藍遠強，黃麗珍，梁敏，趙素艷，蘇育林

(南寧市第二人民醫(yī)院，廣西 南寧)

0 引言

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是以慢性進行性炎癥、纖維化為特征并伴有胰腺腺泡細胞及胰島細胞損害的一類疾病。CP 通常表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、消瘦，嚴重者則出現(xiàn)營養(yǎng)不良，患者后期還可出現(xiàn)腹部包塊、黃疸和糖尿病。其中腹痛是CP 最為常見，治療效果也最難控制的癥狀，有研究報道85%～90%的CP 患者有明顯的腹痛，因此造成美國每年大約638 百萬美元的損失。持續(xù)性的腹痛嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，同時也是大多數(shù)患者前來就醫(yī)的主要原因。當前臨床上還沒有根治慢性胰腺炎的治療方法，主要還是以緩解患者疼痛來進行。本文就慢性胰腺炎疼痛發(fā)生機制以及藥物治療慢性胰腺炎疼痛的目前概況作一綜述。

1 慢性胰腺炎疼痛發(fā)生的機制

1.1 胰腺壓力增加

胰腺導管內(nèi)壓力持續(xù)升高一直以來都被認為是胰腺疼痛的主要原因。胰管內(nèi)壓力正常值一般是8～20mmHg，而CP 患者胰管內(nèi)壓力通常會高出8～10mmHg。胰管內(nèi)的炎癥以及結(jié)石等情況造成的胰膽管交界處出現(xiàn)狹窄、梗阻及壺腹括約肌功能紊亂，進而出現(xiàn)阻礙胰液的正常流出，升高胰管內(nèi)壓，破壞胰腺組織，使胰腺腺泡和小導管破裂，導致胰腺疼痛的發(fā)生。當前，測定胰管內(nèi)壓力的主要包括內(nèi)鏡下檢測、手術(shù)和ERCP 技術(shù)。

胰腺實質(zhì)內(nèi)壓力增高是導致CP 患者疼痛的另一個重要原因。CP 患者的胰腺實質(zhì)壓力往往可以達到30mmHg[1]。間隔室綜合征理論[2]認為，胰腺實質(zhì)外包裹著一層被膜，當胰腺組織被炎癥因子刺激時便會膨脹，然而被膜的伸展性相對較差，會限制胰腺組織的膨脹，進而導致胰腺實質(zhì)壓力增高，胰腺內(nèi)血運受阻，供血不足導致無氧代謝、酸中毒，最終形成疼痛。

1.2 氧化應激

氧化應激是指在病理條件下，由于活性氧、活性氮的大量生成，或機體抗氧化能力降低引起的組織氧化損傷過程[3]。氧化應激會抑制腺泡細胞進行胞吐，進而致使腺泡細胞的自噬反應增強，導致大量的氧自由基等產(chǎn)物進入胰腺間質(zhì)，引發(fā)胰腺炎癥。氧自由基也可以激發(fā)胰腺炎相關蛋白、血栓素、熱休克蛋白、白三烯B4的生成，引起血小板聚集、血管收縮，進而導致白細胞活化、溶酶體酶的分泌。還有研究發(fā)現(xiàn)，即使在CP 發(fā)作間的無癥狀時期，患者體內(nèi)的氧自由基產(chǎn)物仍然處于高濃度狀態(tài)。

乙醇中毒同樣會通過氧化應激導致慢性胰腺炎的發(fā)生。乙醇及其代謝產(chǎn)物脂肪酸乙酯、乙醛可以導致CYP450 表達增加，使得氧自由基過剩、氧化應激反應增強。乙醇中毒引起的CP 患者血清中抗氧化劑水平明顯下降，提示氧化應激引起的活性氧自由基的代謝紊亂可導致胰腺腺泡細胞的損傷，最終造成胰腺炎癥和疼痛的發(fā)生。

1.3 胰腺神經(jīng)炎性

在胰腺組織中，外周炎癥細胞浸潤自主神經(jīng)和感覺神經(jīng)，稱之為胰腺的神經(jīng)炎性[4]。胰腺的神經(jīng)炎性是病變的胰腺神經(jīng)的特點，其可引起CP 患者腹部神經(jīng)病理性疼痛。胰腺的神經(jīng)炎性與以下因素密切相關：

(1)神經(jīng)生長因子(NGF)與酪氨酸激酶A 受體(TrkA)

NGF 具有調(diào)控神經(jīng)細胞生長和分化的作用，并且作為炎癥疼痛的重要介質(zhì)，NGF 可以促進、維持炎癥疼痛的發(fā)生。NGF 主要由肥大細胞激活后釋放，然后通過激活相應的受體，引起神經(jīng)元的敏化，最終導致疼痛的產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)在CP 患者的胰腺組織中，NGF 的基因表達有所升高，但是沒有表現(xiàn)出與疼痛強度之間的關聯(lián)性，反而在檢測酪氨酸激酶A 受體(TrkA)的表達時發(fā)現(xiàn)其和疼痛強度之間密切相關。TrkA 是傳入神經(jīng)細胞上的一種跨膜蛋白，NGF 可以通過激活TrkA，從而引起一系列的細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，達到刺激胰腺周圍神經(jīng)產(chǎn)生疼痛的作用。

(2)瞬時受體電位通道香草酸亞型1(TRPV1)

TRPV1 即辣椒素受體，對包括CP 在內(nèi)的多種疼痛均有調(diào)控作用。有研究發(fā)現(xiàn)在CP 大鼠模型胰腺組織中TRPV1 的表達水平增加，但尚未證實CP 患者的疼痛強度和TRPV1 存在聯(lián)系。在一項基礎研究中發(fā)現(xiàn)[4]，CP 大鼠的背根神經(jīng)節(jié)中NGF，TrkA，PAR-2 和TRPV1 受體的表達上調(diào)。TrkA 受體與PAR-2 受體之間或許有協(xié)同作用。在慢性胰腺炎模型中，NGF 阻斷后可顯著減輕胰腺痛覺過敏和軀體疼痛。還降低了TRPV1 的電流密度和開放概率，并減少了表達TRPV1 的胰腺感覺神經(jīng)元的比例以及這些神經(jīng)元中TRPV1 的水平。該研究結(jié)果也間接說明了TRPV1 與慢性胰腺炎的疼痛密切相關。

1.4 神經(jīng)重塑

在人類慢性胰腺炎的發(fā)展過程中，由于神經(jīng)周圍的炎癥細胞浸潤(胰腺的神經(jīng)炎性)，胰腺神經(jīng)發(fā)生了顯著的變化。胰腺神經(jīng)大小增長稱為神經(jīng)肥大，數(shù)量增加稱為神經(jīng)密度增加，胰腺組織中自主神經(jīng)和感覺神經(jīng)的比例也發(fā)生了改變，這些變化都直接引起疼痛和胰腺神經(jīng)損傷，與神經(jīng)病理性痛密切相關。生長相關蛋白-43(GAP-43) 被證實在神經(jīng)髓鞘的組成及修復中發(fā)揮重要作用，可作為發(fā)生神經(jīng)重塑的觀察指標。有研究表明，GAP-43 在胰腺神經(jīng)損傷后表達增加，并且與疼痛強度變現(xiàn)出正相關關系，這說明了在CP 中胰腺神經(jīng)發(fā)生了重塑。對于神經(jīng)節(jié)毀損術(shù)治療CP療效不佳，神經(jīng)重塑就可以很好地解釋這個現(xiàn)象。

1.5 脊髓及大腦層面的改變

在痛覺感受神經(jīng)元中產(chǎn)生的動作電位導致在脊髓背角中的痛覺感受神經(jīng)元和二級神經(jīng)元之間的神經(jīng)突觸處釋放神經(jīng)遞質(zhì)例如谷氨酸、CGRP，P 物質(zhì)和BDNF，這種現(xiàn)象被稱為中樞致敏。中樞致敏會造成疼痛的發(fā)生、程度、持續(xù)時間等因素與外周傷害性刺激的存在、強度或持續(xù)時間不吻合。在臨床上，這些改變被稱為痛覺超敏，痛覺過敏以及繼發(fā)性痛覺過敏。慢性胰腺炎疼痛的中樞敏化源于脊髓，減少抑制二級神經(jīng)元的沖動或增強易化，都可以致使內(nèi)臟超敏反應的發(fā)生。另外，“時間總和”效應和涉痛區(qū)域增大也是脊髓層面發(fā)生引起疼痛產(chǎn)的機制。

相關研究表明，在CP 模型中發(fā)現(xiàn)從腦干RVM(rostral ventromedialmedulla)下行易化通路對疼痛的維持起重要作用。因此，調(diào)節(jié)易化與下行抑制之間的平衡關系或許對疼痛的發(fā)生發(fā)展有重要作用。另外，大腦皮質(zhì)內(nèi)臟感受區(qū)重組也被證實與CP 的慢性疼痛和痛覺過敏密切相關。

2 藥物治療

2.1 胰酶替代治療

CP 早期的病理變化如炎癥、腺管與腺泡的損傷等都會造成胰液的分泌減少。胰酶通常來源于豬胰，其包含了胰蛋白酶、胰脂肪酶、核糖核酸酶等單種酶。胰酶在中性或者是弱堿性環(huán)境中可以分解脂肪，促進患者的消化，對于胰腺分泌不足引起的胃腸道癥狀尤為適宜[5]。到目前為止，六種胰酶已獲得FDA 批準：Creon( 得每通)、Pancreaze(胰脂肪酶膠囊)、Pertzye(胰脂肪酶控釋膠囊)、Ultrase(胰酶緩釋膠囊)、Viokase(胰脂肪酶片)和Zenpep(胰脂肪酶緩釋膠囊)，均為豬源性。馬榮華[6]通過采用“得每通”胰酶替代治療慢性胰腺炎患者，可明顯提高療效，減少不良反應的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。王冬梅[7]采用復方胰酶片，侯保全[8]采用米曲菌胰酶片治療慢性胰腺炎患者，均取得了滿意療效。

2.2 奧曲肽

有學者認為，慢性胰腺炎出現(xiàn)的胰管狹窄等胰腺組織病理改變會導致胰液積聚，進而造成胰腺的壓力升高，灌注量不足出現(xiàn)組織壞死引起疼痛的產(chǎn)生。奧曲肽具有抑制胰液分泌的功能，從而發(fā)揮降低胰管內(nèi)壓，減輕疼痛的作用。此外奧曲肽還具有抑制炎癥和保護胰腺細胞的功能。姜立[9]等采用奧曲肽聯(lián)合胰酶治療慢性胰腺炎腹痛取得了顯著療效，能有效地提高患者生活水平。潘月[10]等在內(nèi)鏡下治療CP 的基礎上加用奧曲肽，可以提高治療效果，減少住院時間，減輕患者疼痛。

2.3 抗氧化治療

正常情況下人體通過日常飲食就可以補充抗氧化劑，但是慢性胰腺炎患者由于胰液的分泌不足，影響胃腸道的正常消化功能，致使抗氧化劑的補充不足，因而慢性胰腺炎患者容易受氧化應激的損傷?？寡趸委煂σ认俜置诓蛔阋约耙认倮w維化等情況均有改善作用，可以有效緩解患者的腹痛。一項關于抗氧化治療慢性胰腺炎疼痛的Meta 分析[11]納入9 個RCT，合計390 例慢性胰腺炎患者。按治療方法將納入的研究分為抗氧化劑聯(lián)合治療組(硒，β-胡蘿卜素，維生素C、維生素E、蛋氨酸)和單純治療組，結(jié)果顯示抗氧化劑聯(lián)合治療組疼痛評價優(yōu)于安慰劑治療組患者，差異有統(tǒng)計學意義，然而單純治療組與安慰劑治療組的疼痛評價差異則無統(tǒng)計學意義。

2.4 鎮(zhèn)痛藥

慢性胰腺炎患者鎮(zhèn)痛藥物的使用應首選非鴉片類鎮(zhèn)痛藥或非甾體抗炎藥，其次考慮鴉片類藥物中的曲馬多。強效鎮(zhèn)痛藥如阿片類μ 受體激動劑類藥物因其不良反應以及成癮性、依賴性，故在其他鎮(zhèn)痛藥物治療無效情況下使用。長期慢性腹痛的患者則應避免使用速效鎮(zhèn)痛藥物，可以使用長效以及緩慢進入中樞系統(tǒng)的鴉片類藥物。王朝軍[12]等采用全程鎮(zhèn)痛藥物個體化應用與管理方式治療慢性胰腺炎腹痛患者，將鎮(zhèn)痛藥物分為三個階段，其一為非鴉片類鎮(zhèn)痛藥物，其次為鴉片類鎮(zhèn)痛藥，其三為強效鎮(zhèn)痛藥阿片類μ 受體激動劑，根據(jù)患者的疼痛程度、病情變化以及其他變現(xiàn)出現(xiàn)的臨床癥狀等決定患者使用的鎮(zhèn)痛藥物。結(jié)果顯示鎮(zhèn)痛藥物個體化應用與管理方式治療慢性胰腺炎腹痛取得了明顯的鎮(zhèn)痛療效。

2.5 中藥治療

慢性胰腺炎在中醫(yī)屬于“腹痛”、“胃脘痛”、“脅痛”、“癥瘕積聚”、“泄瀉”等病癥范疇。臨床根據(jù)患者的癥狀，多分為胃腸濕熱證、肝膽濕熱證、肝氣郁結(jié)證、脾胃虛弱證、氣滯血瘀證，其中胃腸濕熱證選用清胰湯、大承氣湯等；金濤等[13]運用清胰左金湯治療慢性胰腺炎總有效率92.3%。肝膽濕熱證選用龍膽瀉肝湯；肝氣郁結(jié)證選用小柴胡湯、舒肝湯、柴胡疏肝散等，王建軍[14]對慢性胰腺炎患者給予常規(guī)保守治療基礎上加用柴胡疏肝散可顯著改善其臨床療效，提高患者生存質(zhì)量；脾胃虛弱證選用香砂六君子湯、參苓白術(shù)散等，徐翠姣等[15]運用香砂六君子湯、靳華[16]采用參苓白術(shù)散加減治療慢性胰腺炎腹瀉取得良好療效，還可以顯著降低其復發(fā)率。氣滯血瘀證常用大黃蟄蟲丸、少腹逐瘀湯、血府逐瘀湯等，

3 小結(jié)

綜上所述，疼痛仍是慢性胰腺炎患者最為常見的癥狀及主要的臨床挑戰(zhàn)，引起慢性胰腺炎患者疼痛的機制錯綜復雜，而了解其機制是治療的首要前提，從最早的胰腺壓力增大、氧化應激到后來的神經(jīng)炎性、外周神經(jīng)重塑以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的繼發(fā)性改變，都直接或間接地導致慢性胰腺炎患者疼痛的產(chǎn)生。目前的藥物治療主要包括胰酶制劑、奧曲肽、抗氧化治療、止痛藥物以及中藥治療，也有少量報道使用抗酸藥及益生菌改善胃腸道環(huán)境以發(fā)揮治療作用。總體看來目前還是以對癥處理，多種藥物聯(lián)合及中西醫(yī)結(jié)合治療為主，治療過程需遵循個體化、綜合性的原則。