李佳黛，呂國忠

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京；2.無錫市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,江蘇 無錫）

0 引言

皮膚是人體最大的器官，也是保護(hù)機(jī)體免受外界環(huán)境傷害的重要屏障。當(dāng)皮膚受到損傷，完整性遭到破壞時,創(chuàng)面開始自我修復(fù)，這一過程主要可分為三個階段:(1)止血和炎癥期;(2)伴隨上皮化及肉芽組織生成的增生期;(3)形成瘢痕的重塑期[1]。有研究表明，姜黃素具有抗炎、抗菌和抗氧化等功效，有利于創(chuàng)面的愈合。

1 姜黃與姜黃素

姜黃是一種在中國、印度等地區(qū)有著悠久應(yīng)用歷史的姜科草本植物[2]。它不僅是常見的食用香料及著色劑，還可用于治療咳嗽、糖尿病性潰瘍、肝膽疾病、風(fēng)濕病等[3]。我國古籍《本草經(jīng)疏》記載：“姜黃，其味苦勝辛劣，辛香燥烈，性不應(yīng)寒……總其辛苦之力，破血除風(fēng)熱，消癰腫，其能事也?！敝嗅t(yī)認(rèn)為姜黃能用來治療外傷，常見外用方劑--如意金黃散中，便含有姜黃用以治療跌打損傷，瘡癰腫痛[4]。姜黃素是從姜黃塊莖中提取的天然多酚類化合物，化學(xué)式（C21H20O6），外觀呈橙黃色粉末狀，難溶于水，易溶于乙醇、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑[5]。姜黃素的安全性較高，可用作天然食用色素劑，也被美國食品藥物管理局列為安全化合物。

2 姜黃素對創(chuàng)面的作用

相關(guān)研究表明姜黃素可以作用于創(chuàng)面愈合除止血以外的全過程。早期炎癥階段，受傷部位招募大量中性粒細(xì)胞,釋放蛋白酶、活性氧和炎癥介質(zhì)（如TNF-α 和IL-1）[6][7]。姜黃素能夠抑制NF-κB 的表達(dá)，減少炎癥因子生成, 并作用于炎癥相關(guān)信號通路從而減輕炎癥反應(yīng)[8]。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下的傷口會產(chǎn)生大量自由基,造成脂質(zhì)過氧化、DNA 斷裂和相關(guān)酶失活[9]。姜黃素的電子供能基團(tuán)能恢復(fù)氧化還原平衡，抑制氧化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，同時維持抗氧化酶及其組分( 如谷胱甘肽) 的生產(chǎn)和活性，減輕過度氧化給創(chuàng)面帶來的傷害[10]。增生階段，有實驗證明姜黃素能上調(diào)血管生成因子，促進(jìn)血管生成，進(jìn)而利于氧氣和營養(yǎng)的運輸[11]。此外，姜黃素還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化，縮短創(chuàng)面上皮化周期，加速創(chuàng)面愈合[12]。重塑階段的瘢痕生成與炎癥息息相關(guān)，而姜黃素恰能通過減輕前期的炎癥反應(yīng)來減少瘢痕增生[13]。

3 姜黃素在藥物傳遞方面的局限性

盡管姜黃素是一種功效顯著，成本低廉且副作用小的治療藥物，但其口服生物利用度較差，首過代謝后藥物即在體內(nèi)被快速清除，治療效果有限[14]。因此與口服相比，在創(chuàng)面局部應(yīng)用姜黃素更具有優(yōu)勢[15]。此外，姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了它水溶性差、遇光分解的特性，影響了藥效的發(fā)揮。故近年來研究人員重點將姜黃素與各種生物材料結(jié)合，以克服與姜黃素相關(guān)的藥物傳遞問題。解決策略包括了與天然材料(如殼聚糖、膠原纖維和海藻酸鹽等)或合成材料(如聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物和聚已內(nèi)酯等)結(jié)合，以納米顆粒、乳液、薄膜、凝膠、支架、聚合物膠束以及混合物等形式處理各種傷口，包括燒傷、糖尿病潰瘍和全層皮膚切除[16]。與傳統(tǒng)應(yīng)用相比，這些姜黃素復(fù)合材料能避免藥物酶促降解，提供有效載荷，控制藥物釋放，加強滲透性以及改善藥代動力學(xué)，從而實現(xiàn)有針對性的治療[17]。

4 姜黃素與生物材料的結(jié)合應(yīng)用

4.1 納米顆粒（Nanoparticles）

將姜黃素包封在納米顆粒平臺上是一種可行、有利且常見的應(yīng)用形式。納米顆粒體積小，比表面積高，更易通過皮膚屏障進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。而且顆粒膠囊需要一定的時間降解，故能緩慢、持續(xù)地釋放內(nèi)容物，阻止藥物與皮膚一次性接觸，極大地限制了藥物毒性。

Chereddy KK 等人使用O/W 乳液溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備了聚乳酸-乙醇酸（PLGA）/姜黃素納米顆粒，該技術(shù)對姜黃素的封裝率能達(dá)到90%。最終得到的包封顆粒，粒徑為175-180nm，具有良好的水溶性和穩(wěn)定性，同時保護(hù)姜黃素不受光降解[18]。Krausz AE 等人使用了一種創(chuàng)新的溶膠-凝膠聚合技術(shù)將姜黃素整合到一個高度結(jié)構(gòu)化的多孔晶格中，制造出粒徑222±14nm 的硅烷復(fù)合納米顆粒。實驗結(jié)果證明該姜黃素納米顆粒同時抑制了革蘭氏陽性和陰性菌的生長，納米載體的封裝促進(jìn)了藥物與病原體表面的相互作用，擴(kuò)展了姜黃素固有的抗菌性能[19]。Tavakol S 等人研究了姜黃素納米載體粒徑的大小和含乙醇濃度對成纖維細(xì)胞的影響。結(jié)果表明，粒徑77nm 含有3%的乙醇配方的姜黃素納米顆粒能更有效地促進(jìn)β1-integrin 基因過表達(dá),提高成纖維細(xì)胞的抗凋亡能力,減少Bax 和NF-κB 基因的表達(dá)，這種配方或為延緩衰老和愈合傷口提供了一種新的可能[20]。

4.2 水凝膠（Hydrogels）

水凝膠基質(zhì)生物材料的高吸水高保水特性對于傷口具有獨特的優(yōu)勢，既可為干燥壞死的傷口提供水分，又能吸收滲出性傷口中多余的滲液。這就模擬了體內(nèi)生態(tài)在創(chuàng)面上營造了一個適度濕潤的微環(huán)境，促進(jìn)生長因子釋放，刺激細(xì)胞增殖，同時顯著降低感染的風(fēng)險，并減少換藥帶來的痛苦不適。

Li X 等人采用簡單的納米沉淀法成功制備出水溶性與穩(wěn)定性都有所提高的納米姜黃素，之后與殼聚糖、氧化的藻酸鹽水凝膠共混，研制出一種可原位注射的納米復(fù)合水凝膠。納米姜黃素能在水凝膠中華緩慢釋放，持續(xù)刺激成纖維細(xì)胞增殖、毛細(xì)血管形成和膠原生成，對愈合期有顯著影響[21]。Sharma M 等人將透明質(zhì)酸與姜黃素偶聯(lián)制備的復(fù)合凝膠在藍(lán)光照射下對耐藥菌表現(xiàn)出更高的殺菌活性。與單純應(yīng)用姜黃素或透明質(zhì)酸治療相比，局部應(yīng)用該結(jié)合物可使糖尿病小鼠傷口愈合速率加快，愈合質(zhì)量得到提升，具有治療糖尿病創(chuàng)面的潛在應(yīng)用價值[22]。

4.3 支架（Scaffolds）

支架具有一定的三維結(jié)構(gòu)，可提供有效支撐，故能與細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞粘附和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。同時支架材料的孔隙利于氣體、營養(yǎng)物質(zhì)和調(diào)節(jié)因子的充分運輸，可滿足細(xì)胞存活、增殖和分化要求，引導(dǎo)組織再生。

Perumal G 等人利用靜電紡絲技術(shù)合成制備出聚乳酸/超支化聚甘油/姜黃素（PLA/HPG/Cur）電紡絲納米纖維。研究結(jié)果顯示PLA/HPG/Cur 電紡納米纖維具有高親水性、高溶脹性和藥物吸收能力，并能促進(jìn)細(xì)胞的活力、粘附和增殖。姜黃素的抗菌、抗炎和抗氧化特性以及超支化聚甘油的高親水性和保水能力結(jié)合在一起，形成了一種可用于多種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的電紡納米纖維支架[23]。Li X 等人將姜黃素加載在由熱誘導(dǎo)相分離(凝膠化)和冷凍干燥法制備的絲蛋白/聚乙烯醇(SF/PVA)多孔支架上。疏水的姜黃素主要與共混支架中SF 的疏水結(jié)構(gòu)域相互作用，兩者之間的非共價相互作用決定了姜黃素在共混支架中能緩慢持續(xù)釋放，通過改變共混支架中SF/ PVA 比值，即可調(diào)整姜黃素的釋放行為[24]。Mohanty C等人把姜黃素加載在主要由殼聚糖和海藻酸鈉組成的油酸聚合物繃帶上。該聚合繃帶表面積較大，可作為一種持續(xù)傳遞姜黃素的平臺，促進(jìn)與傷口組織的相互作用。實驗結(jié)果顯示負(fù)載姜黃素的油酸聚合物繃帶能通過高效清除自由基來促進(jìn)細(xì)胞增殖，提高成纖維細(xì)胞α-SMA 含量加速傷口愈合，并抑制NF-κB 通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[25]。

4.4 薄膜（Films）

薄膜性質(zhì)的材料通常具有透明度高、透氣性良好及易于大規(guī)模制造等優(yōu)點。此外，薄膜的形態(tài)與皮膚相似，可靈活貼附于不平整的創(chuàng)面，并兼顧凝膠與支架的特點，即在吸收滲出物的同時，改善細(xì)胞的粘附和增殖[26][27]。

Zhang X 等人以絲素蛋白（SF）為底物，戊二醛（GA）為交聯(lián)劑，甘油（Gly）為保濕劑，采用溶液澆鑄法，成功制備了SF/Gly/GA/Cur 緩釋膜。該方法可通過改變復(fù)合膜釋放介質(zhì)中乙醇的體積比來控制了姜黃素的釋放速率。另外該SF/Gly/GA/Cur 膜表面致密光滑，熱穩(wěn)定性較高，生物相容性良好，可為創(chuàng)面提供適宜的濕潤環(huán)境，對金黃色葡萄球菌具有明顯的抗菌活性，是一種制法簡單的理想創(chuàng)面敷料[28]。Manna PJ 等人將姜黃素加載在羧甲基瓜爾膠(CMGG)與明膠接枝合成的CMGG-g-明膠薄膜上。姜黃素的加入既改善了瓜爾膠的性能，又提升了明膠的性能，使得該薄膜在具有良好的生物相容性和血液相容性的同時，還有明顯的抗菌活性[29]。

4.5 混合物及其他（Other formulations）

隨著各項研究的深入，姜黃素與材料的結(jié)合形式也越來越多樣化。

Gupta A 等人利用溶劑蒸發(fā)法合成姜黃素/羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包絡(luò)物，并將其封裝在來源于木葡糖酸醋桿菌的細(xì)菌纖維素水凝膠中。環(huán)糊精超分子包絡(luò)物顯著提高了姜黃素的水溶性，包封率達(dá)18.26±1.02%。這種復(fù)合材料既具備細(xì)菌纖維素水凝膠透明度高，含水量高，生物相容性好的優(yōu)點，又具備姜黃素的抗菌和抗氧化性能，可作為一種新型潛在敷料[30]。Karri VV 等人制備了負(fù)載有姜黃素的殼聚糖納米顆粒，再將其浸漬于膠原-藻酸鹽支架中，從而制備出一種新型的納米復(fù)合支架。殼聚糖顆粒增加了姜黃素的溶解度并控制其釋放，姜黃素可以顯著減少炎癥反應(yīng)并保護(hù)敷貼在傷口的膠原蛋白不被降解，納米復(fù)合支架則能支持細(xì)胞的粘附、增殖。故姜黃素(抗炎抗氧化劑)、殼聚糖(藥物載體、利于創(chuàng)面愈合)和膠原蛋白(治療支架)的協(xié)同結(jié)合是一種很有前途的治療糖尿病創(chuàng)面策略，用以減少糖尿病創(chuàng)面的持續(xù)性炎癥，促進(jìn)創(chuàng)面愈合和組織再生[31]。Cheirmadurai K 等人將一種用于穩(wěn)定膠原分子的多糖交聯(lián)劑(OTSP)和促進(jìn)無疤痕創(chuàng)面愈合的氧化鋅-姜黃素（ZnO-Cur）合成在一起。OTSP 和ZnO-Cur 納米復(fù)合材料與膠原蛋白相互作用，改善了混合膠原生物材料的熱性能，但并未改變膠原蛋白結(jié)構(gòu)。最終含有ZnO-Cur 納米復(fù)合材料的混合支架誘導(dǎo)血管生成和TGF-β3的表達(dá)從而減少瘢痕形成，半定量測定疤痕隆起指數(shù)顯示混合支架處理結(jié)果與正常皮膚相當(dāng)。該混合生物材料或成為嚴(yán)重?zé)齻麩o疤痕愈合的潛在候選材料[32]。

5 結(jié)語

姜黃素是一種成本低、耐受好的藥物，具有廣泛的藥理活性，特別是抗炎、抗感染和抗氧化的特性在傷口敷料應(yīng)用中具有潛在的應(yīng)用價值。雖然姜黃素本身生物利用度低，具有天然疏水性且穩(wěn)定性較差，給其有效靶向遞送帶來了巨大的挑戰(zhàn)，但利用先進(jìn)的給藥系統(tǒng)，可以極大地提升姜黃素的性能，拓展其應(yīng)用，甚至產(chǎn)生1+1＞2 的效果。目前，研究已表明基于生物材料的姜黃素在創(chuàng)面領(lǐng)域具有很大的潛力，其在體內(nèi)的作用機(jī)制及臨床相關(guān)開發(fā)應(yīng)用尚待進(jìn)一步研究。