□吳艷 李忠武

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是頭頸部最常見的惡性腫瘤。近年來，在世界范圍內(nèi)，甲狀腺癌發(fā)病率增長迅速，在我國每年遞增約20%。作為一種發(fā)病具有明顯性別傾向的腫瘤，甲狀腺癌的女性患者約為男性患者的3倍。

傳統(tǒng)的甲狀腺癌分類是一種病理組織學分類，其依據(jù)是腫瘤細胞的分化方向和分化程度，即顯微鏡下腫瘤細胞形態(tài)與正常甲狀腺的哪種細胞相似以及相似的程度。甲狀腺癌主要分為甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺低分化癌以及非常少見的間變性癌（∨1%）。其中甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡癌統(tǒng)稱為甲狀腺分化型癌，腫瘤細胞均具有甲狀腺濾泡上皮細胞分化的特點，約占全部甲狀腺癌的95%。髓樣癌由具有C細胞分化特點的腫瘤細胞組成，約占全部甲狀腺癌的1%～2%。

近十年來，高通量測序、生物信息學技術(shù)的快速發(fā)展，使我們對甲狀腺癌的分子機制有了深入了解。“撥開云霧見月明”，這些新的認識使我們不再局限于傳統(tǒng)的病理組織學分類，而是根據(jù)分子水平的不同改變對甲狀腺癌進行診療和預(yù)后評估。目前已經(jīng)明確的甲狀腺癌的常見分子改變主要有基因突變和基因重排。

基因突變

基因突變是指遺傳物質(zhì)DNA的核苷酸序列發(fā)生改變，這是甲狀腺癌最常發(fā)生的分子事件，并且以單個堿基的變化為主。

1.BRAF突變

BRAF-V600E突變是甲狀腺癌最常見的分子改變，主要見于甲狀腺乳頭狀癌（40%～80%），也可發(fā)生于甲狀腺低分化癌（5%～35%）和間變性癌（10%～50%）。該位點也可見其他突變類型，如V600K、V600A和V600D等，但相對少見。BRAF-V600E突變與甲狀腺乳頭狀癌的浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率增加和治療失敗相關(guān)。

2.RAS家族突變

RAS突變是甲狀腺癌中發(fā)生率居第二位的突變，最常發(fā)生在甲狀腺濾泡癌和濾泡型乳頭狀癌中。大約40%～53%的甲狀腺濾泡癌具有RAS基因突變。但需要注意的是，RAS突變在甲狀腺濾泡性腺瘤中也很常見，提示它發(fā)生在腫瘤形成的早期，并不具有評估預(yù)后的作用。小部分髓樣癌具有RAS基因突變，尤其在RET陰性的散發(fā)性髓樣癌中，RAS突變可占到81%。此外，RAS突變也見于甲狀腺乳頭狀癌（5%）、低分化癌和間變性癌（均為25%）。

3.TERT突變

端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）是端粒酶的催化蛋白亞單位，常見C228T和C250T兩個突變形式，在甲狀腺癌中以前者更加常見。TERT發(fā)生突變時，端粒酶活性增加，腫瘤細胞持續(xù)增殖。在甲狀腺良性腫瘤、乳頭狀癌、濾泡癌、低分化癌和間變性癌中，TERT突變率分別為0%、11.3%、17.1%、43.2%和40.1%。TERT啟動子突變與甲狀腺癌的侵襲性生長、腫瘤復(fù)發(fā)、患者死亡相關(guān)。在甲狀腺乳頭狀癌中，TERT啟動子突變能與BRAF協(xié)同作用，促進腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

4.RET突變

RET是編碼受體酪氨酸激酶的原癌基因，其突變導致RET激活和MAPK、PI3K信號通路的持續(xù)活化。大約40%的散發(fā)性甲狀腺髓樣癌具有RET突變，RET突變中約80%為M918T，此外還存在其他少見位點突變。RET突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后化療效果不佳、長期生存率更差和腫瘤分期晚相關(guān)。

5.PI3K-AKT通路基因突變

PI3K-AKT通路是一條經(jīng)典的信號通路，在許多腫瘤中活化并參與其發(fā)生發(fā)展。在甲狀腺癌中，該通路最常發(fā)生突變的 基 因 有 PIK3CA、AKT1和 PTEN。PIK3CA突變常見于甲狀腺低分化癌（2%）和間變性癌（18%）。AKT1突變常發(fā)生于腫瘤晚期，因此在甲狀腺低分化癌中更為常見（19%），也可發(fā)生于轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌。PTEN突變可見于甲狀腺濾泡癌，并且隨疾病進展其發(fā)生頻率明顯增加（甲狀腺低分化癌4%、間變性癌15%）。

6.WNT通路基因突變

WNT信號通路的基因如CTNNB1、AXIN1和APC突變，是分化較差的甲狀腺癌的特征。隨著甲狀腺癌分化程度降低，上述基因變化的頻率顯著增加（甲狀腺低分化癌25%和間變性癌60%～65%）。

7.TP53突變

與人體其他腫瘤情況類似，TP53突變也是甲狀腺癌進展的關(guān)鍵分子改變，并能與RAS、BRAF突變發(fā)生協(xié)同作用，導致甲狀腺癌生長加速、侵襲性增高。在10%～35%的甲狀腺低分化癌和40%～80%的間變性癌中存在TP53突變。

基因重排

基因重排是指基因在染色體上的位置發(fā)生改變，會導致融合基因的產(chǎn)生，是甲狀腺癌中常見的分子事件。

1.RET-PTC

RET-PTC易位在甲狀腺癌中有十多種類型，其中最常見的是RET-PTC1和RET-PTC3，融合蛋白的產(chǎn)生能活化下游信號通路，進一步促進甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。約10%～20%的甲狀腺乳頭狀癌可檢測到RET基因融合，因此發(fā)生頻率僅次于BRAF-V600E突變。RET-PTC也見于甲狀腺濾泡性腺瘤、甲狀腺濾泡癌、甲狀腺低分化癌、間變性癌和髓樣癌，因此該融合基因不是甲狀腺乳頭狀癌所特有。盡管RET-PTC被認為發(fā)生于腫瘤的早期，但是也有研究認為它與局部浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

2.PAX8-PPARγ

該融合發(fā)生于高達30%～58%的甲狀腺濾泡癌，也可見于濾泡型乳頭狀癌和濾泡性腺瘤。因此，該標志物不能用來鑒別甲狀腺腫瘤的良惡性。與RAS突變的甲狀腺濾泡癌相比，PAX8-PPARγ融合蛋白陽性的甲狀腺濾泡癌更易發(fā)生甲狀腺被膜和血管侵犯。

3.其他少見基因異位：如NTRK、BRAF、ALK和THADA等。

分子研究進展對臨床的影響

隨著這些特征性分子改變被逐步認知，臨床上甲狀腺癌的診斷與治療也發(fā)生了變化。

在輔助診斷方面，分子檢測是一種有效的診斷工具，可以與組織學相互補充，從而協(xié)助疑難病例的診斷?！都谞钕侔┰\療規(guī)范（2018版）》建議，細針穿刺活檢診斷不明確的甲狀腺結(jié)節(jié)，可以輔助分子標記物如BRAF、RAS和RET/PTC重排等，以進一步明確診斷。

在指導治療方面，以往根據(jù)組織學分型制訂治療方案的原則受到了挑戰(zhàn)。靶向治療是依據(jù)患者特征性的分子改變制訂個體化的治療方案，在顯著改善患者預(yù)后的同時也能提高生存質(zhì)量。目前許多小分子靶向藥物已逐步應(yīng)用于甲狀腺癌的治療。酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)在晚期甲狀腺分化型癌和甲狀腺髓樣癌中顯示出臨床療效，因此FDA批準索拉菲尼和樂伐替尼用于放射性碘難治性甲狀腺分化型癌，而凡德他尼和卡博替尼可用于轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌。選擇性BRAF抑制劑維羅菲尼和達拉菲尼可用于治療BRAF突變的甲狀腺乳頭狀癌患者。盡管ALK重排在甲狀腺癌中少見，但因為ALK重排的病例常表現(xiàn)較高的侵襲性，因此ALK抑制劑對這些患者也可能具有重要的治療意義。

盡管在甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)了上述常見的分子改變，但仍然有近1/3甲狀腺癌未檢測到已知的遺傳學改變，這些事實提示我們，可能存在其他分子機制影響甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。隨著甲狀腺癌更多的分子改變被識別，它們有可能成為新的診斷指標，或者催生出針對這些特異性分子改變的靶向藥物，為患者帶來更多的治療選擇。