鄭軍華 鄭心怡

在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究飛速發(fā)展的大環(huán)境下，針對(duì)泌尿外科領(lǐng)域的研究在2019年里也得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。在泌尿系統(tǒng)三大腫瘤(腎癌、前列腺癌、尿路上皮癌)的治療理念方面，轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療策略發(fā)生了重大變化，晚期前列腺癌的診斷和治療有了新進(jìn)展，膀胱癌治療藥物的選擇從對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的狂熱中逐漸冷卻下來(lái)。本文對(duì)2019年泌尿系統(tǒng)三大腫瘤的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，更新知識(shí)要點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床規(guī)范診療。

1 轉(zhuǎn)移性腎癌——一線治療策略的演變

在過(guò)去的12年間，轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌(mccRCC)的治療方法發(fā)生了2次革新，其一線治療策略已發(fā)生重大變化。2007年的1項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼療效優(yōu)于干擾素，使舒尼替尼成為當(dāng)時(shí)的一線治療藥物。2015年的臨床試驗(yàn)顯示，ICI納武利尤單抗(Nivolumab)的療效全面超越依維莫司，使其迅速成為首選的二線治療藥物。2018年，納武利尤單抗與另一種ICI伊匹木單抗(Ipilimumab)聯(lián)合使用的療效被證明優(yōu)于舒尼替尼[1]。據(jù)此，美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局(EMA)均推薦此用藥組合為中高危轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療方案。

而在2019年，3項(xiàng)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果再度改寫了轉(zhuǎn)移性腎癌的治療策略。全球非盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-426[2]顯示，帕博利珠單抗(Pembrolizumab)與阿昔替尼聯(lián)合治療較舒尼替尼單藥治療可顯著延長(zhǎng)患者總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，提高客觀緩解率(ORR)。JAVELIN Renal 101臨床試驗(yàn)[3]顯示，阿維魯單抗(Avelumab)與阿昔替尼聯(lián)合治療較舒尼替尼單藥治療可改善患者PFS和ORR，但OS的改善不明顯。IMmotion 151臨床試驗(yàn)顯示，在程序性細(xì)胞死亡因子-配體1(PD-L1)陽(yáng)性患者中，阿特珠單抗(Atezolizumab)與貝伐珠單抗聯(lián)合治療，較舒尼替尼單藥治療改善了研究者評(píng)估的患者PFS，但該研究未對(duì)患者的PFS進(jìn)行盲法評(píng)估，患者的OS并未改善。因此，帕博利珠單抗和阿維魯單抗分別與阿昔替尼聯(lián)合治療有望躋身于mccRCC的一線治療方案。

盡管以上研究成果令人欣喜，但也帶來(lái)了3個(gè)值得思考的問(wèn)題。①程序性細(xì)胞死亡因子-1(PD-1)和PD-L1對(duì)腫瘤的抑制作用是否與阿昔替尼存在協(xié)同效果？在1項(xiàng)大型Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，阿昔替尼單藥治療已顯示其優(yōu)異的抗腫瘤活性。在該試驗(yàn)中，患者的平均PFS為14.6個(gè)月，ORR高達(dá)48%。因此，若能在試驗(yàn)中增加與阿昔替尼單藥治療組的對(duì)比，即可判斷帕博利珠單抗和阿維魯單抗對(duì)療效的貢獻(xiàn)程度。②將來(lái)應(yīng)使用哪種聯(lián)合用藥方案？目前的3種方案似乎各具優(yōu)勢(shì)。盡管缺乏不同組合的直接對(duì)比試驗(yàn)，但由于這3項(xiàng)研究都設(shè)立了相同的對(duì)照組，使許多臨床指標(biāo)具有可比性。帕博利珠單抗+阿昔替尼與阿維魯單抗+阿昔替尼聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)之間的比較結(jié)果顯示，患者的PFS和ORR非常相似，但帕博利珠單抗+阿昔替尼聯(lián)合治療的患者OS顯著長(zhǎng)于阿維魯單抗+阿昔替尼治療者，這可能由PD-1被長(zhǎng)期抑制所致。因此，阿維魯單抗與阿昔替尼聯(lián)合治療的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果值得期待。③3項(xiàng)試驗(yàn)的亞組分析是否有助于精準(zhǔn)醫(yī)療？mccRCC的生物標(biāo)志物目前仍在研究中。最近的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤新生血管程度和T細(xì)胞效應(yīng)子反應(yīng)等可能有助于預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑的反應(yīng)；也有研究提出PD-L1陽(yáng)性可能預(yù)示了ICI的療效。在3項(xiàng)試驗(yàn)中，僅發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療對(duì)PD-L1陽(yáng)性患者的療效較好，但必須進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)加以驗(yàn)證。加之目前在不同試驗(yàn)中，對(duì)PD-L1陽(yáng)性的判定標(biāo)準(zhǔn)差異較大，因此仍需通過(guò)基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究為療效標(biāo)志物的選擇提供線索。

2 晚期前列腺癌——診斷與治療的選擇難題

經(jīng)驗(yàn)顯示，高危局限性前列腺癌患者通常可從根治性治療中受益，但有1/3的患者可能復(fù)發(fā)，需要繼續(xù)接受局部或全身性治療。這也提出了一個(gè)問(wèn)題，能否在治療的開(kāi)始階段就識(shí)別出這些患者,進(jìn)行多學(xué)科診療，使其避免因接受根治性治療而引發(fā)局部不良反應(yīng)，并對(duì)其直接進(jìn)行全身性治療。前列腺特異性膜抗原(PSMA)PET-CT檢查可發(fā)現(xiàn)常規(guī)影像學(xué)檢查“陰性”患者的早期轉(zhuǎn)移灶。近期的《柳葉刀》雜志上刊登了1項(xiàng)針對(duì)高危前列腺癌患者隨機(jī)使用標(biāo)準(zhǔn)顯像(CT和骨掃描)或PSMA PET-CT檢查的重要研究，該研究采用了交叉設(shè)計(jì)，即經(jīng)一線影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不超過(guò)2個(gè)明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者接受另1組的二線影像學(xué)檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PSMA PET-CT檢查的準(zhǔn)確率較傳統(tǒng)影像學(xué)檢查高27%。經(jīng)一線PSMA PET-CT檢查后有28%的高?；颊弑徽{(diào)整了治療方案，而一線常規(guī)影像學(xué)檢查僅有15%的高?；颊弑徽{(diào)整了治療方案[4]。

使用PSMA PET-CT這種新的影像學(xué)檢查，雖然提高了對(duì)轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)敏感性，卻也帶來(lái)了挑戰(zhàn)。特別是當(dāng)患者在常規(guī)影像學(xué)檢查中呈陰性，而PSMA PET-CT檢查顯示出小負(fù)荷轉(zhuǎn)移灶時(shí)，該選擇何種治療方案？在該試驗(yàn)中，盡管發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移灶，但仍有2.7%(8/300例)的患者接受了根治性治療而非全身性治療，這在當(dāng)時(shí)并未被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療。判斷患者為轉(zhuǎn)移性疾病或局限性疾病而對(duì)應(yīng)地選擇進(jìn)行全身性治療或傳統(tǒng)的原發(fā)灶治療的標(biāo)準(zhǔn)，很大程度上基于CT和骨掃描檢查得出的腫瘤分期。而HORRAD和STAMPEDE臨床研究的數(shù)據(jù)成功挑戰(zhàn)了這種對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病僅提供全身性治療的模式，證實(shí)了CT和骨掃描檢查結(jié)果為低負(fù)荷轉(zhuǎn)移性疾病的患者同時(shí)接受全身性治療和前列腺癌根治性放射治療后3年總生存獲益為7%。目前，已有臨床試驗(yàn)對(duì)行全身性治療聯(lián)合根治性前列腺癌切除術(shù)的患者有無(wú)獲益進(jìn)行評(píng)判。然而，將新的影像學(xué)檢查結(jié)果作為選擇治療方法的依據(jù)時(shí)，需要仔細(xì)評(píng)估可能給患者本人和社會(huì)帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，并考慮到調(diào)整治療方案可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，proPSMA團(tuán)隊(duì)已計(jì)劃對(duì)用PSMA PET-CT檢測(cè)替代常規(guī)檢查行疾病分期的潛在影響進(jìn)行成本-效益分析，這對(duì)于評(píng)估PSMA PET-CT檢查應(yīng)用于高危前列腺癌患者接受根治性治療的可行性至關(guān)重要。

對(duì)于必須接受全身性治療的患者來(lái)說(shuō)，2019年公布的新型雄激素阻斷藥物臨床試驗(yàn)給晚期前列腺癌患者帶來(lái)了希望。在激素敏感性前列腺癌患者中，與單獨(dú)的雄激素剝奪療法相比，恩雜魯胺和阿帕魯胺治療(Apalutamide)延長(zhǎng)了患者的OS。ENZAMET、ARCHES和TITAN 3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者，恩雜魯胺、阿帕魯胺聯(lián)合雄激素剝奪治療具有明顯的優(yōu)勢(shì)[5]。ARAMIS試驗(yàn)證明了新型雄激素受體拮抗劑達(dá)洛魯胺(Darolutamide)對(duì)非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌具有顯著的療效[6]。這些研究均以阿比特龍作為對(duì)比，并發(fā)現(xiàn)療效均優(yōu)于阿比特龍。

但臨床醫(yī)師在實(shí)踐中仍存在疑惑，到底應(yīng)該使用哪種藥物？答案是價(jià)格。雖然與阿比特龍比較，恩雜魯胺、阿帕魯胺和達(dá)洛魯胺可使前列腺癌患者的5年生存率提高，但其高昂的價(jià)格使除了臨床試驗(yàn)外的絕大多數(shù)晚期前列腺癌患者無(wú)法負(fù)擔(dān)。阿比特龍因其減量服用方法、仿制藥的上市，以及引起疲勞的不良反應(yīng)較輕等因素，成為介于傳統(tǒng)“第一代”抗雄激素藥物與恩雜魯胺等新藥之間的不二選擇。在當(dāng)下前列腺癌的流行病學(xué)特征發(fā)生變化，以及其發(fā)病率在大多數(shù)低收入國(guó)家逐步上升的情況下，這種“數(shù)代藥物同堂”的現(xiàn)象將在全球范圍內(nèi)廣泛存在。

3 晚期尿路上皮癌——仍以鉑類作為基礎(chǔ)化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)藥物

尿路上皮癌包括上尿路上皮癌(UTUC)和膀胱癌。前者是一種罕見(jiàn)的惡性疾病，發(fā)病率約2/10萬(wàn)，占所有尿路上皮癌的5%～10%。由于缺乏特定的高級(jí)別研究證據(jù)，故只能從膀胱癌的研究結(jié)果中推斷出其治療建議。盡管UTUC與膀胱癌的生物學(xué)和臨床特征重疊，但兩者的基因改變模式、發(fā)病階段、性別，以及預(yù)后均存在差異。然而，UTUC作為罕見(jiàn)病卻始終難以開(kāi)展專屬的臨床試驗(yàn)。近期，《柳葉刀》雜志刊登了POUT試驗(yàn)的初步結(jié)果，這是首次專門針對(duì)UTUC進(jìn)行圍術(shù)期化療的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UTUC患者接受根治性治療后采用鉑類抗癌藥物輔助化療的3年無(wú)病生存率和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率均高于單純術(shù)后隨訪[7]。

POUT試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果對(duì)于罕見(jiàn)腫瘤來(lái)說(shuō)是一條重要的信息。首先，罕見(jiàn)病主要終點(diǎn)的選擇十分重要(在POUT試驗(yàn)中為無(wú)疾病生存期)，而以總體生存率作為主要終點(diǎn)來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)是不可行的。其次，要盡可能務(wù)實(shí)和包容地對(duì)多中心研究進(jìn)行管理，否則難以在規(guī)定期限內(nèi)收集足夠的病例。POUT試驗(yàn)亦提供了一些意想不到的數(shù)據(jù)，例如，允許在患者的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)為30～50 mL/min的情況下以順鉑替代卡鉑進(jìn)行化療?？ㄣK在尿路上皮癌的化療中頻繁使用，但其療效不如順鉑。POUT試驗(yàn)證實(shí)，在腎切除術(shù)后GFR降至50 mL/min時(shí)使用順鉑治療的安全性較好，故該結(jié)論對(duì)以往在尿路上皮癌的臨床試驗(yàn)中以GFR 60 mL/min作為臨界點(diǎn)的觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。

除了UTUC，鉑類抗癌藥在新藥頻出的當(dāng)下依然為膀胱癌化療中的一線治療。與膀胱癌患者不同，前列腺癌患者有時(shí)間接受“無(wú)數(shù)”治療，但晚期膀胱癌患者只有很短的時(shí)間窗來(lái)阻止疾病的進(jìn)展，因而其往往面臨艱難的選擇。盡管使用鉑類化療是符合條件患者的主要治療方法，但大多數(shù)患者在治療后病情仍會(huì)進(jìn)展，并且進(jìn)展后的生存時(shí)間不足1年。2019年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)抑制劑厄達(dá)替尼(Erdafitinib)用于具有FGFR突變的鉑類化療后進(jìn)展的局部晚期多發(fā)性轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者。FGFR3基因突變存在于10%～20%的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和40%～50%的UTUC中，并且富集于免疫冷性腔 Ⅰ 亞型(Immunologically cold luminal Ⅰ subtype)。在1項(xiàng) Ⅱ 期臨床研究[8]中，厄達(dá)替尼治療后患者的中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為13.8個(gè)月。與FGFR抑制劑相比，PD-1和PD-L1抑制劑在膀胱癌中的研究廣泛而深入。目前，已有5種ICI被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療[9]，且均已上市。然而，這些藥物在與鉑類化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比中均未顯示出延長(zhǎng)OS的優(yōu)勢(shì)。因此，目前鉑類化療對(duì)于PD-L1陰性患者仍是一線選擇。ICI對(duì)膀胱癌的療效“差強(qiáng)人意”，使臨床醫(yī)師重新審視其在膀胱癌治療方面的作用。目前，ICI通常作為對(duì)鉑類化療抵抗患者治療的二線選擇，而其作為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)的術(shù)后輔助治療藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。同時(shí)，優(yōu)化鉑類化療的給藥方式和配伍，將有助于進(jìn)一步提高其療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。2019年全新的循證醫(yī)學(xué)研究既提升了鉑類化療在UTUC中的治療地位，又鞏固了其在膀胱癌中的治療地位。這些研究結(jié)果高度提示，在今后較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，鉑類抗癌藥和ICI在尿路上皮癌治療中的研究將并駕齊驅(qū)。

綜上所述，隨著科學(xué)研究的逐步深入，泌尿外科的臨床與基礎(chǔ)研究也進(jìn)展迅速，只有不斷更新學(xué)科知識(shí)，才能在當(dāng)今的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域保持同步，研究所取得的結(jié)果可指導(dǎo)臨床診斷和治療。