彭健，王永萍

（貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽）

0 引言

燒燙傷（burn and scald）是指人們?cè)谏罨蚬ぷ髦斜环兴?、油燙傷，或者是被火、電、化學(xué)藥物等灼燒，引起皮膚起泡或深層組織感染、潰爛、形成疤痕，是臨床非常多見的疾病[1]?，F(xiàn)在醫(yī)療界常采用抗生素預(yù)防感染和手術(shù)修復(fù)創(chuàng)面，雖有一定的療效，但存在創(chuàng)面愈合緩慢、細(xì)菌耐藥、疤痕明顯及人體免疫功能下降等不良反應(yīng)[2]。所以，加快燒燙傷創(chuàng)面的修復(fù)，對(duì)防止傷口感染、減輕疤痕形成、促進(jìn)病人康復(fù)非常重要。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)燒燙傷愈合過程與創(chuàng)面組織細(xì)胞缺氧和自噬因子表達(dá)有關(guān)[3]。隨著對(duì)缺氧與自噬的進(jìn)一步研究，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)缺氧與自噬相關(guān)的具體信號(hào)通路，并不斷深入研究其與燒燙傷創(chuàng)面愈合相關(guān)的機(jī)制。

1 細(xì)胞缺氧與自噬

缺氧是人體器官組織中常見的生理或者病理現(xiàn)象。組織細(xì)胞為了應(yīng)對(duì)缺氧危機(jī)，形成了一系列的調(diào)節(jié)機(jī)制[4,5]。比如，當(dāng)人感到缺氧時(shí)，細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生一種激素，刺激機(jī)體多生產(chǎn)紅細(xì)胞，快速恢復(fù)供養(yǎng)。缺氧誘導(dǎo)因子-lα(hypoxia-inducible factors, HIF-lα)就是在這種危機(jī)狀態(tài)下產(chǎn)生的，其主要定位于細(xì)胞核與胞漿中，有三種亞型，屬HIF-lα 生物活性最敏感。當(dāng)人體氧氣充足時(shí)，就檢測(cè)不到這種因子的存在，因?yàn)樗划?dāng)作垃圾分解掉了。在人體缺氧的多種調(diào)節(jié)途徑中，缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)是感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)氧氣濃度的最敏感因子。

HIF-1 有非常廣泛的靶基因譜,能轉(zhuǎn)錄或調(diào)控近100 種靶基因。例如，HIF-1α 與自噬的反應(yīng)程度密切相關(guān)，它能激活下游某個(gè)靶基因與Beclin1 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合目標(biāo)基因，從而釋放自噬活性[6]。自噬（autophagy）是細(xì)胞更新?lián)Q代及二次利用的方式。人體細(xì)胞生長(zhǎng)代謝都能發(fā)現(xiàn)自噬現(xiàn)象。在某些特殊情況下，自噬對(duì)人體是有利的，反之則有害[7]。人體組織細(xì)胞需要一定程度的自噬反應(yīng)，因?yàn)檎５淖允删哂星宄彤愇锏淖饔?，?duì)機(jī)體有一定的防御和保護(hù)作用。許多疾病與自噬基因的突變相關(guān)，自噬機(jī)制對(duì)一些疾病的發(fā)展過程及轉(zhuǎn)歸有著直接影響。此外，經(jīng)過大量的研究發(fā)現(xiàn)過度自噬會(huì)導(dǎo)致許多類型的細(xì)胞死亡。目前科學(xué)研究自噬反應(yīng)最敏感蛋白有Beclin-1 和微管相關(guān)蛋白輕鏈3- Ⅱ（LC3- Ⅱ）[8,9]。Beclin-1 是自噬啟動(dòng)的關(guān)鍵基因[10],LC3- Ⅱ是反映自噬水平高低的重要指標(biāo)[11]，是檢測(cè)自噬活性和自噬體形成的標(biāo)志基因。

2 燒傷創(chuàng)面愈合的影響因素

燒燙傷采用三度四分法分類，損傷程度不同，則愈合時(shí)間不同[12]。燒燙傷創(chuàng)面的愈合過程十分復(fù)雜，影響因子很多，比如創(chuàng)面細(xì)胞嚴(yán)重缺氧，細(xì)胞自噬能力下降等等[13]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，燒傷早期伴隨缺氧組織增多，燒傷深度會(huì)加深，引發(fā)潰爛、感染，肉芽生長(zhǎng)困難，瘢痕增多等，嚴(yán)重阻礙創(chuàng)面修復(fù)進(jìn)程。因此在燒燙傷后及時(shí)給予干預(yù)措施，如用藥物糾正燒燙傷創(chuàng)面的缺氧環(huán)境，以減輕或防治燒傷創(chuàng)面的加深，對(duì)燒傷創(chuàng)面的愈合顯得十分重要。

3 燙傷后缺氧與自噬的表達(dá)及關(guān)系

實(shí)驗(yàn)研究表明，缺氧誘導(dǎo)因子-lα（HIF-1α）是細(xì)胞感知氧氣水平的極其敏感因子，HIF-1α 可促進(jìn)創(chuàng)面微血管網(wǎng)重建，快速提升血供，啟動(dòng)創(chuàng)面修復(fù)機(jī)制[14]。HIF-1α 通過改善創(chuàng)面缺血缺氧的內(nèi)環(huán)境，加快創(chuàng)面愈合的步伐[15]。

大量文獻(xiàn)報(bào)道，缺氧誘導(dǎo)因子-lα（HIF-1α）可以調(diào)控下游很多基因，包括最具代表性的自噬蛋白基因[16]。細(xì)胞自噬的代表蛋白為L(zhǎng)C3-Ⅱ以及Beclin1 蛋白,是自噬的正調(diào)節(jié)因子[17]。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大鼠燙傷后創(chuàng)面組織自噬代表蛋白表達(dá)水平開始下降，雖有波動(dòng)，但一直比正常水平低很多，在此期間，燙傷深度加重。由此推測(cè)，Ⅱ度燙傷后創(chuàng)面組織自噬表達(dá)水平下降，可能是創(chuàng)面加深的原因之一[18,19]。

在燙傷創(chuàng)面愈合的炎癥階段，細(xì)胞的自噬調(diào)控具有清除垃圾、病原體，預(yù)防感染的作用。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，自噬細(xì)胞可將病原體清除至體外，進(jìn)而減弱燒燙傷創(chuàng)面局部的炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[20]。 燙傷創(chuàng)面愈合中期階段以細(xì)胞增生為主，尤其是血管的新生，其數(shù)量直接影響受損修復(fù)速度。機(jī)體燒傷后歷經(jīng)缺氧及創(chuàng)面供血不足，營養(yǎng)缺乏等外環(huán)境，刺激細(xì)胞自噬與凋亡[21]。此時(shí)自噬的增強(qiáng)可抑制細(xì)胞凋亡，有助于血管內(nèi)皮細(xì)胞存活，促進(jìn)新生血管的形成[22]。自噬還能將異常基質(zhì)排出，減少增生性瘢痕的產(chǎn)生。

在燒傷創(chuàng)面愈合過程中，及時(shí)改善燒燙傷組織缺血缺氧的環(huán)境非常重要。燒燙傷創(chuàng)面愈合過程關(guān)系到許多細(xì)胞的病理生理改變，而血管壁各層細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)化均與自噬有關(guān)。HIF-1α 及調(diào)控機(jī)制可預(yù)防燒燙傷增生性瘢痕組織的發(fā)生。另外，缺氧誘導(dǎo)因子-lα（HIF-1α）可上調(diào)嚴(yán)重燙傷后小鼠心、肝、肺、腎組織LC3 及Beclin-1 表達(dá)，損傷內(nèi)臟細(xì)胞[23、24]。前期已有研究證明，在低氧創(chuàng)面組織中，HIF-1α 表達(dá)增加，LC3-Ⅱ及Beclin-1 表達(dá)較正常皮膚組織明顯下降[25-27]。當(dāng)燒燙傷創(chuàng)面組織缺氧環(huán)境得到改善時(shí)，細(xì)胞缺氧程度減輕，創(chuàng)面組織細(xì)胞不需要缺氧誘導(dǎo)因子傳遞信號(hào)，缺氧誘導(dǎo)因子就會(huì)被當(dāng)做垃圾分解掉。此時(shí)，缺氧誘導(dǎo)因子減少或消失，細(xì)胞自噬卻開始活躍。自噬在缺氧發(fā)生時(shí)可高表達(dá)，也可低表達(dá)，高表達(dá)會(huì)加劇缺血和缺氧導(dǎo)致細(xì)胞損傷，低表達(dá)也不利于細(xì)胞存活[28]。由于缺氧誘導(dǎo)的自噬在不同的機(jī)制下作用完全不同。因此，準(zhǔn)確的調(diào)控缺氧信號(hào)分子與自噬關(guān)鍵蛋白間的信號(hào)通路，使其更有利于燒燙傷創(chuàng)面愈合，是我們今后研究的重點(diǎn)[29,30]。

4 展望

西醫(yī)在治療燒燙傷效果方面手段很多，但負(fù)面影響也很多。中醫(yī)藥治療燒燙傷優(yōu)勢(shì)顯著，目前臨床應(yīng)用最廣泛的中藥劑型燙傷膏有美寶、京萬紅等，效果非常好。我國中藥品種多，資源豐富，尚有很多可以治療燒燙傷的中藥未開發(fā)。一些中藥之所以能治療燒燙傷，是因?yàn)檫@類中藥有清熱解毒、活血化瘀、鎮(zhèn)痛消炎的作用。基于這些理論，前期課題組篩選出油桐花作為研究對(duì)象，并證明其對(duì)燒燙傷的療效確切。由于油桐花具有活血祛瘀生新、消炎鎮(zhèn)痛的功效，課題組擬研究其改善缺血缺氧環(huán)境及促進(jìn)創(chuàng)面愈合的具體機(jī)制，為其開發(fā)利用奠定基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)證明，改善大鼠燒燙傷創(chuàng)面的組織缺氧環(huán)境，可調(diào)控細(xì)胞的自噬活性，可以減輕組織損傷程度[31]。適當(dāng)增加大鼠深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面中細(xì)胞的自噬水平，有利于維持燒傷創(chuàng)面的生態(tài)組織的穩(wěn)定性，對(duì)抗受損細(xì)胞的凋亡，防止燒傷創(chuàng)面的受損程度進(jìn)一步加深[32]。本篇綜述通過論述缺氧與自噬對(duì)燒燙傷創(chuàng)面愈合的影響，分析缺氧誘導(dǎo)因子與細(xì)胞自噬的關(guān)聯(lián)，為后期的實(shí)驗(yàn)提供研究思路。運(yùn)用中醫(yī)基礎(chǔ)理論，結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，開發(fā)中藥新品種并應(yīng)用于燒燙傷的臨床治療，是未來要深入探究的方向。