賈 貝，喬涌起，范琳琳，王 浩，袁振南，戴媛媛*

0 引言

阿帕替尼是新一代口服小分子血管內(nèi)皮生長因子受體2 (Vascular endothelial growth factor-2，VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，主要通過高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGFR)與其受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。相關(guān)指南指出，多項臨床研究表明，采用阿帕替尼治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌療效確切，具有一定的客觀療效和明顯的生存獲益[2]。阿帕替尼于2014年批準上市，用于晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的治療。其常見不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、出血等，由于上市時間短，藥物的不良反應(yīng)及相應(yīng)的防治措施在逐步的觀察和積累中。

本文報道了1例口服阿帕替尼治療賁門癌的患者，在服藥51 d后發(fā)生了缺血性腦卒中，經(jīng)過分析，考慮缺血性腦卒中這一臨床事件的發(fā)生是由于阿帕替尼的藥物不良反應(yīng)所致?；颊叻冒⑴撂婺岷蟪霈F(xiàn)高血壓且未得到良好控制可能是發(fā)生缺血性腦卒中的原因之一。同時，雖然尚未見到阿帕替尼導(dǎo)致血栓形成的文獻報道，但作為新型抗血管生成藥物，此病例中患者發(fā)生缺血性腦卒中無法排除阿帕替尼導(dǎo)致血栓形成的可能性。

1 病例資料

現(xiàn)病史：患者，女，48歲，身高168 cm，體重44 kg，體表面積1.47 m2，主因賁門癌術(shù)后放療、化療后復(fù)發(fā)，于2018年8月25日入我院內(nèi)科行化療。

既往史：患者于2017年11月確診賁門癌，無法直接手術(shù)治療，在我院先行4周期新輔助化療，化療方案為奧沙利鉑130 mg (1次，d1)+替吉奧60 mg (2次/d，d1～d10)，每2周為1個周期，療效評價PR。2018年3月1日在我院胸外科行左開胸賁門癌根治術(shù)，術(shù)后行放療25次。之后患者于2018年7月5日開始行替吉奧聯(lián)合阿帕替尼的口服靶向維持治療，替吉奧用法為40 mg (2次/d，d1～d10)，每2周為1個周期，阿帕替尼用法為0.125 g,1次/d。2018年8月21日復(fù)查CT，考慮賁門癌術(shù)后復(fù)發(fā)。否認糖尿病、冠心病等慢性疾病，服用阿帕替尼前無高血壓病史，血壓維持在100/70 mmHg左右。否認其他用藥史，否認藥物食物過敏史，否認煙酒史，月經(jīng)、婚育史無特殊，父親有胃癌病史，否認其他遺傳病史。

藥物不良反應(yīng)史：患者在服用阿帕替尼第2日即出現(xiàn)頭暈、乏力等癥狀，測量血壓，收縮壓達150 mmHg，考慮為阿帕替尼導(dǎo)致的不良反應(yīng)，于是降低阿帕替尼服用劑量為0.062 5 g，1次/d，并服用纈沙坦80 mg，1次/d控制血壓。

入院查體：神志清楚，精神尚可，飲食較差，查體無異常，生命體征穩(wěn)定。體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg。實驗室檢查：白細胞4.18×109/L，中性粒細胞百分比71.3%，血紅蛋白116 g/L，血小板151×109/L，鉀離子3.53 mmol/L，鈣離子2.38 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶11 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32 U/L，血糖5.97 mmol/L，肌酐54 μmol/L，糖類抗原19-9：28.72 U/ml，糖類抗原72-4：148.90 U/ml，癌胚抗原65.30 U/ml。

入院診斷：賁門癌(ypT4aN3a→pT4aN3aM1)，胃左區(qū)、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié)、大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，4周期新輔助化療后術(shù)后復(fù)發(fā)，雙側(cè)附件區(qū)結(jié)節(jié)，右肺結(jié)節(jié)，腹腔積液，盆腔積液。

治療經(jīng)過：考慮既往治療有效，本次入院繼續(xù)采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧的化療方案，并停用阿帕替尼。8月25日給予患者奧沙利鉑130 mg靜脈滴注，替吉奧40 mg，2次/d口服，當晚患者出現(xiàn)頭痛，性質(zhì)難以描述，難以入睡。查體無異常，給予口服鹽酸曲馬多緩釋片50 mg，q12h、艾司唑侖2 mg，1次對癥治療，至26日凌晨有所緩解。后準予出院繼續(xù)完成其余化療方案。26日下午，患者在家中逐漸出現(xiàn)四肢乏力、行走緩慢、不能言語等癥狀，可點頭答應(yīng)，無大小便失禁及口角歪斜，無惡心嘔吐，患者未予治療。27日凌晨癥狀加重，不能行走，伴小便失禁，急診頭顱增強CT提示大腦左側(cè)基底節(jié)區(qū)梗死。轉(zhuǎn)入ICU治療。入ICU查體：體溫36 ℃，心率55次/min，血壓144/91 mmHg，呼吸21次/min，外周血氧飽和度100%，神志清楚，自主睜眼，言語障礙，可簡單遵囑活動，格拉斯哥評分E4V1M6，雙瞳等大，對光反射存在，口角無偏斜，伸舌不能配合，四肢肌張力正常，左側(cè)肢體肌力4級，右側(cè)肢體肌力0～1級，右側(cè)巴氏征陽性。凝血功能檢查提示：纖維蛋白原0.96 g/L，D-dimer 7.69 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物66.35 μg/ml。給予患者心電監(jiān)護，20%甘露醇靜滴脫水，阿司匹林100 mg、阿托伐他汀20 mg胃管入，啟動缺血性腦卒中二級預(yù)防，人纖維蛋白原1 g靜脈滴注等其他對癥治療。28日入室后2 d，患者生命體征平穩(wěn)，查體同前。凝血功能檢查提示，纖維蛋白原1.30 g/L，D-dimer 20.00 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物86.05 μg/ml。繼續(xù)給予缺血性腦卒中二級預(yù)防，并補充纖維蛋白原，加用低分子肝素4 100 IU，1次/d抗凝治療，其余治療同前。31日入室第5天，患者查體同前，行頭顱CT檢查，提示無明顯變化。凝血方面，纖維蛋白原1.56 g/L，D-dimer 7.95 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物40.06 μg/ml，治療同前。9月3日，患者病情穩(wěn)定，未訴特殊不適，神經(jīng)科查體同前，家屬要求出院轉(zhuǎn)回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)康復(fù)治療，辦理出院。

隨訪：患者于9月30日于當?shù)蒯t(yī)院因多器官功能衰竭死亡。

2 討論

關(guān)于患者發(fā)生缺血性腦卒中的原因，首先考慮既往病史，通過問診及查閱相關(guān)病歷記錄后發(fā)現(xiàn)，患者在入院時及發(fā)病后除血中同型半胱氨酸升高外，并無其他與卒中發(fā)生相關(guān)的檢驗指標的異常，且患者既往無高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、心臟疾病等腦血管病高危因素。因此，排除患者基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致腦卒中的可能。

其次，考慮患者腦卒中的發(fā)生是否與所患腫瘤疾病有關(guān)。通過查閱既往檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沒有影像學證據(jù)支持患者之前存在腫瘤腦轉(zhuǎn)移的情況，8月27日當天的腦部增強CT顯示，除梗死部位的低密度影外，無其他腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的占位效應(yīng)等異常影像。7月11日術(shù)后放療后復(fù)查的頸部CT顯示，患者左頸內(nèi)靜脈至左頭臂靜脈內(nèi)新發(fā)長條狀充盈缺損，醫(yī)生考慮瘤栓可能。惡性腫瘤患者，尤其是晚期患者，由于腫瘤細胞釋放的某些物質(zhì)會導(dǎo)致患者處于高凝狀態(tài)[3]，易發(fā)生血栓，使得惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風險比非腫瘤患者至少增加4～6倍[4]。另外，腫瘤細胞在循環(huán)系統(tǒng)的遷移也可能導(dǎo)致癌栓或瘤栓的形成，其中報道較多的有肝細胞癌導(dǎo)致門靜脈癌栓的形成[5]以及甲狀腺惡性腫瘤導(dǎo)致頸內(nèi)靜脈瘤栓的形成[6]等。腫瘤導(dǎo)致血栓形成一般在靜脈系統(tǒng)，由于動脈系統(tǒng)的血流較快，加之動靜脈血栓形成機制不同，使得腫瘤相關(guān)血栓的形成較少在動脈系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，因此，不考慮患者的腦卒中是由于腫瘤疾病進展所導(dǎo)致。

在排除患者個人史及疾病的原因后，考慮不良事件的發(fā)生可能與相關(guān)藥物的不良反應(yīng)更為相關(guān)?；颊邚?月5日開始口服阿帕替尼進行賁門癌的輔助化療。阿帕替尼作為新一代口服VEGFR-TKI藥物，上市時間較短，目前還沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于阿帕替尼導(dǎo)致血栓的相關(guān)報道。但與阿帕替尼作用機制相同的藥物Ramucirumab，已有導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)生的病例報告[7]。Ramucirumab是一種重組單克隆抗體，可與VEGFR-2結(jié)合抑制血管生成，被FDA批準用于治療晚期胃癌和結(jié)腸癌，目前還沒有在我國上市。在REGARD試驗中發(fā)現(xiàn)[8]，ramucirumab單藥治療組發(fā)生包括缺血性腦卒中在內(nèi)的動脈血栓栓塞事件(4/238)多于安慰劑組(0/117)(P=0.55)。一項納入11項臨床試驗的關(guān)于ramucirumab相關(guān)的心血管不良事件風險的系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示[9]，ramucirumab治療患者中，所有動脈血栓事件的發(fā)生率為1.1%～11%，但相對發(fā)生風險(RR)為0.97(95%CI：0.62～1.52，P=0.91)，相比對照組沒有顯著增加，這可能與不同臨床研究中患者相關(guān)危險因素(如動脈粥樣硬化)存在差異有關(guān)。

另外，與阿帕替尼作用機制類似的貝伐珠單抗，其所報道的不良反應(yīng)中可見到患者血栓形成風險增加。貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性，從而減少腫瘤的血管形成[10-13]。1項包括22項RCT，共13 185例患者的Meta分析顯示，聯(lián)合貝伐珠單抗組較對照組，直腸癌患者的動靜脈血栓風險均明顯增加(RR=1.334，95%CI：1.191～1.494，P<0.001)，其中，包括腦卒中在內(nèi)的動脈血栓風險增加更為顯著(RR=1.627，95%CI：1.162～2.279，P=0.005)[14]。另有研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比，動脈血栓栓塞事件總發(fā)生率分別為3.84%和1.66%，風險增加[15]。

此外，一項納入18項研究的針對抗血管生成藥物聯(lián)合化療對比單純化療治療晚期結(jié)直腸癌的Meta分析顯示，抗血管生成藥物聯(lián)合化療組的動靜脈血栓發(fā)生率顯著增加(OR=1.57，95%CI：1.28～1.92，P<0.000 1)[16]。此類藥物導(dǎo)致血栓形成的機制可能與抗血管生成對血管內(nèi)皮的破壞與損傷有關(guān)，抗血管生成藥物抑制VEGFR受體可使內(nèi)皮下膠原暴露[17]，激活凝血系統(tǒng)，從而血栓發(fā)生率明顯增加。因此，不排除患者長時間服用阿帕替尼導(dǎo)致動脈血栓形成進而引發(fā)腦卒中的不良事件。

患者在口服阿帕替尼后出現(xiàn)血壓升高的不良反應(yīng)同樣值得關(guān)注。高血壓是阿帕替尼等大多數(shù)抗血管生成藥物最常見的不良反應(yīng)[18-19]。Meta分析顯示，NSCLC患者應(yīng)用VEGFR-TKI可增加發(fā)生高血壓和嚴重高血壓的風險[20]。不同抗血管生成藥物的高血壓發(fā)生率也不同[21]。阿帕替尼的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究顯示，高血壓發(fā)生率為36.32%，其中3級高血壓發(fā)生率為5.38%，未見4級血壓升高[2]。VEGFR-TKI導(dǎo)致高血壓的機制尚不明確，可能與血管內(nèi)皮細胞NO利用下降有關(guān)[22]，此外，還有組織損傷學說、信號通路學說等[21]。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)布的通用不良事件術(shù)語標準4.0版(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE v4.0)，本例患者既往血壓正常，服用阿帕替尼后收縮壓升高至150 mmHg，且有頭暈癥狀，屬于2級不良反應(yīng)，建議對該不良反應(yīng)進行醫(yī)療干預(yù)。美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute)心血管毒性小組對進行VEGF抑制劑治療的患者的血壓管理中，也建議應(yīng)積極管理升高的血壓，以避免與其相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生[23]。說明書及其他相關(guān)指南建議，2級高血壓不良反應(yīng)可不必調(diào)整藥物劑量或在醫(yī)生建議下調(diào)整劑量，但應(yīng)采取降壓治療[2]。

本例患者在服用阿帕替尼第2天即出現(xiàn)頭痛頭暈、乏力等癥狀，收縮壓達150 mmHg，表現(xiàn)出了強烈的不適?；颊咴诎l(fā)生血壓升高后，及時就醫(yī)并按照醫(yī)囑降低了阿帕替尼服藥劑量，同時，服用降壓藥物纈沙坦80 mg/d進行降壓治療?；颊叽撕蟛⑽磳ρ獕哼M行常規(guī)監(jiān)測，因此血壓的控制具體情況不得而知。藥師繼續(xù)問診發(fā)現(xiàn)，即使后來阿帕替尼的服藥劑量下調(diào)，患者仍時常出現(xiàn)頭暈等癥狀，推斷患者血壓升高的情況并未充分緩解，血壓控制并不理想。追究原因發(fā)現(xiàn)，患者既往沒有高血壓等慢性疾病，對高血壓的危害認識不夠，患者僅在有癥狀時才進行血壓測量并服藥控制。藥師認為，服用降壓藥物的依從性差，是造成患者在不良反應(yīng)發(fā)生期間血壓控制差的原因。

相關(guān)指南指出，高血壓是腦卒中的主要危險因素，建議高血壓患者嚴格監(jiān)測血壓，規(guī)律藥物控制治療[24]。因此，考慮本例患者缺血性腦卒中的發(fā)生可能與服用阿帕替尼后出現(xiàn)的血壓升高以及血壓沒有得到良好控制有關(guān)。

有研究者對抗血管生成藥物所致血栓不良反應(yīng)進行綜述，發(fā)現(xiàn)患者動脈血栓事件的發(fā)生與抗血管生成藥物的種類、腫瘤類型、患者基線特征以及所聯(lián)合的化療藥物有關(guān)，顯著增加動脈血栓風險的因素包括結(jié)腸癌[25]、單用抗血管藥物給藥方案、藥物索拉非尼或培唑帕尼的使用等[26]，而聯(lián)合吉西他濱的治療方案風險較低?；颊哐L險的增加可能還與腫瘤轉(zhuǎn)移、高齡、高血壓、高凝狀態(tài)等相關(guān)，因此，定期監(jiān)測相關(guān)臨床體征及檢驗結(jié)果同樣重要，特別是在患有動脈血栓事件其他危險因素的患者群體中。這些經(jīng)驗可用于識別服用阿帕替尼容易發(fā)生血栓不良反應(yīng)的患者。

患者服用阿帕替尼治療期間，藥師應(yīng)重視對患者進行藥物不良反應(yīng)相關(guān)知識的教育，告知常見不良反應(yīng)，在出現(xiàn)新發(fā)癥狀時及時咨詢或就診并積極處理相關(guān)不良反應(yīng)。以本文患者為例，在出現(xiàn)言語肢體障礙時，應(yīng)及時就診排除心腦血管意外，而不是待病情加重后再去就診，錯過最佳救治時機；出現(xiàn)血壓升高時，及時就診評估，根據(jù)病情調(diào)整用藥劑量或停藥，并進行正規(guī)的降壓治療，按時服用藥物，常規(guī)監(jiān)測血壓。

隨著越來越多的口服靶向抗腫瘤藥物的問世，促進其合理使用也已成為目前腫瘤臨床藥師工作的重要內(nèi)容[27]，該類藥物在表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤療效的同時，也深刻地改變了腫瘤內(nèi)科治療的方式。與化療比較，口服靶向抗腫瘤藥物不良反應(yīng)輕微，患者服用方便，許多治療方案可以在家完成，這也將更多的腫瘤患者由住院患者變成了門診患者。正因為如此，口服靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)更容易被忽視，如何更好地針對此類人群開展臨床藥學服務(wù)，是腫瘤?？婆R床藥師面臨的重要任務(wù)。

首先，應(yīng)加強對患者合理用藥的宣教，提高患者識別藥物不良反應(yīng)的能力。相關(guān)綜述結(jié)果表明，對于抗血管生成藥物導(dǎo)致的高血壓的診斷和治療，越來越多的證據(jù)支持患者在家中進行，這樣可以更早地發(fā)現(xiàn)血壓異常升高[28]。我院目前也正在探索通過門診藥物咨詢，重點進行口服靶向抗腫瘤藥物合理使用的宣教。通過發(fā)放小卡片等形式告知患者用藥注意事項，收集患者藥物不良反應(yīng)信息并進行用藥教育，使患者了解藥物相關(guān)知識，提高患者識別嚴重不良反應(yīng)的能力。

其次，對于發(fā)生的藥物不良反應(yīng)，作為臨床藥師，要積極參與到患者的治療中，幫助其進行正確合理的用藥監(jiān)護。有醫(yī)院通過構(gòu)建不良反應(yīng)管理團隊，建立藥師定期隨訪制度，來加強長期口服靶向抗腫瘤藥物患者的用藥教育及相關(guān)不良反應(yīng)的管理，提高了患者的用藥依從性和生活質(zhì)量[29]。開展藥學門診也可以幫助患者正確應(yīng)對藥物不良反應(yīng)。有研究表明，臨床藥師在用藥門診參與高血壓患者的用藥管理，為患者制訂個體化藥學服務(wù)，保證了患者用藥安全和有效[30]。

目前，隨著醫(yī)改的深入，臨床藥學的發(fā)展取得了長足的進步，越來越多的臨床藥師，包括腫瘤臨床藥師，通過對患者進行藥學問診、藥物重整、醫(yī)囑審核等工作來參與到臨床工作實踐中去，在識別患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)、保證患者用藥安全方面起到了重要作用。然而，目前臨床藥師數(shù)量的不足以及對患者的藥學服務(wù)無法做到全覆蓋，為避免患者承受治療藥物所帶來的“傷害”，還需要全體藥師的共同努力。

3 總結(jié)

口服靶向抗腫瘤藥物給患者帶來的不良反應(yīng)需要受到臨床醫(yī)師及藥師的重視，臨床藥師需關(guān)注新型抗腫瘤藥物治療前沿，尤其在新藥不良反應(yīng)方面，應(yīng)加強對患者的用藥監(jiān)護，做好相關(guān)的患教工作。只有重視和積極處理藥物相關(guān)不良反應(yīng)，才能提高患者藥物治療的安全性和有效性，使患者在藥物治療過程中真正受益。