黃麗棉，李柳銘，張昭

(1.廣西百色市人民醫(yī)院，百色 533000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530000；3.廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧 530000)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)已逐漸成為治療不孕不育患者的重要手段[1]，但是該技術(shù)給不孕不育家庭解決生育難題的同時(shí)，也會(huì)帶來一定的隱患。Cavoretto等[2]認(rèn)為體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)后單胎妊娠的早產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡率、妊娠期高血壓疾病等風(fēng)險(xiǎn)高于自然妊娠；但Vasario等[3]卻提出不同觀點(diǎn)，指出IVF/ICSI-ET組與自然妊娠組之間母親的圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)病率相似，且新生兒出生體重及畸形率未觀察到顯著差異。IVF/ICSI-ET術(shù)后的母兒結(jié)局及安全性尚存在爭議[4-5]。IVF/ICSI-ET技術(shù)對母體及子代安全性的影響也逐漸成為了當(dāng)今生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所關(guān)注的焦點(diǎn)之一。圍產(chǎn)期主要并發(fā)癥及新生兒不良出生結(jié)局的發(fā)生，給社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，以及給患者的家庭帶來不良影響，因此，生殖領(lǐng)域的學(xué)者在關(guān)注如何提高妊娠率的同時(shí)，也不能忽略IVF/ICSI-ET技術(shù)對母體及子代安全性的影響[6]。我們采取回顧性分析的方式，比較單胎妊娠中新鮮胚胎移植妊娠與自然妊娠孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期主要并發(fā)癥及新生兒出生結(jié)局的差異，旨在為預(yù)防和減少IVF-ET術(shù)后母兒不良結(jié)局提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。

一、資料與方法

1.研究對象：2011年1月至2019年11月在百色市人民醫(yī)院產(chǎn)科分娩的單胎妊娠孕產(chǎn)婦。排除有不良孕產(chǎn)史及多囊卵巢綜合征或子宮異常(如苗勒氏管異常、子宮腺肌病、粘膜下肌瘤、宮腔粘連、疤痕子宮)的婦女、有與不良妊娠結(jié)局相關(guān)的慢性疾病(如高血壓、心功能異常的心臟病、糖尿病、肝功能障礙、腎病或腎功能異常、嚴(yán)重貧血，有深靜脈血栓形成、肺栓塞或腦血管意外史)的婦女。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的單胎妊娠孕產(chǎn)婦588例。其中，新鮮胚胎移植妊娠(含IVF-ET及ICSI-ET助孕)的孕產(chǎn)婦106例(鮮胚移植組)；并按年齡相近、受孕時(shí)間相近、地區(qū)相似的原則選取同期在同科室分娩的自然妊娠婦女482例(自然妊娠組)。

2.研究方法及觀察指標(biāo)：收集入選孕產(chǎn)婦及其子代的出生信息，包括個(gè)人基本情況、圍產(chǎn)期主要并發(fā)癥及新生兒出生結(jié)局的情況，并比較組間的差異。

圍產(chǎn)期(妊娠第28周到出生后1周以內(nèi))主要并發(fā)癥包括早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、前置胎盤、胎膜早破、產(chǎn)后出血、妊娠期膽汁淤積綜合征；新生兒出生結(jié)局包括新生兒窒息、新生兒畸形、新生兒肺炎、小于胎齡兒、低出生體重兒、死胎。觀察指標(biāo)及診斷依據(jù)均參照第八版《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]。

二、結(jié)果

1.一般臨床資料：鮮胚移植組與自然妊娠組比較，母親年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.圍產(chǎn)期并發(fā)癥：鮮胚移植組妊娠期高血壓疾病發(fā)病率顯著高于自然妊娠組(7.5% vs. 1.9%，P<0.05)，其中囊胚移植亞組顯著高于自然妊娠組(14.8% vs. 1.9%，P<0.05)，而卵裂胚移植亞組與自然妊娠組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。組間其他并發(fā)癥如妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、前置胎盤、胎膜早破、產(chǎn)后出血的發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。鮮胚移植組中卵裂胚與囊胚移植亞組比較，圍產(chǎn)期并發(fā)癥均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

3.新生兒出生結(jié)局：鮮胚移植組(及其亞組)與自然妊娠組比較，各種新生兒出生結(jié)局均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表1 鮮胚移植組與自然妊娠組圍產(chǎn)期并發(fā)癥比較[(-±s)，n(%)]

表2 鮮胚移植組與自然妊娠組新生兒出生結(jié)局比較[(-±s)，n(%)]

三、討論

目前隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，IVF-ET成功率已突破50%。但I(xiàn)VF-ET與其他醫(yī)療干預(yù)措施一樣，存在一定的潛在醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。行IVF-ET時(shí)，須考慮促排卵、取卵等卵巢刺激可能會(huì)引起孕產(chǎn)婦妊娠相關(guān)并發(fā)癥，以及受精卵體外培養(yǎng)可能導(dǎo)致胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

本研究中，鮮胚移植組妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率顯著高于自然妊娠組(7.5% vs. 1.9%，P<0.05)，與Cavoretto等[2]研究結(jié)論一致。進(jìn)一步按移植胚胎類型分析發(fā)現(xiàn)，囊胚移植亞組妊娠期高血壓疾病發(fā)病率顯著高于自然妊娠組(14.8% vs. 1.9%，P<0.05)，但在卵裂胚移植亞組并沒有觀察到此差異(5.1% vs. 1.9%，P>0.05)?？梢?，本研究中新鮮胚胎移植妊娠期高血壓疾病發(fā)病率顯著高于自然妊娠的結(jié)果主要?dú)w功于囊胚移植亞組發(fā)病率的升高。Fernando等[9]對囊胚移植妊娠與卵裂期胚胎移植妊娠中的單胎妊娠進(jìn)行研究，比較兩者的圍產(chǎn)期及新生兒結(jié)局并做多因素回歸分析，結(jié)果提示囊胚移植妊娠組的先兆子癇和早產(chǎn)的比值比略有增加。

妊娠期高血壓疾病，尤其是重度子癇前期，嚴(yán)重威脅孕婦及胎兒的生命健康，目前病因和機(jī)制尚未明確。在本研究中，新鮮胚胎移植妊娠期高血壓疾病高于自然妊娠，分析其原因可能是：

首先，IVF過程應(yīng)用促排卵藥物，如在誘發(fā)排卵時(shí)一般使用大量的HCG，HCG可激活體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，而該系統(tǒng)與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生密切相關(guān)[10]，且Ando等[11]研究認(rèn)為控制性促排卵(COH)過程中應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑可在一定程度上控制COH引起的RAAS系統(tǒng)紊亂。

其次，IVF孕婦須承受更多的社會(huì)和家庭壓力，精神緊張亦誘發(fā)妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)[12]。Sazonova等[13]納入了2002～2006年在瑞典接受IVF-ET治療出生的新生兒(共13 544例)，并與同期自然受孕出生的新生兒(共587 009例)進(jìn)行了對比，研究表明IVF-ET組產(chǎn)科并發(fā)癥如妊娠期高血壓疾病、前置胎盤、胎盤早剝較自然受孕組高，并指出這些產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率增加的原因可能與促排卵過程中卵巢刺激引起機(jī)體內(nèi)分泌高雌激素，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜功能欠佳，導(dǎo)致影響胎盤的生成有關(guān)。由此可見，IVF-ET妊娠的婦女應(yīng)較自然妊娠者受到更規(guī)范的人文關(guān)懷及精神心理疏導(dǎo)。

再次，IVF的過程(特別是卵巢刺激方案)可能會(huì)在妊娠初期誘發(fā)激素環(huán)境的改變(例如雌激素、孕酮、腎素、胰島素生長因子升高)，這些異常的改變均可能會(huì)影響血管生成。近些年來內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管生成抑制和血管間炎癥在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用越來越被重視。胎盤生長因子(PLGF) 、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體(sFlt-1)的異常表達(dá)是近些年來研究較多的發(fā)病機(jī)制。PLGF可導(dǎo)致母體對胎兒免疫耐受紊亂，造成滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力受到抑制、胎盤血管網(wǎng)絡(luò)重鑄受阻。胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶可能影響滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力致胎盤淺著床，從而引起妊娠期高血壓的發(fā)生[14]。sFlt-1損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞及其它血管的收縮，胎盤組織缺血缺氧，進(jìn)而引起人體內(nèi)各種細(xì)胞因子失調(diào)，釋放大量的活性細(xì)胞因子，從而加重妊娠期高血壓病情[15]。美國的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中通過對2 392例單胎妊娠在妊娠過程中的四個(gè)時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測PLGF和sFlt-1發(fā)現(xiàn)，與自然懷孕相比，IVF助孕組在整個(gè)妊娠過程的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)均顯示出較高的抗血管生成的證據(jù)(即sFlt-1升高和PLGF降低)，從而導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[16]。子癇前期迄今仍缺乏有效的治療手段，只能適時(shí)終止妊娠，鑒于sFlt-1、PLGF以及兩者的比值在妊娠期高血壓疾病中體現(xiàn)的鑒別診斷意義及其對子癇前期有一定的預(yù)測價(jià)值，建議高危孕婦在妊娠期嚴(yán)密監(jiān)測血壓，結(jié)合血清學(xué)標(biāo)志物水平，尤其是以sFlt-1和PLGF等為代表的血管生成因子類標(biāo)志物，積極進(jìn)行產(chǎn)科干預(yù)，能最大限度的減少母胎并發(fā)癥的發(fā)生，改善母嬰結(jié)局，進(jìn)一步保障孕(產(chǎn))婦的健康。

綜上所述，單胎妊娠中，IVF/ICSI-ET妊娠容易導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病發(fā)生率升高，但本研究中鮮胚移植組及自然受孕組例數(shù)存在一定差距，并不能排除樣本量對結(jié)果造成的影響；同時(shí)，本研究數(shù)據(jù)也僅截止至新生兒出生時(shí)。尚需納入更多的新鮮胚胎組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，并且進(jìn)行更長時(shí)期的觀察。本研究僅是對我院產(chǎn)科長達(dá)8年的數(shù)據(jù)觀察所得，如果未來可以在多家醫(yī)院做多中心、大樣本分析，可進(jìn)一步增強(qiáng)該結(jié)果的可信度。同時(shí)助孕患者本身患有不孕疾病及接受不孕治療可能是導(dǎo)致不良結(jié)局發(fā)生的始動(dòng)因素，本研究沒有評估入選病患的一般情況對圍產(chǎn)結(jié)局的影響，比如孕前是否飲酒、吸煙、孕產(chǎn)次等。因此在今后的研究中，我們將擴(kuò)大樣本量，擴(kuò)展中心數(shù)，進(jìn)行多中心、大樣本的分析，進(jìn)一步研究IVF/ICSI-ET助孕技術(shù)對母兒結(jié)局的不良影響，為預(yù)防其不良結(jié)局的發(fā)生提供理論依據(jù)。