謝凡，奚野，徐慶達，劉景全

微米/納米加工技術國家級重點實驗室，上海交通大學微納電子學系，上海 200240

1 引言

神經系統(tǒng)疾病作為人體所有部位中最難治療的，嚴重降低了患者的生活質量。腦機接口在大腦與外部設備之間建立直接通信1,2，有助于了解其產生、傳輸和處理信息的機制，以針對目前無法治愈的大腦疾病開發(fā)新的療法。在腦機接口的應用中，通過癱瘓病人運動皮層的神經信號可以驅動外部設備，如控制電腦和機械臂3,4。另一方面，連接大腦的醫(yī)療設備可以通過電極發(fā)射電脈沖刺激目標區(qū)域，抑制和調節(jié)活動異常的神經信號，從而通過神經調控來治療疾病。如深部腦刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)已用于治療帕金森5、癲癇6等病癥。

神經電極作為腦機接口的核心部分，關系到大腦與外部設備間的信號傳遞，按侵入方式不同神經電極可分為植入式、非植入式兩種。相比之下，植入式電極距離神經元更近，具有信號質量好、時空分辨率高等優(yōu)點，可以記錄局域神經功能微區(qū)甚至單個神經元的放電活動。

在過去的幾十年里，借助硅、玻璃、金屬加工技術，植入式電極被制造成記錄點呈二維(2D)或三維(3D)分布的陣列結構，以選擇性地與目標腦區(qū)中的大量神經元相互作用。由于單個金屬絲微電極的簡單有效性，Nicolelis等7,8早期曾嘗試將多個金屬絲微電極手工組裝成2D陣列。隨著表面微加工技術的發(fā)展，基于光刻等方法創(chuàng)建了新一代的硅基平面電極陣列9，其中一些2D多通道電極陣列被組裝成3D陣列10,11。在這些平面電極陣列發(fā)展的同時，猶他大學的研究人員提出了一種體硅材料加工的陣列架構12,13，如圖1所示，稱為猶他電極陣列(Utah Electrode Array，UEA)，主要針對平面電極植入后由于支撐基板和連接引線導致的實驗動物顱骨無法閉合的問題，使得長期慢性植入成為可能。同時，由于電極通道數(shù)目多，時空分辨率高，記錄到的信號質量好等優(yōu)勢，UEA已逐漸發(fā)展成為一類重要的腦機接口器件。本文主要介紹了UEA的結構、制造工藝流程和功能特點，重點論述其在高密度陣列、無線傳輸、光電極陣列等方面的研究進展，同時分析了可用于提高電極可靠性的表面修飾方法，并舉例說明了UEA的臨床應用，最后對未來的發(fā)展趨勢進行了展望。

圖1 猶他電極陣列14Fig.1 Utah electrode array 14.

2 猶他電極陣列

1989年，猶他大學的Normann研究組12提出了利用體硅材料加工微針電極的方法，制備了由100個1.5 mm長的硅微針和4.2 mm × 4.2 mm × 0.12 mm厚的基板組成的電極陣列，以研究機構的名字命名為猶他電極陣列。針體通過機械切割結合化學腐蝕的方法加工得到，每根微針尖端暴露出電極記錄點并鍍覆金屬。改進后具體的工藝流程13,15如圖2所示：選擇厚度1.8 mm，電阻率0.01-0.05 Ω·cm的p型＜100＞晶向的硅片，首先用劃片機在硅片一面切割出深度500 μm，間距為400 μm的縱橫交錯的溝槽(圖2b)，在溝槽中填充玻璃粉，高溫燒結后打磨拋光(圖2c)。然后翻轉硅片，用劃片機將玻璃溝槽包圍的區(qū)域隔離出來，這些柱狀陣列均勻分布在剩余的厚度約為0.2 mm的基板上(圖2d)。接著通過兩步氫氟酸和硝酸的濕法刻蝕工藝，減小硅柱的直徑并銳化尖端(圖2e)。最后在硅針尖端鍍覆氧化銥以增強電荷轉移能力，針體其余部分用聚對二甲苯(Parylene)絕緣(圖2f-h)。

每個電極通過圍繞在基部的玻璃溝槽與相鄰的電極絕緣并保證結構的連接。電極的引出采用壓焊的方式將直徑25 μm的絕緣金線鍵合到基板背部焊盤上，然后將所有100根引線封裝成單束形式，其方向與基板背表面共面，引線的另一端與可固定在顱骨上的電極帽相連。由于UEA有較輕的質量、較薄的基板和柔性引線，植入后電極可以浮在大腦皮層表面，允許實驗對象顱骨閉合，有效地增加了電極在體內的工作壽命。目前，UEA已經通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準，是唯一可以用于人類大腦皮層內信號記錄的植入式神經電極。

因為傳統(tǒng)UEA的電極長度相同，所以在植入時將記錄點限制在平行于皮質表面的單個平面，植入的UEA通常不會接觸到該平面上方和下方一定深度的神經元。因此，這類UEA植入周圍神經系統(tǒng)時采集效果不夠理想。為了有選擇性的與多層神經元建立連接，Branner等16,17制造出如圖3a所示的猶他斜電極陣列(Utah Slanted Electrode Array，USEA)，電極長度在整個陣列中由0.5到1.5 mm線性變化，保證了記錄點與不同層神經元的接觸。進一步，Bhandari等18利用可變深度切割的方法制造出一種回旋形電極陣列(如圖3b)，電極尖端構成復雜的曲面形狀，可以更好的與植入組織的幾何形狀相配合。這兩種電極的其他工藝過程實際與UEA相同，對于400 μm間隔的電極陣列來說，神經纖維距離電極尖端記錄點不超過200 μm，由于植入的微電極可記錄的信號范圍約為150 μm19，這兩種電極陣列提供了100個具有空間選擇性的神經通路，可用于中樞神經和周圍神經系統(tǒng)的臨床應用。

圖2 猶他電極陣列制造工藝流程圖Fig.2 The process flow of Utah electrode array.

3 研究進展

經過多年不斷的發(fā)展，UEA已然成為用于多通道、高密度地采集大量神經元信號的首選，基于UEA也發(fā)展出包括硅基、玻璃基、金屬基等不同材料的有代表性的電極陣列。但將這些復雜的三維幾何結構植入皮質中通常會刺穿毛細血管，導致組織損傷和電極周圍膠質細胞的局部積聚，影響電極的正常工作20-22。為延長電極的工作壽命，需要研制涂層材料修飾電極表面，以降低界面阻抗、減小生物組織排異反應、提高電極的抗腐蝕能力。

圖3 (a)猶他斜電極陣列14；(b)回旋形電極陣列18Fig.3 (a)Utah slanted electrode array 14; (b)a convoluted shaped electrode array 18.

3.1 基于UEA的電極陣列

3.1.1 硅基電極陣列

硅基電極陣列采用成熟的微機電系統(tǒng)(MEMS)加工工藝，有其他類型電極無法達到的加工精度和一致性。此外，利用硅材料制作電極可實現(xiàn)電極與硅基放大及信號處理電路的單片集成23，簡化系統(tǒng)的復雜度，提高神經元信號的信噪比。UEA是最具代表性的硅基電極之一。

盡管UEA在神經科學研究以及腦機接口應用等方面取得了許多突破，但UEA一個硅針僅包含一個記錄點的結構特點限制了其通道數(shù)目的進一步提升。通道數(shù)目的增加意味著電極整體尺寸的擴大，這樣會導致植入困難，并對腦組織造成嚴重的損傷24。針對這一問題，Shandhi等25設計了一種猶他多點電極陣列(Utah Multisite Electrode Array，UMEA)(如圖4a)，在UEA單個電極周圍設計多個記錄點。該方法將傳統(tǒng)UEA單個電極的基板區(qū)域一分為九，并通過玻璃相互絕緣。電極尖端連接中心區(qū)域，電極側面沉積八個記錄點和金屬導線，分別連接到其余八個區(qū)域，由此制造出與傳統(tǒng)UEA體積相同的高通道密度神經電極陣列。UMEA每個電極有9個通道，通道密度為56.25 mm-2，是傳統(tǒng)UEA (6.25 mm-2)的9倍。為了更好的與神經元特別是小直徑神經建立連接通路，希望電極直徑更小，排列更緊密。Wark等26設計了如圖4b所示高密度猶他斜電極陣列(High-Density Utah Slanted Electrode Array，HD-USEA)，它的電極間距為200 μm，通道密度為25 mm-2。隨后，將這種高密度電極陣列植入大鼠坐骨神經，發(fā)現(xiàn)周圍神經功能存在短暫性損傷，但在植入兩周后恢復到正常水平27。Fujishiro等28研究表明，減小電極直徑可以最大限度的減小組織損傷，所以小直徑、高密度的電極陣列更有利于神經科學的應用。

圖4 (a)猶他多點電極陣列示意圖25；(b)高密度猶他斜電極陣列26；(c)無線神經接口的集成示意圖29Fig.4 (a)Schematic of Utah multisite electrode array 25; (b)the high-density Utah slanted electrode array 26;(c)schematic of the integration concept of an wireless neural interface 29.

另一方面，UEA使用成束細線連線和頭戴式連接器進行信號記錄存在一些問題：(1)經皮連接器可能導致感染和手術并發(fā)癥；(2)引線束縛力引起的電極移動改變了記錄特性并進一步激發(fā)免疫系統(tǒng)反應；(3)長引線增加了信號在電極和電子電路之間傳輸時受到干擾的幾率；(4)由于存在機械應力和暴露于體內環(huán)境，引線失效的可能性很高；(5)電極加上引線整體繁雜，患者的行動受到限制。因此無線神經接口的引入將解決許多由有線連接帶來的問題29-31，為實現(xiàn)長期植入的目標，必須擺脫線連接，實現(xiàn)信號的無線傳輸。Kim等29基于傳統(tǒng)UEA集成了無線神經接口，該系統(tǒng)由100個通道的UEA，定制的信號處理和遙測電路，感應線圈和SMD電容器組成(如圖4c)。但實驗發(fā)現(xiàn)此無線神經接口傳輸距離有限，無法進行體內測試。Yin等30研制的新型無線傳感器，可以與UEA的頭戴式連接器相配合，并已成功用于監(jiān)測靈長類動物在自然運動和睡眠-覺醒轉換過程中大腦皮層的神經元活動。未來將此無線傳感器微型化后直接集成在UEA的背板上，有望實現(xiàn)皮質內神經信號的無線傳輸。

3.1.2 玻璃基電極陣列

玻璃材料主要用于制作光電極陣列，大腦神經網絡的調控依賴于不同的刺激手段，盡管電刺激技術代表了神經科學領域的重大突破，但它仍然存在一些臨床限制，比如無法作用于神經回路中的特定細胞類型。光遺傳學是實現(xiàn)細胞特異性調節(jié)的一項新技術，具有毫秒級的時間精度。光遺傳學技術首先通過基因工程方法將光敏通道蛋白選擇性表達在特定類型的神經元上，然后利用光照刺激或者抑制神經元的活性，未表達光敏通道蛋白的神經元對光刺激沒有響應，從而實現(xiàn)細胞特異性調節(jié)。此外，光敏通道蛋白還可以順著轉染的神經元胞體向突觸生長，甚至跨越突觸至下一級神經元的胞體，因此光遺傳學技術又具有細胞空間特異性，這有利于對神經回路中各腦區(qū)特定細胞群進行精準調控32-35。

在UEA的基礎上，Abaya等36以玻璃為基底，加工了如圖5a所示的猶他光電極陣列(Utah Optrode Array，UOA)。首先用斜角刀片預切割出UOA尖端的錐角，后分多步切割出陣列結構并進行濕法刻蝕。由于電極的粗糙表面會在光傳輸過程中造成散射損失，為降低其表面粗糙度，需要將電極在高溫下進行熱處理。UOA的電極間距、長度、寬度和尖端角度可以改變，以分別滿足對空間分辨率、通道深度、光束大小和發(fā)散度的要求。隨后37，研究人員將UOA插入組織中測試發(fā)現(xiàn)，UOA可以有效地減輕組織介質造成的光衰減，并產生適合神經刺激的發(fā)射光譜。為了減少相鄰光極之間的光串擾，Scharf等38在UOA的背板上連接了一個光傳導器，限制光的傳播路徑(如圖5b，c)的同時加強了背板的機械穩(wěn)定性。該裝置由UOA、光傳導器、微LED陣列三部分堆疊而成，可對皮層深處進行光遺傳學刺激。

3.1.3 金屬基電極陣列

通過先進的硅微加工技術，研究人員已經實現(xiàn)了UEA的晶片級制造方法15，但硅基工藝不可避免地要采用光刻和各向同性/異性蝕刻，工藝過程復雜，目前單個器件的成本仍然很高。而且脆性硅針容易斷裂，植入后可能引發(fā)安全問題。另一方面，即使UEA采用低阻硅，其導電性也遠不如金屬。

此前，多采用手工組裝的方法獲得金屬電極陣列，為使其排布標準化，F(xiàn)ofonoff等39通過火花放電及線切割的方法，在塊狀金屬鈦上加工出100個微針組成的電極陣列(如圖6a)。Goncalves等40將鋁塊進行切割和濕法刻蝕，也加工出6 × 6的鋁基電極陣列(如圖6b)。Li等41通過將多個金屬微針組裝在定制的柔性PCB板上，制造了一種與UEA有相似的密度和特征尺寸的金屬微針電極陣列(結構示意圖如圖6c)，其穩(wěn)定的低接觸阻抗特性滿足神經元刺激和記錄的要求。由于電極結構的靈活性，微針的數(shù)量、高度、直徑，陣列的布局，連接線的長度可以個性化定制。此外，柔性PCB基板相比金屬基板產生更小的組織損傷，且能夠與信號處理系統(tǒng)集成。

圖5 (a)猶他光電極陣列36；(b)光傳導器限制光在一個電極中傳播38；(c)光電極在熒光素溶液中的傳播38Fig.5 (a)Utah optrode array 36; (b)the interposer restricts the spread of light to one optrode 38;(c)the emission profile of the optrodes in fluorescein solution 38.

盡管已經設計制造出諸多微針電極陣列，但這些電極材料的硬度遠大于神經組織，植入后會造成組織損傷，引起免疫反應，所以迫切需要解決的是生物相容性問題。

圖6 (a)火花放電加工的鈦微電極陣列39；(b)6 × 6鋁基電極陣列40；(c)金屬微針電極陣列的示意圖和截面圖41Fig.6 (a)Electrical discharge machined titanium microelectrode array 39; (b)aluminum-based 6 × 6 multi-needle microelectrode 40; (c)schematic and cross section view of the metal-based micro-needle electrode array 41.

3.2 電極表面修飾

神經電極-組織界面的研究被公認是神經技術發(fā)展的重要組成部分，目前電極可靠性和壽命差的主要原因包括材料失效，生物組織排異反應以及兩者之間的相互作用21,42-46。對電極表面進行修飾可以提高電極性能，同時改善植入電極與神經組織界面之間的生物相容性問題。改進電極陣列的方法如表1所示。

3.2.1 降低電極阻抗

一般來說，為記錄特定神經元的信號，要求記錄點有較高的空間分辨率和選擇性，然而電極記錄點的選擇性越高，其幾何尺寸越小，導致阻抗越高、信噪比越低47。對于尺寸相同的電極點，阻抗越低，記錄到的信號質量越好，對電極表面進行修飾可大幅降低界面阻抗48,49，提高記錄到的神經元信號質量。鉑和氧化銥可作為離子和電子電流轉移的介質且耐腐蝕，是UEA最常用的電極記錄點材料，已經證明兩者均可顯著改善電極性能48,50,51。但Negi等50研究表明氧化銥有更好的電化學特性，其電荷存儲能力比鉑高一個數(shù)量級，且阻抗(1 kHz)比鉑低90% (如圖7a所示)。氧化銥可以通過電化學活化，反應濺射，電化學沉積三種方法制備，其中濺射法沉積得到的氧化銥薄膜(SIROF)更致密(7 g·cm-3)，機械穩(wěn)定性更好52。通過對濺射過程中的各項參數(shù)進行研究，Cogan等51發(fā)現(xiàn)氧含量對氧化銥薄膜的微觀結構和電學性能有重要影響，優(yōu)化工藝參數(shù)后制備的薄膜在體外測試中性能明顯高于鉑。

圖7 (a)SIROF和鉑涂層修飾后的UEA阻抗分析50；(b)PEDOT/石墨烯涂層的掃描電鏡圖片57；(c)鎢電極上附著的CNTs 60；(d)不銹鋼電極上沉積CNTs/Ppy復合材料60；(e)PEDOT/CNT表面生長的神經突起的掃描電鏡圖片63；(f)非晶碳化硅薄膜封裝后的UEA 81Fig.7 (a)Impedance analysis of the SIROF- and Pt-coated electrodes of the UEA 50; (b)SEM image of the PEDOT:PSS redued graphene oxide 57; (c)CNTs attached to a tungsten electrode 60; (d)a stainless steel electrode polymerized with CNTs/polypyrrole composite 60; (e)SEM of neurites grown on the PEDOT/CNT surface 63;(f)successful fabrication of a-SiC/SIROF UEA 81.

此外，一些涂層材料已被證明可用于改善電極性能，有望用于UEA的表面修飾。研究表明，導電聚合物具有良好的生物相容性和較大的比表面積，可以有效降低電極阻抗，提高電荷存儲能力，因此被認為是極具潛力的慢性刺激和記錄材料。常用的如PEDOT53-57，Du等55研制的一種PEDOT離子液體涂層可以使電極阻抗降低為原來的1/35 (1 kHz)，電極的電荷存儲能力約是裸電極的20倍。此外，他們在PEDOT離子液體涂層上成功進行細胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)星形膠質細胞的污染有效減少。Wang等57提出用電化學方法在微電極上共沉積PEDOT和石墨烯(微觀結構如圖7b)，測試結果表明電荷存儲能力增加了10倍，阻抗降低了兩個數(shù)量級(1 kHz)。在體內植入實驗中，PEDOT和石墨烯修飾后的電極可記錄到更高質量的神經元信號。同時，也有很多方法采用納米材料如金屬納米材料49,58，納米結構導電聚合物59，碳納米管等60,61來改善電極性能。納米材料的電學性能與細胞界面的電荷傳輸要求相匹配，可提高電極的靈敏度和選擇性，提高響應時間，有利于電極的長期植入。在Kojabad等58的研究中，通過金納米顆粒增強的聚吡咯納米管對電極表面進行修飾，與裸電極相比，電化學阻抗降低了90%。如圖7c，d所示，Keefer等60在鎢電極和不銹鋼電極上電化學沉積碳納米管(Carbon nanotubes，CNTs)，CNTs涂層既降低了電極阻抗，又增加了電荷存儲能力，將兩種電極分別植入大鼠運動皮層和猴子視覺皮層，相比裸電極均表現(xiàn)出更好的刺激和記錄能力。CNTs具有優(yōu)異的電學性質和化學穩(wěn)定性，較高的機械強度和較大的比表面積，因此是電極記錄點材料的最佳選擇之一62。進一步，Luo等63將CNT摻雜的PEDOT沉積在鉑電極上，與裸鉑電極相比，PEDOT/CNT涂層微電極具有更低的阻抗和更好的穩(wěn)定性。體外實驗也表明，PEDOT/CNT涂層有良好的生物相容性，支持神經元的生長(如圖7e)。

3.2.2 改善生物相容性

如前所述，由于植入式電極與神經組織彈性模量的嚴重失配，微電極陣列難免會對植入部位周圍的神經組織造成損傷。此外，呼吸和腦運動引起的電極-組織界面的微位移，以及將植入裝置連接到表面連接器所用的引線產生的束縛力，也會引起額外的損傷。這些組織損傷會引起免疫反應，導致電極周圍膠質細胞積聚45，最終會將電極包裹起來21,46。由于電極尖端和周圍神經元之間不斷產生屏障，記錄到的信號質量會逐漸惡化，同時有記錄能力的電極數(shù)量也逐漸減少。

電極植入時，大腦組織和細胞最先接觸的是電極表面，因此，電極表面特性會對免疫反應的進程產生顯著影響。生物活性涂層可以調節(jié)電極周圍的細胞活性，改善電極的生物相容性。細胞外基質(Extracellular matrix，ECM)對細胞和組織的正常功能至關重要64，基于ECM的涂層可以促進神經元在電極表面的附著和生長。此外，ECM也被證明具有止血和免疫調節(jié)的特性65。Ceyssens等66評估了ECM蛋白涂層在電極-組織界面的有效性，實驗發(fā)現(xiàn)ECM蛋白涂覆的電極在植入后3個月對周圍腦組織無明顯的損害。L1是一種神經細胞特異性粘附分子67，在Else等68的一項研究中，測試了L1涂層減輕小膠質細胞粘附電極表面的有效性。結果表明，與未涂覆的電極相比，涂覆L1細胞粘附分子的電極附著在表面的小膠質細胞的數(shù)量減少了83%。Kolarcik等69的研究也證明可用L1細胞粘附分子增強電極的生物相容性。電極的生物相容性也可以通過合成聚合物材料來改善，Capeletti等70制備了二氧化硅溶膠-凝膠薄膜，發(fā)現(xiàn)其能夠抑制星形膠質細胞的生長，同時促進神經元的附著和生長，可用于電極的表面修飾。但是，不管是天然衍生的還是合成的聚合物，都要謹慎使用，因為它們可能會出現(xiàn)免疫原性或者毒性。

3.2.3 表面封裝

對電極做封裝處理可以保護電極免受生理環(huán)境的侵害，封裝失敗會導致短路、元件腐蝕、免疫反應加劇等問題。目前，薄膜封裝的方法在植入式電極中得到廣泛的發(fā)展和應用，很多材料被研究用于神經電極的表面封裝，包括聚酰亞胺71，Parylene72,73，硅膠74，非晶碳化硅75,76，氮化硅76，類金剛石77等。Parylene-C在惡劣的物理和化學環(huán)境下有很強的抵抗力，被廣泛用于生物醫(yī)學領域。此外，沉積得到的Parylene-C具有極好的保形性，因此可以完美的包覆在高深寬比結構表面78,79。Parylene-C已獲FDA批準用于植入，是UEA常用的封裝涂層，以阻止微針陣列的非電極區(qū)域與神經組織的接觸15。為進一步改善封裝效果，Xie等80在沉積Parylene-C涂層之前先通過原子層沉積的方法沉積52 nm的Al2O3粘合層，提高了電極的絕緣性能，顯著延長了電極在體內的工作壽命。在Joshi-Imre等81的研究中，采用非晶碳化硅薄膜封裝UEA (如圖7f)，電極植入大鼠運動皮層30周后仍然能用于神經元信號記錄。實驗證明了非晶碳化硅有良好的機械和電化學穩(wěn)定性，可以作為Parylene-C等聚合物涂層的替代物。

通過上述涂層材料，電極性能可以得到改善，但部分材料是否適用于UEA的結構和表面需要實驗進一步驗證。未來的研究重點一是UEA表面修飾后的活體長期植入實驗，二是通過材料和制造技術的共同進步來改進涂層材料的結構和組成，以實現(xiàn)電極所需的穩(wěn)定性和耐久性。除此之外，考慮使用生物學方法如藥物治療來主動調節(jié)宿主組織反應45，以減小電極植入帶來的損傷。

4 UEA的臨床應用

假肢技術和腦機接口的進步有助于增強癱瘓患者和截肢者的活動性和獨立性82,83，盡管面臨許多挑戰(zhàn)，但已經在臨床應用上取得了可喜的進展。

研究表明，四肢癱瘓的患者運動想象的能力通常是完整的，通過植入式微電極陣列繞過受損的神經通路，可以記錄反映個體運動意圖的大腦活動。這些信號可用于提取和解讀有意識的腦源命令，用于外部設備地控制3,4,84-89。因此，具有運動功能障礙的患者可以使用來自其大腦運動區(qū)域的信號控制屏幕上的光標，有效地與計算機進行交互，或者控制機械臂。如圖8a所示3，志愿者用“意念”控制光標向顯示器中的橙色方塊移動。隨后的測試中，該男子甚至可以在交談過程中利用光標打開電子郵件。匹斯堡大學的Collinger等85在癱瘓患者的大腦皮層中植入兩個UEA，通過訓練教會其用大腦控制機械臂運動，進行伸出、抓取并操控物體等一系列復雜的手部動作。如圖8b所示，癱瘓患者通過腦機接口設備吃到巧克力。2020年1月90，浙江大學求是高等研究院腦機接口團隊與浙大二院合作完成中國第一例植入式腦機接口臨床轉化研究?；颊呃么竽X皮層信號可以精準控制機械臂實現(xiàn)三維空間的運動(如圖8c)，并且首次證明高齡患者利用植入式腦機接口進行復雜而有效的運動控制是安全可行的。

圖8 (a)控制光標向橙色方塊移動3；(b)運動皮層記錄的神經活動用于控制機械臂86；(c)中國第一例UEA臨床轉化研究90Fig.8 (a)Directing the neural cursor towards the orange square 3; (b)using neural activity recorded from motor cortex to control a robotic arm 86; (c)the first clinical translational study of UEA in China 90.

新一代假肢技術的發(fā)展趨勢是對機械臂手指/手臂實現(xiàn)更靈活地控制，擁有真實手臂的人之所以能夠對手指/手臂進行高度靈活地控制，部分原因是其手指、肌肉、皮膚等部位可以產生軀體感覺和觸覺反饋。研發(fā)輕便、高效、手指/手臂關節(jié)包含傳感器的多自由度上肢假肢是研究人員的共同目標。在匹斯堡大學的另一項研究中91，癱瘓患者在植入電極后控制機械手臂與奧巴馬握手，由于機械手上裝有傳感器，每個傳感器連接不同的電極，當機械手受到壓力，對應的傳感器就通過電極將刺激信號傳入感覺皮層，讓患者感受到被握住。未來希望截肢者將他們的假肢視為“他們的手指/手臂”，而不是他們被截肢的部位附著的硬件。獲取神經控制信號更直接的一種方法是將USEA植入截肢部位上方切斷的周圍神經92-95，植入電極的尖端將分布在整個神經束中，一些電極鄰接傳出的運動纖維，另一些電極鄰接傳入的感覺纖維。記錄到的運動信號可用于直接控制假肢中的執(zhí)行器，同時由于在假肢上安裝了各種傳感器，其接收到信號后通過USEA來刺激之前用于向大腦傳遞感覺輸入的感覺纖維，因此患者能夠獲得近乎“自然”的感覺反饋93-95。

5 總結

UEA作為神經科學研究的重要工具，有助于我們對人類大腦的認識。隨著新型電極陣列的發(fā)展和電極表面修飾技術的進步，已經取得諸多成果，但仍然存在以下問題：(1)電極密度很難進一步提高，在細胞密集腦區(qū)的采樣效果不好；(2)電極的基板和電極軸都是平整結構，只能夠植入一些平整腦區(qū)，在有腦溝或者小型實驗動物上不方便使用96；(3)集成無線神經接口難度較大，且集成后的電子元件發(fā)熱問題會影響使用；(4)缺乏針對UEA表面修飾后的活體長期植入實驗；(5)剛性材料與生物組織的模量嚴重失配，電極在植入和使用過程中產生組織損傷。

目前，大多數(shù)電極陣列植入體內最多有幾個月或幾年的壽命42,97，因此，解決電極的生物相容性問題是實現(xiàn)長期記錄的關鍵。如前所述，可以對電極表面進行修飾，設計新的陣列結構，同時希望使用植入損傷更小的柔性材料98。此外，還需要改進動作電位提取程序，優(yōu)化用于解碼信號的計算算法；研制無線連接向電極傳遞信號和能量，消除可能由經皮引線造成的感染；以及開展多功能UEA，如集成藥物遞送通道、光源、溫度傳感器等。顯然，在這些植入式電極陣列被用于標準的臨床應用之前，還有許多工作要做。

致謝：感謝上海交通大學AEMD中心的支持。