張曉雪 楊志旭 蓋小榮

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP)是行氣管插管機(jī)械通氣患者常見的感染性疾病之一，能夠?qū)е禄颊咦≡簳r(shí)間延長(zhǎng)、病死率升高。調(diào)查表明，行機(jī)械通氣患者VAP的發(fā)生率在9%～70%，病死率約20%～30%。機(jī)械通氣所導(dǎo)致的患者呼吸道正常屏障機(jī)制和生理功能的減弱是VAP發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[1]。在ICU的患者由于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用、氣管插管、鼻飼等因素的存在，在VAP發(fā)生早期不易被監(jiān)測(cè)。尋找VAP早期、有效的生物學(xué)標(biāo)志物成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)問題。目前常用的診斷VAP的生物學(xué)標(biāo)志物包括支氣管肺泡灌洗液胃蛋白酶測(cè)定，但該標(biāo)志物對(duì)堿性環(huán)境耐受性差，檢測(cè)時(shí)間窗較窄，限制了其臨床應(yīng)用[2]。研究表明α-淀粉酶在早期評(píng)估VAP方面具有良好的應(yīng)用前景[3-4]。α-淀粉酶僅存在于唾液和胰液中，而正常的肺組織中不含α-淀粉酶。支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶測(cè)定可作為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎新的標(biāo)志物[5]。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年7月至2019年12月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院ICU收治的行氣管插管機(jī)械通氣的患者185例，其中37例VAP，分為VAP組，其中男26例，女12例，平均年齡(67.89±10.35)歲，BMI(22.31±2.77)kg/m2；AECOPD11例，哮喘2例，間質(zhì)性肺疾病2例，肺癌7例，肺栓塞4例，睡眠呼吸暫停綜合征1例，其他肺部疾病2例，心力衰竭3例，腦血管疾病3例，其他疾病2例；氣管型號(hào)方面，6.5F 3例，7.0F 4例，7.5F 29例，8.0F 1例，床頭角度<30°2例，30～45°33例，>45°2例；鼻飼管在胃內(nèi)27例，在十二指腸10例；通氣模式方面，IPPV 8例，SIMV 11例，SIMV+PSV 13例，PRVC5例；給予肌松藥4例，胃腸動(dòng)力藥3例，抗膽堿藥4例。非VAP組男108例，女40例；平均年齡(68.55±11.24)歲，BMI(22.35±2.86)kg/m2，AECOPD 40例，哮喘8例，間質(zhì)性肺疾病8例，肺癌26例，肺栓塞17例，睡眠呼吸暫停綜合征3例，其他肺部疾病10例，心力衰竭9例，腦血管疾病10例，其他疾病17例；氣管型號(hào)方面，6.5F 9例，7.0F 15例，7.5F 122例，8.0F 2例，床頭角度<30°7例，30～45°131例，>45°10例；鼻飼管在胃內(nèi)115例，在十二指腸33例；通氣模式方面，IPPV 32例，SIMV 45例，SIMV+PSV 53例，PRVC 18例；給予肌松藥15例，胃腸動(dòng)力藥10例，抗膽堿藥11例；兩組患者上述資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因各種原因入住ICU并行氣管插管機(jī)械通氣者；(2)臨床資料完整；(3)入住ICU時(shí)間>3天；(4)均在入ICU當(dāng)日給予氣管插管機(jī)械通氣處置；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明確的證據(jù)證明是因氣管插管原因是由肺炎引起的呼吸衰竭者；(2)機(jī)械通氣前已存在肺炎者；(3)生命體征不穩(wěn)者；(4)臨床資料不完整者；(5)無(wú)法行纖支鏡檢查獲取標(biāo)本者；(6)中途因各種原因轉(zhuǎn)院者；(7)入ICU2周內(nèi)死亡者；共納入2017年7月至2019年12月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院ICU收治的行氣管插管機(jī)械通氣的患者185例。本項(xiàng)目上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)并獲得批準(zhǔn)，本項(xiàng)目所有涉及的操作和治療均嚴(yán)格按照指南和醫(yī)療規(guī)范進(jìn)行，沒有進(jìn)行額外的人為干預(yù)，所以不需要取得患者對(duì)本項(xiàng)目的知情同意。

二、研究方法

收集所有患者性別、年齡、BMI、氣管插管機(jī)械通氣原因、氣管插管型號(hào)、通氣模式、誤吸風(fēng)險(xiǎn)數(shù)量(意識(shí)障礙、吞咽困難、插管困難、咳嗽反射減弱等)、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU病床角度、鼻飼管位置、藥物應(yīng)用情況、道格拉斯哥評(píng)分、入ICU時(shí)血WBC、CRP、PCT水平等資料。于患者氣入ICU第三天行纖維支氣管鏡檢查，抽取患者支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行α-淀粉酶測(cè)定。

記錄所有患者行機(jī)械通氣3～14 d內(nèi)發(fā)生VAP的情況。按照《呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南(2013)》中明確的VAP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，(1)胸部X線檢查可見新發(fā)或進(jìn)展性浸潤(rùn)影；(2)出現(xiàn)以下指征中的2項(xiàng)：支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物，或體溫>38 ℃或<36 ℃，WBC計(jì)數(shù)>10×109/L或<4×109/L，除外肺水腫、ARDS、肺栓塞、肺結(jié)核等[6]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例/百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)或Fisher概率法；多因素分析采用Logistic回歸分析；繪制受試者工作曲線進(jìn)行VAP的早期預(yù)測(cè)價(jià)值；P<0.05時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者臨床資料比較

VAP組誤吸危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量、GCS評(píng)分、低蛋白血癥比例、機(jī)械通氣時(shí)間、應(yīng)用催眠鎮(zhèn)靜藥和質(zhì)子泵抑制劑比例以及支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平與非VAP組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表1。

二、導(dǎo)致VAP發(fā)生的多因素分析

對(duì)表1中存在差異的因素進(jìn)行賦值后帶入Logistic回歸方程顯示，存在誤吸危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量≥3個(gè)(OR=45.086)、低蛋白血癥(OR=40.718)、機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)(OR=1.464)、氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平越高(OR=1.016)是導(dǎo)致VAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 導(dǎo)致VAP發(fā)生的Logistic回歸分析

三、α-淀粉酶在預(yù)測(cè)VAP發(fā)生的ROC曲線和診斷效能

ROC曲線分析顯示，α-淀粉酶水平在早期預(yù)測(cè)VAP發(fā)生的曲線下面積為0.887，高于誤吸危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量≥3個(gè)(AUC=0.733)、低蛋白血癥(AUC=0.652)和機(jī)械通氣時(shí)間(AUC=0.664)，最佳截點(diǎn)值為580.90 U/L，預(yù)測(cè)VAP發(fā)生的敏感度為94.59%，特異度為75.00%，見圖1，表3。

圖1 α-淀粉酶在預(yù)測(cè)VAP發(fā)生的ROC曲線

表3 α-淀粉酶在預(yù)測(cè)VAP發(fā)生的診斷效能

討 論

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎作為重癥醫(yī)學(xué)科常見的感染性疾病之一，隨著機(jī)械通氣技術(shù)在ICU應(yīng)用的普及，如何早期、正確的診斷VAP，做到早期預(yù)防及治療VAP逐漸成為重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)問題[7-9]。雖然許多因素可以導(dǎo)致VAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加，但是對(duì)于早期預(yù)警尚缺乏可靠的指標(biāo)。一些生物學(xué)標(biāo)志物可以診斷呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，胃蛋白酶是其中主要代表之一[10-12]。胃蛋白酶是存在于胃液中的一種酶，正常情況下不會(huì)出現(xiàn)在支氣管肺泡中，但是由于誤吸以及氣管插管機(jī)械通氣等因素，導(dǎo)致胃內(nèi)容物進(jìn)入呼吸道，在支氣管肺泡液中可檢測(cè)到胃蛋白酶，對(duì)于早期評(píng)估VAP的發(fā)生具有一定意義。但臨床實(shí)踐顯示，該酶需要在酸性環(huán)境下才能表現(xiàn)出活性，而支氣管肺泡液呈堿性，胃蛋白酶進(jìn)入支氣管后在短期內(nèi)失活，使得檢測(cè)結(jié)果收到時(shí)間限制，出現(xiàn)假陰性率居高不下的狀態(tài)[13-14]。近年來(lái)人們對(duì)于淀粉酶的研究較為熱門，α-淀粉酶的最適pH為7.0～9.0，在支氣管肺泡液中不易失活，具有較長(zhǎng)的采集時(shí)間窗[15-16]。研究表明，α-淀粉酶與細(xì)菌性肺炎的發(fā)生有關(guān)，但該酶是否可以用于早期評(píng)估VAP尚不明確，其閾值的選擇和敏感度及特異度也需要進(jìn)一步研究[17-19]。

本文首先觀察了185例患者在機(jī)械通氣后3～14天內(nèi)(根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，VAP的發(fā)生多在機(jī)械通氣后2周內(nèi)，而機(jī)械通氣3天內(nèi)發(fā)生的肺炎多不是由于氣管插管機(jī)械通氣引起的)VAP的發(fā)生率，得出37例患者被診斷VAP，發(fā)生率為20.00%，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道的結(jié)果相符合[20-22]；進(jìn)一步分析影響VAP發(fā)生的危險(xiǎn)因素顯示，機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)、低蛋白血癥、誤吸危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量≥3個(gè)以及支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平增高是導(dǎo)致VAP發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素，分析認(rèn)為：機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)，細(xì)菌通過氣管插管進(jìn)入呼吸道的機(jī)會(huì)增多，患者罹患VAP的風(fēng)險(xiǎn)越高，這點(diǎn)已經(jīng)被公認(rèn)，在此不做過多贅述[23-24]；低蛋白血癥會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫狀態(tài)下降，加上呼吸道屏障功能受損，給入侵呼吸道的細(xì)菌定植提供了良好的條件，增加了VAP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而且在機(jī)體免疫力低下的情況下，細(xì)菌繁殖速率增加，引起感染[25-26]；誤吸是導(dǎo)致肺炎的危險(xiǎn)因素已經(jīng)在臨床上得到公認(rèn)，導(dǎo)致誤吸的風(fēng)險(xiǎn)很多，吞咽功能減弱、昏迷/意識(shí)障礙、插管困難以及管飼是引起誤吸發(fā)生的原因[27-28]。誤吸風(fēng)險(xiǎn)數(shù)量越多，患者支氣管肺泡液中α-淀粉酶的水平越高，患者罹患肺炎的幾率也越大[29]。

關(guān)于α-淀粉酶與VAP的關(guān)系方面，前文降到支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平增高是導(dǎo)致VAP發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素，證實(shí)了支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶與VAP的發(fā)生相關(guān)，進(jìn)一步對(duì)α-淀粉酶水平在早期預(yù)測(cè)VAP發(fā)生的作用進(jìn)行ROC曲線分析后顯示，相比于以往的危險(xiǎn)因素，α-淀粉酶預(yù)測(cè)VAP發(fā)生的AUC更高，其最佳截點(diǎn)值為最佳截點(diǎn)值為580.90 U/L，預(yù)測(cè)VAP發(fā)生的敏感度為94.59%，特異度為75.00%。進(jìn)一步證實(shí)了支氣管肺泡灌洗液α-淀粉酶可用于預(yù)測(cè)VAP。一項(xiàng)研究指出，280例患者采集了296個(gè)支氣管肺泡灌洗液樣本進(jìn)行α-淀粉酶檢測(cè)，其中α-淀粉酶水平隨著誤吸危險(xiǎn)因素的增多，且發(fā)生VAP的患者中α-淀粉酶水平明顯高于未發(fā)生VAP者[30]。

本文分析影響VAP的發(fā)生因素以及評(píng)估支氣管肺泡灌洗液α-淀粉酶在早期預(yù)測(cè)VAP的應(yīng)用價(jià)值，得出了一定的結(jié)論，但受到樣本量限制，結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)一定的偏倚，對(duì)于一些其他研究得出是危險(xiǎn)因素的結(jié)論本文尚未證實(shí)。

綜上所述，氣管插管機(jī)械通氣患者入院時(shí)誤吸風(fēng)險(xiǎn)數(shù)量越多、機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)、合并低蛋白血癥以及支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平越高，其發(fā)生VAP的風(fēng)險(xiǎn)就越大，支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶可作為評(píng)估機(jī)械通氣患者VAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新生物學(xué)標(biāo)志物。