長。2018年6月29日血常規(guī)：WBC 12.24×109/L，NEUT% 76.2%，hs-CRP 52.76 mg/L，ESR 58 mm/小時，肝腎功能未見異常；尿常規(guī)未見異常，尿培養(yǎng)經(jīng)鑒定無細菌生長。2018年7月10日血常規(guī)：WBC 4.62×109/L，NEUT% 56.1%，hs-CRP 2.76mg/L，ESR 16mm/小時，肝腎功能未見異常。

1.3臨床診療過程 依據(jù)患者的入院診斷，臨床醫(yī)師參考患者3個月前曾患大腸埃希菌尿路感染，對頭孢類抗菌藥敏感。入院后經(jīng)驗性選用頭孢他啶2g ，靜滴，每8小時1次，抗感染。針對患者血糖控制不佳給予降糖治療。頭孢他啶治療3天，患者間斷發(fā)熱，最高體溫38.7℃，尿痛，炎癥指標有所升高，患者抗感染治療效果不佳。藥師根據(jù)患者病情查詢了相關資料，建議醫(yī)師治療藥物上可選擇厄他培南，療程2～3周。改用厄他培南抗感染治療2天，熱峰較前下降，尿痛癥狀好轉(zhuǎn)。用藥后第3日患者體溫正常，炎癥指標有所降低，考慮抗感染治療有效。后期繼續(xù)厄他培南抗感染治療，患者無發(fā)熱和尿痛癥狀，用藥期間多次做尿培養(yǎng)但均無陽性結(jié)果。入院第17天患者情況平穩(wěn)，厄他培南已完成2周療程患者出院，1周后門診隨診。出院診斷：①復雜性尿路感染；②卵巢透明細胞癌(卵巢腫瘤細胞減滅術(shù)后，6程化療后) ③糖尿病。

2 討論

2.1病情分析 復雜性尿路感染的發(fā)生取決于致病菌的致病力和機體防御機能，易感因素有年齡、慢性全身性疾病如糖尿病、慢性腎功能不全，免疫功能降低等[2]。患者雖然尿培養(yǎng)陰性，但結(jié)合臨床癥狀、尿常規(guī)及患者的基礎情況，如老年女性、有糖尿病史并血糖長期控制不佳、機體防御能力降低、近3個月內(nèi)曾有過大腸埃希菌尿路感染，符合復雜性尿路感染的診斷。

2.2討論 對于復雜性尿路感染的致病菌，2013年歐洲泌尿外科學會指南指出，常見的是大腸埃希菌、變形桿菌、克雷伯菌、假單胞菌、粘質(zhì)沙雷菌和腸球菌，其中大腸埃希菌是最常見的致病菌?；颊咴和夂腿朐汉蟮念^孢他啶抗感染治療效果均不理想，而所用的抗菌藥物均能覆蓋尿路感染常見的病原菌，考慮可能存在耐藥的致病菌，但患者在用藥期間尿培養(yǎng)一直為陰性，結(jié)合患者情況考慮可能為反復抗菌藥的使用篩選出耐藥的大腸埃希菌引起的感染。2014年《中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識》中指出，大腸埃希菌最重要的耐藥機制是產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)[3]?；颊叩那闆r具備產(chǎn)生ESBLs大腸埃希菌尿路感染的危險因素，如近期有過大腸埃希菌尿路感染、反復使用抗菌藥物、反復住院、老年女性、有糖尿病和免疫功能低下等基礎疾病。治療上ESBLs菌株僅對碳青霉烯類抗生素、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等保持較高的敏感性[4]?；颊咂鹗贾委熓〉牧硪粋€原因可能為產(chǎn)AmpC酶的大腸埃希菌導致。通常情況下AmpC表達水平較低，但在β-內(nèi)酰胺類抗生素等誘導劑的作用下則會大量產(chǎn)生，相比ESBLs其具有更寬的底物譜且對酶的抑制敏感性較低[5]。目前對AmpC酶穩(wěn)定的藥物主要有碳青霉烯類和第四代頭孢，患者院外應用阿莫西林克拉維酸和入院后序貫的給予頭孢他啶，極大可能誘導大腸埃希菌產(chǎn)生了AmpC酶，導致治療失敗。隨著β-內(nèi)酰胺類抗菌藥尤其三代頭孢菌素的選擇性壓力，篩選出的革蘭陰性桿菌不僅能產(chǎn)ESBLs，也能產(chǎn)AmpC酶，這種情況已經(jīng)成為一個日益嚴重的問題[6]。2014年《中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識》指出盡管目前有的細菌同時產(chǎn)生ESBLs和AmpC酶，但臨床上并不需要準確測知是否同時產(chǎn)這兩種酶，因為兩者均首選碳青霉烯抗生素治療。

通過對患者致病菌的分析，針對產(chǎn)ESBLs和(或)AmpC酶的大腸埃希菌的感染，抗感染治療首選碳青霉烯類抗菌藥，根據(jù)這類藥物的藥物代謝動力學/藥物效應動力學選擇合適的藥物及用法用量。碳青霉烯類抗菌藥臨床上常用的為第一類對非發(fā)酵革蘭陰性菌作用有限的厄他培南和第二類對非發(fā)酵革蘭陰性菌作用較好的亞胺培南、美羅培南、比阿培南和帕尼培南等。這類藥物主要以原型從腎排泄，單次給藥后0～12小時累計尿中排泄率分別為亞胺培南60%～80%，美羅培南80%，厄他培南76%，帕尼培南30%，比阿培南60%～70%，這些藥物都可以用于復雜性尿路感染，但該類藥物屬于“特殊使用”的抗菌藥物，臨床需要倍加保護以免細菌過快產(chǎn)生耐藥而導致嚴重的后果。目前多項研究發(fā)現(xiàn)厄他培南對產(chǎn)ESBLs和AmpC腸桿菌科細菌作用很強，由于其不覆蓋銅綠假單胞菌和不動桿菌等不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，故還能避免篩選銅綠假單胞菌和不動桿菌的耐藥[7]。由于厄他培南的低耐藥篩選性，其治療后不易增加耐藥菌的產(chǎn)生，保證了后續(xù)治療并防治耐藥菌在病區(qū)內(nèi)傳播。而且厄他培南的溶媒要求不能用葡萄糖，這也適應了患者糖尿病的要求。厄他培南在同類藥物中血漿半衰期最長(4小時)，其它幾種碳青霉烯藥物均為1小時，，每日1 g 單次劑量，其血藥濃度在第24 小時仍可覆蓋常見病原菌[8]，同時厄他培南還具有抗生素后效應，故1天給藥1次即可滿足感染的治療，耐受性好。綜上所述，對于患者可能產(chǎn)ESBLs和(或)AmpC酶的大腸埃希菌的復雜性尿路感染可以選擇碳青霉烯類的厄他培南治療。

2.3治療措施和效果 患者選用厄他培南1g，靜滴，1/日抗感染治療2天后癥狀緩解，證明抗感染有效，選用的藥物能很好地覆蓋病原菌，對于患者病原菌的分析評估和藥物選擇較為合理。對于厄他培南的用藥療程，2013年《歐洲泌尿外科學會指南》和2014年《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》推薦治療7～14天，有時需延長至21天。根據(jù)患者治療效果較好，情況穩(wěn)定，厄他培南治療14天后出院隨診。通過這例病原菌不明復雜性尿路感染患者抗感染治療的分析討論，臨床藥師總結(jié)：①臨床上對復雜性尿路感染患者在獲得藥敏試驗結(jié)果之前經(jīng)常采用經(jīng)驗性治療或不規(guī)范的抗菌藥物治療導致耐藥的出現(xiàn)，特別是產(chǎn)ESBLs和(或)AmpC的腸桿菌科細菌。②對于產(chǎn)ESBLs和(或)AmpC的腸桿菌科細菌的復雜性尿路感染治療上要選擇有效的碳青霉烯類抗菌藥，但不要盲目的選用這類抗菌藥中最廣譜的，要根據(jù)這類抗菌藥的作用特點選擇恰當?shù)钠贩N。③藥師可以利用自身的藥學知識輔助臨床醫(yī)師優(yōu)化治療方案，合理使用抗菌藥，延緩耐藥發(fā)展、改善患者預后，保障患者用藥的安全有效。