王雪，吳連爽，唐茜，尹昌浩

1.黑龍江省牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)四科，黑龍江牡丹江 157000；2.黑龍江省缺血性腦卒中防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江牡丹江 157000

人體內(nèi)大、小血管共同構(gòu)成血管樹，大血管位于小血管上游，二者在結(jié)構(gòu)上緊密相連，功能上亦密不可分。 大小血管共同受到腦血管病眾多危險(xiǎn)因素的侵蝕， 如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等，亦共同受到血流動(dòng)力學(xué)影響，故二者損害程度在理論上應(yīng)為相同的，但實(shí)際臨床工作中不難發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者表現(xiàn)為嚴(yán)重大動(dòng)脈損害而無小血管病變證據(jù)或小血管病變較重而大動(dòng)脈幾乎未見損害，造成此現(xiàn)象的原因尚未明確。 目前此領(lǐng)域相關(guān)研究結(jié)果提示顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化病變所致結(jié)構(gòu)和功能損害均和腦小血管病中的某一亞型或混合型相關(guān)。 腦小血管病包括不同亞型， 影像學(xué)上突出表現(xiàn)為腔隙性梗死（LI）、白質(zhì)高信號(hào) （WML）、 血管周圍間隙 （PVSS）、 微出血（CMBs）、近期皮層下小梗死灶及腦萎縮等異常信號(hào)，其可單獨(dú)或幾種不同影像表現(xiàn)同時(shí)存在[1-2]。其中WML 被認(rèn)為是腦小血管病的典型影像學(xué)表現(xiàn)之一。現(xiàn)已有研究證實(shí)[3]，WML 的發(fā)生、發(fā)展與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在明顯相關(guān)性。

1 大、小血管系統(tǒng)病變形成機(jī)制

1.1 WML 形成機(jī)制

WML 被認(rèn)為與小血管脂質(zhì)透明樣變及微動(dòng)脈粥樣硬化斑塊引起的缺血有關(guān)。 小血管系統(tǒng)中平滑肌細(xì)胞缺失、纖維素樣壞死及玻璃樣變與WML 的發(fā)生及發(fā)展存在直接相關(guān)性，其次還包括慢性低灌注缺氧、氧化應(yīng)激，且與內(nèi)皮功能紊亂、β 淀粉樣物質(zhì)沉積、血腦屏障破壞等有關(guān)[4]。進(jìn)而通過髓鞘脫失、 膠質(zhì)細(xì)胞增生及軸索變性等引起腦組織的病理改變。

1.2 大動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制

與動(dòng)脈彈性減低、 動(dòng)脈迂曲擴(kuò)張等其他類型血管壁病理改變相比， 動(dòng)脈粥樣硬化無疑是大血管眾多病變類型中最典型的。 病變主要累及血管內(nèi)膜，基本病理改變包括動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、內(nèi)膜灶狀纖維化及粥樣斑塊形成。動(dòng)脈硬化過程也常伴有炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、蛋白酶激活，同時(shí)繼發(fā)管腔狹窄、血栓形成、斑塊破裂、管壁重構(gòu)、膠原蛋白及彈性纖維結(jié)構(gòu)改變等[5]。

1.3 WML 與大動(dòng)脈粥樣硬化之間的交互作用

研究表明[5]高齡、高血壓、吸煙等是WML 與大動(dòng)脈粥樣硬化所共存的危險(xiǎn)因素。相關(guān)文獻(xiàn)指出，WML 主要從以下幾方面受到大動(dòng)脈粥樣硬化影響： ①動(dòng)脈粥樣硬化所致動(dòng)脈管腔狹窄， 進(jìn)而影響腦灌注引起慢性腦部血流量不足[6]。 腦白質(zhì)區(qū)域主要由穿支動(dòng)脈及各終末支動(dòng)脈供血，其腦血流量較皮質(zhì)區(qū)域下降明顯，故腦灌注下降更易影響白質(zhì)區(qū)域代謝及功能，從而導(dǎo)致WML 的發(fā)生及發(fā)展[7]。②動(dòng)脈粥樣硬化降低動(dòng)脈管壁彈性，增加其僵硬程度，使動(dòng)脈自身對(duì)血流脈沖波的緩沖能力減低。 由于腦內(nèi)循環(huán)阻力低，最易受累，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受沖擊、血腦屏障遭到破壞，進(jìn)而出現(xiàn)白質(zhì)病變[8]。 ③還存在動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊脫落后形成微栓子的情況[6]。 ④WML 同樣對(duì)大動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展產(chǎn)生影響[6-8]。 小血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、血管重構(gòu)，導(dǎo)致外周阻力增大、血壓升高，進(jìn)一步導(dǎo)致大動(dòng)脈順應(yīng)性下降，引起動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)改變。綜上，若二者之一得不到有效防控，容易使大小血管系統(tǒng)均受累，形成惡性循環(huán)。

2 WML 與顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

2.1 顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化

研究顯示[9]，顱內(nèi)動(dòng)脈管壁粥樣硬化改變?yōu)閃ML 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 Demirtas[10]等通過頭部CT 血管成像（computed tomography angiography,CTA） 評(píng)估頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度， 結(jié)果顯示W(wǎng)ML 與頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄有顯著相關(guān)性，且二者病變程度呈正相關(guān)。相振宇[11]基于顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化可作為大動(dòng)脈病變的重要病理過程為理論基礎(chǔ)， 采用CTA和MRI 的影像學(xué)方法分別對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段鈣化 （I-ICAC）、WML 病灶進(jìn)行定量評(píng)估， 將I-ICAC 依據(jù)鈣化形態(tài)、數(shù)量等分為輕、中、重3 個(gè)分度，依據(jù)Fazekas 量表結(jié)果將WML 分為無～輕度WML 組及中～重度WML 組，并探討兩者的相關(guān)關(guān)系， 研究得出I-ICAC 是高齡患者WML 發(fā)病及嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 此結(jié)論與Del Brutto OH[12]的研究結(jié)果一致。 Linet 等[13]對(duì)椎-基底系統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化與WML 的關(guān)系進(jìn)行探究，結(jié)果顯示基底動(dòng)脈系統(tǒng)狹窄患者的腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)更明顯， 與皮層下白質(zhì)高信號(hào)存在相關(guān)性。 然而，Boulouis[14]等進(jìn)行相關(guān)研究，結(jié)果與上述研究存在差異，其對(duì)出血性卒中患者研究后發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化（鈣化或狹窄）與腦小血管病的嚴(yán)重程度不相關(guān)， 并且認(rèn)為腦小血管和大血管的動(dòng)脈粥樣硬化是兩個(gè)獨(dú)立的病理過程。 鑒于以上研究結(jié)論與其他結(jié)論相違背，我們考慮造成此差異的原因可能為：①不同研究納入人群的種族等差異較大， 相關(guān)混雜因素相對(duì)較多； ②缺血性卒中及出血性卒中對(duì)于患者血流動(dòng)力學(xué)影響不同；③需排除是否存在惡性高血壓、動(dòng)脈瘤等其他相關(guān)危險(xiǎn)因素的干擾。

2.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化

頸動(dòng)脈粥樣硬化與腦小血管病各類亞型的相關(guān)性研究相對(duì)較多，結(jié)論基本趨向于一致性。 翟菲菲[15]等在我國(guó)北京市順義地區(qū)進(jìn)行了為期3 年的前瞻性研究， 共納入了1 787 人參加基線評(píng)估，其中1 323 人完成頭部MRI 檢查，同時(shí)評(píng)估多級(jí)大血管（包括主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、顱內(nèi)動(dòng)脈），多種病變類型（動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈彈性及動(dòng)脈迂曲擴(kuò)張）與多種傳統(tǒng)血管病危險(xiǎn)因素相關(guān)性，研究結(jié)果顯示在調(diào)整年齡、性別等危險(xiǎn)因素后，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和WML 存在明顯相關(guān)，并且頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（carotid intima-media thickness,cIMT）僅與WML 相關(guān)，與LI 和腦萎縮之間未見明顯相關(guān)性。 Lucatelli[16]等一項(xiàng)回顧性研究同樣證實(shí)了此結(jié)論， 他發(fā)現(xiàn)cIMT 的變化與WML 體積之間存在顯著相關(guān)性，并且cIMT 可作為腦血管病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警的重要標(biāo)志。 David Della-Morte[17]等人在無卒中人群的北曼哈頓研究隊(duì)列中探究了cIMT 和WML 的相關(guān)關(guān)系， 研究共納入1 229 名受試者， 探究連續(xù)測(cè)量的cIMT 與WML相對(duì)顱腔體積比值之間的相關(guān)性， 從FLAIR 序列測(cè)量得到WML 體積，經(jīng)校正社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及相關(guān)血管危險(xiǎn)因素等混雜因素后得出結(jié)論在卒中和認(rèn)知功能障礙高風(fēng)險(xiǎn)的老年人和西班牙裔人群中，較大的cIMT 與腦白質(zhì)損傷負(fù)荷相關(guān)， 且獨(dú)立于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素的影響。 Ammirati 等僅對(duì)頸動(dòng)脈狹窄程度為輕中度的患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示W(wǎng)ML 與頸動(dòng)脈狹窄程度存在相關(guān)性[18]。Demitas H[19]等研究結(jié)果顯示頸動(dòng)脈粥樣硬化或由此導(dǎo)致的頸動(dòng)脈狹窄程度越重，WML 病變程度也越重。 趙芳芳[20]對(duì)198 例腦小血管病患者研究， 得出結(jié)論與上述內(nèi)容基本一致。 她認(rèn)為原因可總結(jié)為大動(dòng)脈硬化影響血流動(dòng)力學(xué)，隨之使供血區(qū)域低灌注狀態(tài)后出現(xiàn)缺血缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致WML 的產(chǎn)生。此外，有研究從兩側(cè)大腦半球WML 的差異性入手，觀察頸動(dòng)脈狹窄患者WML 病變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄同側(cè)WML 病變更重、病灶體積較對(duì)側(cè)更大且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。但截至目前仍存在部分研究持相反結(jié)論：高智玉等[22]人認(rèn)為老年期WML 與頸動(dòng)脈等大動(dòng)脈粥樣硬化之間無明顯相關(guān)關(guān)系，考慮WML 為一種神經(jīng)退行性變性疾病。

2.3 主動(dòng)脈粥樣硬化

主動(dòng)脈粥樣硬化（aortic atheroma,AA）是主動(dòng)脈近、遠(yuǎn)端及主動(dòng)脈弓的動(dòng)脈粥樣硬化改變， 多數(shù)研究采用經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography,TEE）評(píng)估AA 病變程度。 劉改玲等[23]研究發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈彈性下降與WML 和LI 相關(guān)。 此外還有Tae-Jin Song 等[24]關(guān)于此方面的研究同樣支持此結(jié)論。 他們連續(xù)入組了737 例急性缺血性腦卒中患者，均完成TEE 和MRI 檢查，同時(shí)將AA 亞型分為復(fù)雜主動(dòng)脈斑塊（CAP）和單純主動(dòng)脈斑塊（SAP），分別評(píng)估腦小血管病中CMBs、WML、PVSS 等各亞型和腦小血管病負(fù)擔(dān)總得分，進(jìn)而評(píng)估主動(dòng)脈粥樣斑塊的存在及負(fù)荷與腦小血管病各個(gè)亞型間的關(guān)系。 研究結(jié)果顯示[6]，在269 例（36.4%）患者中發(fā)現(xiàn)了一種或多種腦小血管病。經(jīng)多變量分析，AA 患者相較于無AA 的患者WML 比例明顯增高， 結(jié)果證實(shí)AA 患者不僅常與腦小血管病共存，而且通過評(píng)估腦小血管病總評(píng)分發(fā)現(xiàn)其負(fù)荷也相對(duì)較高。 與無AA 患者相比，AA 患者存在嚴(yán)重WML 的情況較多。此外，在AA 亞型中，CAP 患者有較多的重度WML。劉改玲等[23]的研究也得出同樣的結(jié)論，證實(shí)AA 患者經(jīng)常伴有腦小血管病， 并且急性腦梗死患者中的AA 患者與WML 之間存在明顯相關(guān)性。 鑒于主動(dòng)脈較顱內(nèi)動(dòng)脈及頸動(dòng)脈到腦組織的相對(duì)距離更遠(yuǎn)， 故猜想主動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致腦小血管病亞型-WML 形成及發(fā)展的機(jī)制為AA 的發(fā)生及進(jìn)展將增加動(dòng)脈僵硬度，而動(dòng)脈硬化可增加脈壓，由此將加重全身范圍動(dòng)脈高血壓性損傷， 影響血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)及功能，因?yàn)槟X血管相較于其他系統(tǒng)血管阻力低，故容易受到脈壓增加的影響形成WML 等腦小血管病。

3 總結(jié)與展望

WML 起病隱匿、進(jìn)展緩慢，若非出現(xiàn)相關(guān)癥狀或體檢等進(jìn)行相關(guān)檢查極易被忽視， 但由此將帶來沉重的經(jīng)濟(jì)壓力及負(fù)擔(dān)。 隨著大小血管病變的關(guān)系被不斷挖掘，目前研究基本支持WML 與顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化之間存在相關(guān)性這一結(jié)論，但部分觀點(diǎn)仍頗有爭(zhēng)議。 此外，動(dòng)脈硬化病變不僅累及單個(gè)部位血管， 多數(shù)患者存在兩個(gè)或多個(gè)部位動(dòng)脈損害（多血管床損害），基于目前關(guān)于大小血管病之間的研究結(jié)論，則WML 等腦小血管病亞型或混合型是否與多血管床動(dòng)脈粥樣硬化損害存在相關(guān)性？ 病變同時(shí)累及大小血管系統(tǒng)的患者有無其他特殊發(fā)病機(jī)制或其他非傳統(tǒng)性血管病危險(xiǎn)因素？ 截至目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究及確切結(jié)論， 故對(duì)大小血管系統(tǒng)疾病相關(guān)性及二者間交互作用的研究亟待完善，由此進(jìn)一步明確WML 等小血管系統(tǒng)疾病的機(jī)制、盡早指導(dǎo)診療及改善愈后。