肖 靜 馮東方 黃淮霖 丁巳娟 張宏偉 殷作明 楊 光 韓 起

(1 西藏軍區(qū)總醫(yī)院，拉薩市 850000，電子郵箱：36201252@qq.com；2 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)研究所，北京市 100091)

由于高原地區(qū)大氣稀薄，氧分壓較低，且人群流動(dòng)性強(qiáng)，自我保護(hù)意識(shí)差，醫(yī)療衛(wèi)生水平相對(duì)有限，易導(dǎo)致傳染病高發(fā)，其中以結(jié)核多見[1-3]。結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，病程長(zhǎng)，患者抵抗力差，若同時(shí)合并其他疾病則可導(dǎo)致遷延難愈，給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失和痛苦[4-5]。目前，結(jié)核病的診斷主要根據(jù)患者的臨床資料、胸片、抗酸染色、結(jié)核菌的培養(yǎng)等進(jìn)行，但是這些方法漏診率高，且部分檢查對(duì)人體有害。因此，尋找新的標(biāo)志物來(lái)確診結(jié)核病具有重要意義[6]。

超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactivity protein，hs-CRP)是血漿中的一種C反應(yīng)蛋白，其在促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌、激活補(bǔ)體、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等方面發(fā)揮著重要作用，近年來(lái)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于細(xì)菌與病毒感染的診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)[7]，而其在肺結(jié)核的診斷方面也有一定優(yōu)勢(shì)[8]。糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是可被單克隆抗體OC125結(jié)合的一種糖蛋白，最常見于上皮性卵巢腫瘤(漿液性腫瘤)患者的血清中，其作為腫瘤標(biāo)志物，診斷早期上皮性卵巢腫瘤的敏感性較高[9]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)CA125在肝硬化、胸膜炎等多種非癌癥患者血清中表達(dá)明顯升高[10-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病患者血清CA125水平也呈不同程度升高，提示CA125可能在結(jié)核病患者的診斷中具有重大作用[12-13]。但目前關(guān)于CA125和hs-CRP在高原地區(qū)結(jié)核病的診斷和治療中的作用鮮見報(bào)道。本研究檢測(cè)高原地區(qū)結(jié)核病患者血清CA125和hs-CRP水平，探討CA125和hs-CRP在高原地區(qū)結(jié)核病診斷和治療中的作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年6月至2018年6月西藏軍區(qū)總醫(yī)院收治的141例結(jié)核病患者(結(jié)核組)的臨床資料。結(jié)核病的診斷根據(jù)臨床資料、胸部CT結(jié)果和痰結(jié)核菌PCR結(jié)果等綜合判斷。其中，符合以下其中一項(xiàng)即可診斷肺結(jié)核：(1)影像學(xué)支持肺結(jié)核，同時(shí)結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性；(2)痰查抗酸桿菌陽(yáng)性1次，同時(shí)影像學(xué)支持肺結(jié)核；(3)痰查抗酸桿菌陽(yáng)性2次。結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性腹膜炎、結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)胸、腹水、腦脊液抗酸桿菌陽(yáng)性2次；(2)胸、腹水、腦脊液結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性。納入符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，同時(shí)排除患腫瘤、免疫相關(guān)性疾病等患者。另選取同時(shí)期在西藏軍區(qū)總醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的120名體檢者作為對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：體格檢查、肝腎功能、血常規(guī)、胸片無(wú)異常者。結(jié)核組男性68例，女性73例；年齡7～86[49.5(24.5,63.8)]歲；繼發(fā)性肺結(jié)核31例，急性全身性結(jié)核21例，結(jié)核性胸膜炎46例，結(jié)核性腹膜炎28例，結(jié)核性腦膜炎15例。對(duì)照組男性58例，女性62例；年齡10～75[43.0(27.0,59.0)]。兩組的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)西藏軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 結(jié)核組的治療 結(jié)核病患者均采用2HRZE/4HR(H:異煙肼，R:利福平，E:乙胺丁醇，Z:吡嗪酰胺)方案治療，即強(qiáng)化期先采用HRZE治療，頓服2個(gè)月，鞏固期采用HR治療，頓服4個(gè)月，并予對(duì)癥支持治療。

1.3 CA125、Hs-CRR水平的檢測(cè) 對(duì)照組于體檢當(dāng)日，結(jié)核組分別于入院后用藥前和治療后3個(gè)月，采用常規(guī)抗凝管收集研究對(duì)象的空腹靜脈血3～5 mL，室溫下靜置10 min后，以3 500 r/min室溫離心10 min，收集上清，分別采用化學(xué)發(fā)光法、免疫比濁法檢測(cè)兩組的CA125、hs-CRP水平。 CA125檢測(cè)試劑盒購(gòu)自德國(guó)羅氏公司(生產(chǎn)批號(hào)：00319832)，檢測(cè)儀器為Cobas e601(德國(guó)羅氏)。hs-CRP檢測(cè)試劑盒購(gòu)自ireader(生產(chǎn)批號(hào)：CRP19073)，檢測(cè)儀器為POCT自動(dòng)進(jìn)片機(jī)(上海快德行生物科技有限公司，型號(hào)：RP-1000)。CA125的正常參考值為0～35 U/mL，檢測(cè)結(jié)果>35 U/mL則判定為陽(yáng)性；hs-CRP的正常參考值為0.8～8.0 mg/L，檢測(cè)結(jié)果>8.0 mg/L則判定為陽(yáng)性。聯(lián)合應(yīng)用CA125和hs-CRP診斷結(jié)核病時(shí)，二者中有一項(xiàng)陽(yáng)性則結(jié)果判定為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Excel 2010整理數(shù)據(jù)，采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較用兩獨(dú)立樣本t或t′檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前兩組研究對(duì)象血清CA125與hs-CRP水平比較 治療前，結(jié)核病患者血清CA125和hs-CRP水平均高于對(duì)照組(正常體檢人群)(均P<0.05)。見表1。

表1 治療前兩組研究對(duì)象血清CA125與hs-CRP水平的比較(x±s)

2.2 治療前高原環(huán)境下不同類型結(jié)核病患者血清CA125和hs-CRP水平的比較 治療前，不同類型結(jié)核病患者的血清CA125和hs-CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 治療前高原環(huán)境下不同類型結(jié)核患者血清CA125和hs-CRP水平的比較

2.3 高原環(huán)境下結(jié)核病患者治療前后血清CA125和hs-CRP水平的變化 采用2HRZE/4HR方案治療3個(gè)月后，患者血清CA125和hs-CRP水平均較治療前下降(均P<0.05)，見表3。

表3 高原環(huán)境下結(jié)核病患者治療前后血清CA125和hs-CRP水平的比較(x±s)

2.4 CA125和hs-CRP聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)核病的效能 血清CA125和hs-CRP診斷結(jié)核病的靈敏度分別為79.4%(112/141)和85.1%(120/141)，特異度分別為78.3%(94/120)和83.3%(100/120)，而CA125和hs-CRP聯(lián)合檢測(cè)診斷肺結(jié)核的靈敏度為94.3%(133/141)、特異度為68.3%(82/120)。3種檢測(cè)方法的靈敏度和特異度差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.467，P=0.001；χ2=7.826，P=0.020)，且聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度均高于單獨(dú)檢測(cè)，而特異度均低于單獨(dú)檢測(cè)(均P<0.05)。見表4。

表4 CA125和hs-CRP聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)核病的價(jià)值

3 討 論

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌的侵入而引起的慢性傳染性疾病，長(zhǎng)期患病可累及多個(gè)臟器[14]。目前結(jié)核病的診斷方法診斷效能不高。在臨床上活動(dòng)性肺結(jié)核的痰菌圖片陽(yáng)性率僅為30%[15-16]，大部分活動(dòng)性肺結(jié)核主要根據(jù)病史、癥狀、體征及胸部CT等檢查進(jìn)行綜合診斷，易出現(xiàn)漏診和誤診，導(dǎo)致患者不能得到及時(shí)有效的治療[17]。

hs-CRP是臨床上常用的反應(yīng)機(jī)體炎癥情況、病情活動(dòng)程度及治療效果的非特異性指標(biāo)[18]。有文獻(xiàn)報(bào)告，結(jié)核病患者的hs-CRP水平升高，但給予抗結(jié)核治療后其水平下降，因此可作為患者病情評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)[19]。CA125存在于正常胚胎體腔上皮來(lái)源的組織中，不僅可由卵巢細(xì)胞及癌細(xì)胞產(chǎn)生，而且胸膜、腹膜等都可分泌CA125，一旦結(jié)核病菌侵入人體的肺部組織，局部患處可分泌CA125，從而使血液中CA125含量升高，治療后體內(nèi)的CA125水平會(huì)隨著病癥的緩解而降低[20]。本研究對(duì)高原地區(qū)結(jié)核病患者和健康體檢者的CA125和hs-CRP水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，高原環(huán)境下結(jié)核患者血清CA125和hs-CRP水平均高于正常對(duì)照組(均P<0.05)，這與關(guān)于平原地區(qū)結(jié)核患者的研究結(jié)果相似[21-22]，提示血清CA125和hs-CRP水平變化與結(jié)核病患者的病情密切相關(guān)，或可作為結(jié)核病的診斷指標(biāo)。本研究中，不同類型結(jié)核病患者的血清CA125和hs-CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，說明CA125和hs-CRP水平在鑒別不同類型結(jié)核病方面效能不高，還需要依賴其他輔助檢查。采用2HRZE/4HR方案治療3個(gè)月后，結(jié)核病患者體內(nèi)CA125和hs-CRP水平均較治療前下降(均P<0.05)，說明治療后患者上皮組織及免疫細(xì)胞功能得到改善，CA125和hs-CRP分泌減少，二者可以作為結(jié)核患者治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。此外，本研究結(jié)果顯示，CA125和hs-CRP聯(lián)合診斷結(jié)核病的靈敏度高于二者單獨(dú)診斷，而特異度低于二者單獨(dú)診斷(均P<0.05)，說明聯(lián)合檢測(cè)CA125和hs-CRP可提高結(jié)核病診斷的靈敏度，可用結(jié)核患者的初篩，但二者聯(lián)合應(yīng)用后診斷的特異性降低，說明確診仍需進(jìn)一步檢查。

綜上所述，高原地區(qū)結(jié)核病患者血清CA125和hs-CRP水平升高，兩者可以作為評(píng)估結(jié)核病患者病情及預(yù)后的指標(biāo)，兩者聯(lián)合檢測(cè)可以提高結(jié)核病的檢出率，降低漏診率。