孫俊凱 李書書 陳 衛(wèi)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)作為肺癌的一種，占所有肺癌發(fā)生率的80%～85%，屬于全球范圍內(nèi)較為常見的惡性腫瘤，不僅有較高的發(fā)病率和病死率，而且大部分患者是在肺癌晚期才被確診，使得最佳手術(shù)時機被錯過[1]。即便患者能接受手術(shù)治療，但較多NSCLC患者被確診時年齡偏高，手術(shù)風(fēng)險較大，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤擴散發(fā)生風(fēng)險也會增加，患者不僅難以耐受，治療效果也無法得到保障[2]?；熥鳛槟壳爸委烴SCLC的主要方式之一，對于腫瘤原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移病灶均有較良好的治療效果，但由于化療屬于全身組織給藥，可能對正常細(xì)胞造成損害從而引起不良反應(yīng)，影響最終療效[3]。同步放化療可顯著提高單純化療臨床療效，但并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險可能更高，而內(nèi)放療可只作用于局部區(qū)域，從而減少對健康組織的損傷，可較大程度的減少并發(fā)癥的發(fā)生[4]。碘125(125I)粒子是目前永久性放射源組織間植入最常用的放射源，在以往較多的應(yīng)用于前列腺癌、肝癌及胰腺癌，近年來影像學(xué)的發(fā)展使得125I可以通過CT引導(dǎo)治療NSCLC，其療效與優(yōu)勢得以顯現(xiàn)，但需要進(jìn)一步研究進(jìn)行證實[5]。本文選取我院近年來收治的67例局部NSCLC患者作為研究對象，探討放射性125I粒子植入治療局部NSCLC的近遠(yuǎn)期療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2015年1月至2018年1月無錫市第五人民醫(yī)院收治的67例局部NSCLC患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法，分為研究組32例，對照組35例，比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn) ：(1)患者均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為局部晚期NSCLC[6]；(2)研究組患者50～80歲，對照組患者53～85歲；(3)TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期，且美國東部腫瘤合作組(ECOG)評分為0～2分[7-8]；(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)小細(xì)胞肺癌(還包含小細(xì)胞癌和NSCLC混合的肺癌)患者；(2)心、肝、腎、腦等器官功能存在明顯異常；(3)預(yù)計生存時間≤3個月；(4)合并其它部位腫瘤；(5)伴有糖尿病等代謝性疾病。本項目經(jīng)我院倫理委員會審核并批準(zhǔn)實行。

二、研究方法

(1)對照組：第1天給予135 mg/m2紫杉醇(上海新亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113538，生產(chǎn)批號20111231)靜脈滴注3 h，確認(rèn)無惡性變態(tài)反應(yīng)后于第3～4 d靜脈滴注80 mg/m2順柏(貴州漢方制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020272，生產(chǎn)批號20100928)，第8 d繼續(xù)給予紫杉醇靜脈滴注，并在靜脈滴注期間對患者的血壓、脈搏和呼吸進(jìn)行檢測，以防止出現(xiàn)過敏反應(yīng)；每3周為一個治療周期，共3～6周期；(2)研究組：在對照組化療的基礎(chǔ)上實行放射性125I粒子植入術(shù)，手術(shù)于開始化療3 d前進(jìn)行，術(shù)前應(yīng)用放射性粒子治療計劃系統(tǒng)(TPS)設(shè)計治療方案，通過薄層CT圖像將其導(dǎo)入，計算病灶所需要的粒子數(shù)目及總劑量，然后將125I消毒后進(jìn)行備用，手術(shù)CT掃描定位選擇最佳穿刺途徑，對患者進(jìn)行局部麻醉后根據(jù)之前TPS確定的方案通過CT引導(dǎo)將放射性粒子按腫瘤大小、形態(tài)植人腫瘤內(nèi)或受腫瘤侵犯的組織中，粒子間距在1.0～1.5 cm，活度0.6 m Ci；術(shù)后通過CT再次掃描了解患者有無發(fā)生氣胸、肺內(nèi)出血、粒子移位等手術(shù)并發(fā)癥，并進(jìn)行對癥處理；為避免粒子丟失，可通過測量儀進(jìn)行再次測量；術(shù)后通過TPS驗證分析腫瘤靶區(qū)能否達(dá)到計劃要求的照射劑量，如出現(xiàn)粒子稀疏遺漏需立即補種。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

三、觀察指標(biāo)

(1)比較兩組治療3個月后臨床療效，按照WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)，并計算客觀緩解率(objective response rate, ORR)[9]；(2)比較兩組治療前及治療3個月后(返院復(fù)檢時)腫瘤標(biāo)志物變化情況；抽取兩組治療前后空腹靜脈血5 ml，離心后采取放射免疫分析法檢測血清癌胚抗原(carcinoma embryonic antigen, CEA)、細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)、糖類抗原125(carbohydrate antigen125, CA125)水平，AXSYM型全自動化學(xué)發(fā)光儀(美國雅培)及配套試劑盒檢測；(3)比較兩組治療前及治療3個月后(返院復(fù)檢時)癌癥患者生活質(zhì)量核心量表(EORTC QLQ-C30)評分，EORTC QLQ-C30評分包括總體功能(15～60分)、軀體癥狀(13～56分)、總體健康(2～14分)三個維度共30個項目，總體功能及總體健康得分越高表示患者恢復(fù)越好，軀體癥狀得分越高表明患者恢復(fù)狀態(tài)越差[10]；(4)比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況；(5)對治療結(jié)束后的兩組患者進(jìn)行中遠(yuǎn)期生存情況觀察，每2個月進(jìn)行一次隨訪，比較兩組患者治療后半年、1年、2年的生存情況。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組治療后臨床療效比較

研究組治療后ORR為81.25%顯著高于對照組57.14%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后臨床療效比較[n(%)]

二、兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

研究組治療后CYFRA21-1、CA125顯著低于治療前及對照組治療后(P<0.05)；兩組治療后CEA組內(nèi)比較顯著低于治療前(P<0.05)，見表3。

三、兩組治療前后EORTC QLQ-C30評分比較

研究組治療后EORTC QLQ-C30評分各維度指標(biāo)與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

四、兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為53.13%，與對照組37.14%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

表4 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評分比較(分，

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

五、兩組生存率中遠(yuǎn)期隨訪觀察

兩組均無失訪者，研究組半年存活率為96.88%(31/32)，1年存活率87.50%(28/32)；2年存活率75.00%(24/32)，對照組半年存活率為82.86%(29/35)，1年存活率65.71%(23/35)，2年存活率48.57%(17/35)；研究組2年生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-Rank=5.124，P=0.024)，見圖1。

圖1 兩組中遠(yuǎn)期隨訪生存曲線比較

討 論

早在19世紀(jì)居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳并將其首次應(yīng)用于腫瘤治療開始，放射性粒子組織間植入技術(shù)便開始不斷發(fā)展進(jìn)步，尤其是近年來CT等影像系統(tǒng)的成熟完善使得內(nèi)放療得以廣泛應(yīng)用于不可手術(shù)切除腫瘤患者[11-12]。125I粒子可以持續(xù)釋放低劑量的χ和γ射線，半衰期59.6天，放射半徑為1.7 cm，所以只能影響周圍十分有限的區(qū)域，植入病灶區(qū)后可以使腫瘤接受局部高劑量治療，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，使得周圍健康組織的損傷能降到最低[13-14]。但目前有關(guān)同步放化療治療對局部NSCLC患者中遠(yuǎn)期療效及腫瘤標(biāo)志物水平影響的研究較少，需要進(jìn)行大量臨床實踐以更好的指導(dǎo)未來不可手術(shù)局部NSCLC的治療[15-16]。

本文結(jié)果顯示，研究組治療后ORR為81.25%顯著高于對照組57.14%，提示125I粒子植入術(shù)聯(lián)合化療較單純化療有更好的近期療效。紫杉醇是一種新型抗細(xì)胞內(nèi)微管藥物，可明顯聚合微管蛋白并抑制微管蛋白解聚，進(jìn)而阻礙腫瘤細(xì)胞的分裂及繁殖。鉑類已在當(dāng)前臨床抗癌的化療上有較為廣泛的應(yīng)用，順鉑可明顯阻礙腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)，縮小腫瘤面積并改善腫瘤內(nèi)供血情況，與紫杉醇聯(lián)合治療惡性腫瘤的效果已在較多臨床實踐中得到證實[17]。125I是一種人工合成同位素，能在植入病灶后持續(xù)釋放γ射線，使得缺氧細(xì)胞氧化，使得腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感性增強，并通過斷裂腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)單、雙鏈來增加其不可逆損傷，其治療靶向性更強且直接作用于腫瘤細(xì)胞，因而可明顯降低病灶體積，提高近期療效[18]。這與何楓等[19]的研究相符。

研究組治療后CYFRA21-1、CA125顯著低于治療前及對照組治療后，兩組治療后CEA組內(nèi)比較顯著低于治療前，提示放射性125I粒子可明顯改善腫瘤患者血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1、CA125水平。CEA作為胚胎在生長進(jìn)程內(nèi)產(chǎn)出的多糖蛋白復(fù)合物的一種，能在多個腫瘤中出現(xiàn)異常表達(dá)，對促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞集合和轉(zhuǎn)移起重要作用，和CA125一樣是較早用于NSCLC的腫瘤標(biāo)志物[20]。CYFRA21-1是一種酸性蛋白，因腫瘤細(xì)胞壞死或細(xì)胞的降解速度加快而被大量釋放于血液中，其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均較其他標(biāo)志物較高，因此在同步放化療和單純化療的不同方案中會顯示細(xì)微的差異，而這種差異可能與125I粒子植入對腫瘤的靶向治療有關(guān)[21]。這與陸健等[22]關(guān)于125I粒子植入術(shù)對NSCLC血清腫瘤標(biāo)志物改善效果的描述相一致。

研究組治療后軀體癥狀評分顯著低于治療前及對照組治療后，兩組治療后總體功能、總體健康評分顯著高于治療前，提示125I粒子植入可在一定程度上改善患者軀體癥狀。放射性125I粒子通過在腫瘤及其浸潤組織中釋放低能量γ射線，使癌細(xì)胞喪失增殖能力，減少腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移給患者帶來的痛苦，在一定程度上使患者治療后軀體癥狀得到改善，患者健康水平和總體功能均可得到提升[23-25]。

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為53.13%，與對照組37.14%比較無明顯差異，提示125I粒子植入術(shù)安全性良好。125I粒子在手術(shù)種植前通過TPS對腫瘤大小和位置進(jìn)行準(zhǔn)確定位，并根據(jù)腫瘤靶體積計算放射源粒子在病灶區(qū)和周圍空間劑量的分布，避開敏感組織和重要器官，使腫瘤的穿刺途徑更容易，而且γ射線活體穿透能力較差，對正常肺組織照射劑量更低，因而副反應(yīng)也較小，患者更能耐受，因而不會給后期化療增加不良反應(yīng)[26-27]。

研究組治療結(jié)束后半年、1年、2年存活率分別為96.88%、87.50%、75.00%，顯著高于對照組半年、1年、2年存活率82.86%、65.71%、48.57%，提示125I粒子植入聯(lián)合化療較單純化療更能提高中遠(yuǎn)期存活率。125I粒子通過γ射線抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)行有效殺滅，持續(xù)暴露下局部治療更為徹底，生物效應(yīng)可得到明顯改善，更有效的減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者生存質(zhì)量[28-29]。這與張友文等[30]的研究相符。

綜上所述，在化療前行放射性125I粒子植入術(shù)可明顯提高不可手術(shù)局部NSCLC患者近近遠(yuǎn)期臨床療效，改善血清腫瘤標(biāo)志物和生存率，且安全性良好，有一定臨床價值。