何 麗 吳至鳳 肖 靜

毛細(xì)支氣管炎是指由病毒引起的急性呼吸道感染[1]，多見于2歲以下的嬰幼兒，多數(shù)患兒可出現(xiàn)明顯的呼吸道堵塞現(xiàn)象: 喘憋、呼吸困難，甚至并發(fā)呼吸、心力衰竭。常常起病急、進(jìn)展快、病情重，目前本病以對癥治療為主。已有研究表明，采用3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇治療毛細(xì)支氣管炎可取得較好療效[2,4-13]。本研究通過檢索隨機(jī)對照研究(RCT)，從循證醫(yī)學(xué)的角度評價3%的高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入對毛細(xì)支氣管炎住院患兒的療效及安全性。

資料和方法

一、文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn): 研究類型為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；研究對象為住院患兒，年齡<2歲，診斷為毛細(xì)支氣管炎； 實(shí)驗(yàn)組為3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入，對照組予等量生理鹽水聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入。

排除標(biāo)準(zhǔn): 研究類型為非隨機(jī)對照試驗(yàn)，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；研究對象：重癥監(jiān)護(hù)患兒需要呼吸機(jī)輔助通氣;

二、文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索Pubmed、Embase、 Cochrane Library、Medline、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。檢索時間從建庫至2020年5月。外文數(shù)據(jù)庫使用檢索詞: Search: hypertonic saline AND bronchiolitis AND salbutamol；中文數(shù)據(jù)庫檢索詞: 3%高滲鹽水AND沙丁胺醇AND毛細(xì)支氣管炎。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評價

隨機(jī)對照研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)按照2011年Cochrane手冊質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評價，分別從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究對象及實(shí)施者施盲、對結(jié)果測評者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源進(jìn)行評價，若納入的研究滿足上述條件為低度偏倚風(fēng)險，質(zhì)量等級評為“A” 級；納入的研究部分滿足上述條件為中等偏倚風(fēng)險，質(zhì)量等級評為“B” 級；納入的研究不滿足上訴條件為高度偏倚風(fēng)險，質(zhì)量等級評為“C” 級。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用Review Manager5.3.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析并繪制相關(guān)圖表。采用Q檢驗(yàn)和I2分析文獻(xiàn)異質(zhì)性，若I2<50%，且Q檢驗(yàn)的P>0.05則說明研究間的同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。計數(shù)資料的結(jié)果采用OR(95%CI)值表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選結(jié)果

檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫后，通過閱讀題目、摘要及全文，參照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終收集文獻(xiàn)RCT11篇[2，4-13]入選文獻(xiàn)研究病例1 261例，納入研究特征見表1。

二、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量及發(fā)表偏倚

通過Cochrane手冊質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)中的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚對納入的11項(xiàng)隨機(jī)對照研究進(jìn)行評價，質(zhì)量評價等級有一篇文獻(xiàn)為“A”級，其余均為“B”級，評分見表2。按照住院時間繪制漏斗圖，結(jié)果呈不對稱分布，說明可能存在發(fā)表偏倚，見圖1。

圖1 兩組住院時間漏斗圖

三、Meta分析結(jié)果

1. 住院時間： 11項(xiàng)研究報道了3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組與對照組住院時間比較，樣本量1 261例。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)為I2=95%，通過逐一排除的方法分析，I2>80%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組住院時間短于對照組(MD=-0.95，95%CI:-1.54～-0.36，P<0.05)，見圖2。

表1 納入研究的基本特征

表2 Cochrane 偏倚風(fēng)險評價得分

圖2 兩組住院時間的比較

2. 咳嗽消失時間： 4項(xiàng)研究報道了3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組與對照組咳嗽消失時間比較，樣本量355例。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)為I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組咳嗽消失時間早于對照組(MD=-1.15，95%CI:-1.30～-1.00，P<0.01)，見圖3。

圖3 兩組咳嗽消失時間比較

3. 喘息消失時間： 4項(xiàng)研究報道了3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組與對照組喘息消失時間比較，樣本量385例。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)為I2=97%，各研究間存在高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組喘息消失時間早于對照組(MD=-1.74，95%CI:-2.55～-0.94，P<0.01)。

4. 哮鳴音消失時間： 3項(xiàng)研究報道了3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組與對照組哮鳴音消失時間比較，樣本量276例。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)為I2=70%，各研究間存在高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組哮鳴音消失時間早于對照組(MD=-1.51，95%CI:-1.97～-1.06，P<0.01)。

5. 濕性啰音消失時間： 5項(xiàng)研究報道了3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組與對照組濕性啰音消失時間比較，樣本量467例。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)為I2=91%，通過逐一排除的方法分析，I2>80%，各研究間存在高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組濕性啰音消失時間早于對照組(MD=-1.47，95%CI:-2.04～-0.90，P<0.01)。

6. 治療后3 d的病情嚴(yán)重程度評分： 4項(xiàng)研究報道了3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組與對照組治療后3 d的病情嚴(yán)重程度評分比較，樣本量403例。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)為I2=74%，各研究間存在高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組與對照組治療后3 d病情嚴(yán)重程度評分無統(tǒng)計學(xué)差異(MD=-0.60，95%CI:-1.46～0.26，P>0.05)。

討 論

Meta 分析結(jié)果顯示，3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組喘息、咳嗽、濕性啰音消失時間和住院時間均早于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入能縮短毛細(xì)支氣管炎患兒的住院時間，有效緩解患兒的喘息、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀。毛細(xì)支氣管炎的主要病原包括呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒等，侵入毛細(xì)支氣管，使黏膜腫脹、黏膜下層水腫、炎性細(xì)胞浸潤等，導(dǎo)致黏液分泌的增加和黏稠分泌物不易排除，進(jìn)而出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難等臨床表現(xiàn)，臨床上采用沙丁胺醇霧化吸入來緩解，具有起效快、作用明顯，沙丁胺醇是選擇性β2受體激動劑[14-17]，舒張氣道平滑肌，減少嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞脫顆粒，降低小血管通透性，緩解喘息。Brian等[18]研究結(jié)果顯示，采用高滲鹽水治療的毛細(xì)支氣管炎患兒，平均住院日比采用生理鹽水吸入治療的患兒縮短了26%，3%高滲鹽水主要是利用滲透性脫水的作用誘導(dǎo)痰液的排出[19-24]。故高滲鹽水可減輕支氣管壁黏膜水腫，有利于改善毛細(xì)支氣管炎患兒的喘憋癥狀，有Meta分析指出應(yīng)用高滲鹽水霧化吸入對患兒安全性和依從性高[25-26]。但有報道吸入高滲鹽水可以改變氣道粘膜表面黏液的滲透壓差，可能導(dǎo)致一些患兒出現(xiàn)氣道平滑肌收縮，發(fā)生支氣管痙攣[27]。而沙丁胺醇有舒張氣道平滑肌作用，因此兩者聯(lián)合對毛細(xì)支氣管炎癥狀緩解效果較單用3%高滲鹽水好，這與目前研究結(jié)果一致[2，4-13]。

Meta分析結(jié)果顯示3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇組較對照組治療后3 d的病情嚴(yán)重程度評分降低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，通過閱讀相關(guān)文獻(xiàn)全文發(fā)現(xiàn)納入文獻(xiàn)的研究對象年齡標(biāo)準(zhǔn)不同[7-10]，3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇的劑量不一致，文獻(xiàn)來源均為不同的國家，在病情嚴(yán)重程度評分的標(biāo)準(zhǔn)不一致，有可能導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生。

本研究共納入RCT文獻(xiàn)11篇[2，4-13]，按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估有發(fā)生偏倚的風(fēng)險。由于3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇的劑量不一致，不同的觀察者對喘息、呼吸困難等情況的判斷存在差異，除Ratajczyk2016文獻(xiàn)質(zhì)量為A級，其余質(zhì)量均為B級，因此，本研究納入文獻(xiàn)的整體質(zhì)量中等，有發(fā)生偏倚可能。

因此，現(xiàn)有的文獻(xiàn)表明3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇治療毛細(xì)支氣管炎患兒可有效縮短喘息、咳嗽、哮鳴音濕性啰音消失時間，縮短住院時間。然而本研究有不足之處: ①納入文獻(xiàn)的研究對象年齡標(biāo)準(zhǔn)不同，可能導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生；②納入的研究3%高滲鹽水聯(lián)合沙丁胺醇的劑量、霧化時間和頻次不一致，對結(jié)論可能產(chǎn)生異質(zhì)性。今后還需要大樣本實(shí)驗(yàn)、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。