李蕭蕭，蔣軍紅

0 引言

以鉑為基礎(chǔ)的全身化療是晚期肺癌患者的主要治療方式[1]，對(duì)于有基因突變的晚期肺癌，現(xiàn)有相應(yīng)的靶向藥物作為一線治療方案，但是對(duì)于一線化療或靶向藥物治療的晚期患者，維持有效性的時(shí)間短，腫瘤復(fù)發(fā)率高，所以二線及以上治療藥物是一個(gè)重要的醫(yī)療需求，迫切需要更有效的藥物出現(xiàn)。阿帕替尼作為第1代口服抗血管藥物，在轉(zhuǎn)移性胃癌患者的治療中表現(xiàn)出顯著的療效。因此,在2014年被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期胃癌的三線治療[2]。而無(wú)論是阿帕替尼單藥，還是與化療或靶向藥物聯(lián)合用藥作為二/三/四線治療，對(duì)晚期非小細(xì)胞型肺癌(NSCLC)的患者都表現(xiàn)出明確的有效性。阿帕替尼服用簡(jiǎn)單、安全有效、不良反應(yīng)少[3]。本文旨在回顧性研究國(guó)內(nèi)外關(guān)于阿帕替尼的作用機(jī)制及其在不同類型肺癌中的有效性、不良反應(yīng)、最新進(jìn)展等，以期能為肺癌的臨床治療提供幫助。

1 阿帕替尼的抗腫瘤機(jī)制

阿帕替尼是一種多受體靶點(diǎn)的新型小分子口服酪氨酸激酶抑制劑，在不同的腫瘤中，其抗腫瘤機(jī)制具有明顯差異，但主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)耐藥和抑制血管生成等方式來(lái)抑制腫瘤的進(jìn)展。

1.1 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 阿帕替尼具有廣譜的抗腫瘤作用，在肺癌的研究中，阿帕替尼可能通過(guò)抑制RET/Src信號(hào)通路，抑制細(xì)胞遷移和肺腺癌細(xì)胞的侵襲[4]。在肝癌的研究中，阿帕替尼能促進(jìn)肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞凋亡和抑制VEGF信號(hào)通路，發(fā)揮其抗腫瘤作用[5]。在鼻咽癌小鼠模型中，阿帕替尼通過(guò)降低VEGFR-2表達(dá)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低微血管密度，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡[6]。在骨肉瘤的研究中，Liu等[7]發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼通過(guò)抑制VEGFR2/STAT3/BCL-2信號(hào)通路的表達(dá)促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的自噬和凋亡。Zheng等[8]研究表明，阿帕替尼不僅通過(guò)抑制EMT和STAT3來(lái)抑制細(xì)胞遷移和侵襲，還通過(guò)降低骨肉瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)抑制免疫逃逸發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.2 逆轉(zhuǎn)耐藥 研究表明，在NSCLC細(xì)胞株和NSCLC異種移植模型(EGFR-TKI耐藥模型)中，吉非替尼聯(lián)合阿帕替尼可以多重抑制AKT/mTOR和ERK促生存信號(hào)通路，抗腫瘤作用優(yōu)于單藥治療。另外，阿帕替尼與吉非替尼聯(lián)合可以部分恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性而繼續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。多項(xiàng)研究證實(shí)，多藥耐藥(MDR)的發(fā)生與細(xì)胞膜表面的ATP結(jié)合盒式蛋白(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)[10]，ABC蛋白家族可以將化療藥物從細(xì)胞內(nèi)排出，從而減弱藥物的細(xì)胞毒作用，其中ABCB1、ABCC1和ABCG2對(duì)于腫瘤細(xì)胞MDR的作用非常重要[11]。研究表明，阿帕替尼一方面能增加MDR細(xì)胞中羅丹明123和阿霉素的積累，顯著增強(qiáng)ABCB1或ABCG2底物藥物的細(xì)胞毒性作用；另一方面，還能通過(guò)抑制ABCB1和ABCG2的轉(zhuǎn)運(yùn)功能逆轉(zhuǎn)ABCB1和ABCG2介導(dǎo)的MDR而發(fā)揮作用[12]。

1.3 抑制血管生成 阿帕替尼是一種高效、選擇性的VEGF信號(hào)抑制劑。研究表明，在體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)中，阿帕替尼抑制了VEGFR-2、c-kit和血小板衍生生長(zhǎng)因子-b(PDGFRb)的細(xì)胞磷酸化，能有效抑制HUVEC的增殖、遷移和成管，抑制體外培養(yǎng)的主動(dòng)脈環(huán)的芽形成[13]。在阿帕替尼對(duì)甲狀腺未分化癌細(xì)胞影響的研究中，證明了阿帕替尼通過(guò)作用AKT/GSK3β/ANG信號(hào)通路降低血管生成素(ANG)的表達(dá)，從而抑制血管生成[14]。阿帕替尼不僅用于治療各種癌癥，也被認(rèn)為是角膜新生血管的潛在治療藥物。病理性血管生成是包括角膜新生血管在內(nèi)的嚴(yán)重眼病的主要癥狀之一，阿帕替尼通過(guò)阻斷VEGF/VEGFR2信號(hào)通路，有效降低VEGF誘導(dǎo)人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的高通透性以及血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的內(nèi)生化。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，負(fù)載阿帕替尼的納米顆?？赡艹蔀轭A(yù)防和治療病理性眼部新生血管的潛在療法[15]。

2 阿帕替尼在不同類型晚期肺癌中的應(yīng)用

2.1 阿帕替尼在肺腺癌中的應(yīng)用

2.1.1 阿帕替尼在表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)基因陽(yáng)性的晚期肺腺癌中的應(yīng)用 EGFR陽(yáng)性的肺腺癌經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)或化療治療后病情進(jìn)展的晚期患者，阿帕替尼能逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI的耐藥，成為可供選擇的三線方案。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了15例經(jīng)過(guò)EGFR-TKI或化療治療后的EGFR陽(yáng)性的晚期肺癌患者，口服阿帕替尼250 mg/d治療，患者的中位PFS為4個(gè)月[16]。一項(xiàng)研究將阿帕替尼聯(lián)合埃克替尼用于?？颂婺崮退幍?7例晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥后有更高的疾病控制率(Disease control rate，DCR)和較長(zhǎng)的PFS[17-18]。另一項(xiàng)研究以阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼對(duì)16例吉非替尼耐藥的EGFR突變陽(yáng)性的患者進(jìn)行了治療并隨訪，結(jié)果表明，客觀緩解率(Objective remission rate，ORR)和DCR分別為25%和100%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(Median progression-free survival，mPFS)為4.6個(gè)月。研究也證實(shí)，當(dāng)EGFR和VEGFR信號(hào)通路被腫瘤細(xì)胞中的相關(guān)配體激活時(shí)，吉非替尼和阿帕替尼可以抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)，以抑制腫瘤生存、增殖和血管生成[9]。

2.1.2 阿帕替尼在間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphomakinase，ALK)基因陽(yáng)性晚期肺腺癌中的應(yīng)用 ALK基因陽(yáng)性的肺腺癌在ALK抑制劑及化學(xué)藥物治療進(jìn)展后，可以使用阿帕替尼來(lái)恢復(fù)對(duì)ALK抑制劑的敏感性。有研究證實(shí)，ALK抑制劑和阿帕替尼聯(lián)合使用分別抑制ALK和VEGFR2的信號(hào)通路，可能有助于通過(guò)逆轉(zhuǎn)ALK抑制劑耐藥和抑制血管生成來(lái)控制肺癌的進(jìn)展[19]，為晚期ALK陽(yáng)性的肺癌患者的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。目前尚沒(méi)有抗血管生成藥物在ALK陽(yáng)性肺癌患者的臨床試驗(yàn)。

2.1.3 阿帕替尼在鼠類肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)陽(yáng)性晚期肺腺癌中的應(yīng)用 KRAS基因陽(yáng)性的肺腺癌目前還沒(méi)有直接的靶向藥物。有或沒(méi)有抗血管生成藥物的化療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，預(yù)后較差[20]，最近有研究將阿帕替尼用于二線或以上的4例KRAS陽(yáng)性晚期肺癌的補(bǔ)救治療，其中1例表現(xiàn)為疾病進(jìn)展，3例表現(xiàn)出有效，mPFS為3.8個(gè)月[21]。另外，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，4例KRAS患者口服阿帕替尼治療后，1例部分緩解,1例病變穩(wěn)定,1例病變進(jìn)展，另外，1例患者中途放棄了治療，其ORR為33.3%(1/3)[22]。由于樣本量小，且目前尚沒(méi)有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果，暫無(wú)法評(píng)價(jià)阿帕替尼在KRAS陽(yáng)性晚期肺癌者中的作用。

2.1.4 阿帕替尼在EGFR野生型、ALK陰性晚期肺腺癌中的應(yīng)用 在沒(méi)有驅(qū)動(dòng)突變的情況下，化療是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。阿帕替尼為化療耐藥的晚期進(jìn)展NSCLC的治療提供了選擇。一項(xiàng)雙盲、多中心的研究共納入非鱗NSCLC 90例，分別給予750 mg/d阿帕替尼和安慰劑進(jìn)行治療，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組的mPFS比對(duì)照組長(zhǎng)2.8個(gè)月，并且阿帕替尼提高了實(shí)驗(yàn)組的ORR和DCR[23]。另外，有研究采用低劑量阿帕替尼(200～500 mg/d)對(duì)16例晚期肺腺癌進(jìn)行治療，結(jié)果mPFS為4個(gè)月，ORR為18.75%，DCR為68.75%[24]。阿帕替尼在聯(lián)合用藥中也取得了許多成果，如阿帕替尼+化療藥、阿帕替尼+免疫抑制劑等聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)。一項(xiàng)納入39例晚期非鱗NSCLC患者的臨床實(shí)驗(yàn)研究中，實(shí)驗(yàn)組(19例)予以多西他賽和阿帕替尼治療，對(duì)照組(20例)只接受多西他賽化療，試驗(yàn)組和對(duì)照組的DCR分別為63.2%和30.0%，mPFS值分別為5.6個(gè)月和3.0個(gè)月，表明多西他賽和阿帕替尼聯(lián)合用藥可顯著提高DCR和PFS[25]。

2.2 阿帕替尼在肺鱗狀細(xì)胞癌(Squamous cell carcinoma,SCC)中的應(yīng)用 SCC的主要治療手段包括手術(shù)、化療、放療等，SCC相關(guān)靶向藥物治療的臨床試驗(yàn)非常少,部分研究表明，阿帕替尼能延長(zhǎng)SCC患者的生存期，一項(xiàng)研究納入33例晚期2～3線治療后肺癌患者，口服阿帕替尼單藥治療(250 mg/d)，其中9例SCC患者的mPFS為5.5個(gè)月。早期貝伐珠單抗臨床研究導(dǎo)致了部分患者大咯血、肺出血等，表明SCC患者接受抗血管生成藥物治療發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)較大，故口服阿帕替尼亦應(yīng)警惕嚴(yán)重出血的不良反應(yīng)。

2.3 阿帕替尼在小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)中的應(yīng)用 SCLC對(duì)放化療比較敏感，但大多數(shù)患者在短期有進(jìn)展或復(fù)發(fā)，且SCLC的系統(tǒng)性治療進(jìn)展甚微。研究表明，血管生成在小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用[26]。洪衛(wèi)等[27]報(bào)道了阿帕替尼治療多次化療失敗后的11例SCLC患者,結(jié)果表明，阿帕替尼有效率達(dá)18.2%，DCR達(dá)81.8%，mPFS為2.8個(gè)月。Zhao等[28]報(bào)道了1例放化療后病情進(jìn)展的患者，予以口服250 mg/d的低劑量阿帕替尼單藥治療，延長(zhǎng)患者生存期近6個(gè)月。曲范杰等[29]報(bào)道了1例多線治療耐藥的SCLC患者口服阿帕替尼聯(lián)合化療，最后達(dá)到了病情的緩解。并且現(xiàn)在有多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行，將提供阿帕替尼對(duì)晚期SCLC患者療效的進(jìn)一步數(shù)據(jù)(NCT03129698、NCT02875457和NCT03547804等)。

3 阿帕替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)

阿帕替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)有血液毒性和非血液毒性。大多可以通過(guò)暫停、降低劑量或?qū)ΠY處理來(lái)控制。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿和高血壓。對(duì)于既往沒(méi)有高血壓(血壓>140/90 mmHg)或既往有高血壓而此次血壓增高較為明顯時(shí)，予以降壓治療，如果高血壓仍持續(xù)控制不佳，建議停藥。對(duì)于高血壓危象的患者，必須立即和永久停藥[30-31]。阿帕替尼引起的高血壓往往與用藥的劑量有相關(guān)性[32]，對(duì)于手足皮膚反應(yīng)，應(yīng)給予保持皮膚的干燥清潔、局部使用抗生素或抗真菌、止痛等治療，病情較嚴(yán)重時(shí)給予停藥等相關(guān)處理。對(duì)于輕度蛋白尿，進(jìn)行藥物干預(yù)，一般無(wú)需減量，當(dāng)24 h尿蛋白定量>3.4 g時(shí)予以停藥并積極治療[30]。因此，在接受阿帕替尼治療的過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓、復(fù)查尿常規(guī)等相關(guān)指標(biāo)的變化。

4 總結(jié)

本文總結(jié)了阿帕替尼的作用機(jī)制、在肺癌中的臨床試驗(yàn)以及不良反應(yīng)等方面的特點(diǎn)，經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阿帕替尼可延長(zhǎng)晚期肺癌患者的生存時(shí)間，對(duì)于晚期肺癌化療或靶向治療后有進(jìn)展的患者來(lái)說(shuō)，阿帕替尼是一種重要的治療選擇。但仍需要進(jìn)一步的臨床經(jīng)驗(yàn)和長(zhǎng)期的藥物驗(yàn)證，才能更明確地確定阿帕替尼的療效和安全性，包括該藥與其他化療藥物、靶向藥物的聯(lián)合使用、最佳劑量等。