馮陳陳

每年全球大約有338 000例新診斷的腎細(xì)胞癌(RCC)患者，其中30%的患者在診斷時已發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]。自2005年以來，包括酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)抑制劑(mTORi)在內(nèi)的靶向藥物在轉(zhuǎn)移性RCC(mRCC)的治療中的應(yīng)用取得了長足進(jìn)步[2]。由于腦視網(wǎng)膜血管瘤病(VHL)腫瘤抑制基因在腫瘤中失活而導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)過量產(chǎn)生，因此，以TKI或阻斷VEGF的單克隆抗體(例如貝伐珠單抗)針對VEGF信號通路行靶向治療的療效良好[3]。然而隨著使用時間的推移，抗VEGF藥物必然會產(chǎn)生抗藥性。既往以IL-2為代表的免疫治療在RCC中顯示出一定療效，但能達(dá)到完全緩解(CR)的患者比例極低。因為在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)之間存在復(fù)雜的相互作用，而IL-2對腫瘤免疫略顯“粗糙”的調(diào)控作用使其難以在大多數(shù)患者中奏效。由于針對免疫檢查點的新型免疫治療最早應(yīng)用于黑色素瘤時取得了矚目的效果，而RCC與黑色素瘤的免疫檢查點途徑具有類似的激活程度，因此，在RCC治療中迅速開展了免疫檢查點抑制劑(ICI)的臨床試驗。在mRCC治療中引入ICI顛覆了這一領(lǐng)域的治療規(guī)范。然而，并非所有的mRCC患者都獲益于ICI的治療。2019年，3項大型ICI聯(lián)合抗血管生成靶向藥物臨床試驗結(jié)果的公布，以及此前納武利尤單抗與伊匹木單抗聯(lián)合治療方案所取得的令人矚目療效，徹底改變了mRCC的一線治療方案。

1 IMmotion151臨床試驗：阿特珠單抗(Atezolizumab)與貝伐珠單抗聯(lián)合治療

IMmotion150臨床試驗為IMmotion151Ⅲ期臨床試驗的Ⅱ期研究，顯示了程序性細(xì)胞死亡因子配體-1(PD-L1)抗體阿特珠單抗與抗VEGF抗體貝伐珠單抗聯(lián)合治療方案對未治療mRCC患者的療效。PD-L1陽性患者(定義為腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上PD-L1表達(dá)≥1%)接受阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療(14.7個月)比阿特珠單抗(5.5個月)或舒尼替尼(7.8個月)單藥治療者的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長，其客觀緩解率(ORR)為46%，而所有入組患者的總體ORR為32%。PD-L1陽性和陰性患者接受阿特珠單抗單藥治療的ORR分別為28%和25%，接受舒尼替尼單藥治療的ORR分別為27%和29%。阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的意向治療(ITT)患者ORR為32%，阿特珠單抗單藥治療組的ORR為25%，舒 尼替尼單藥治療組的ORR為29%。IMmotion150臨床試驗的結(jié)果表明，阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療可以提高mRCC患者的ORR，延長PFS，改善預(yù)后。

IMmotion151臨床試驗進(jìn)行了后續(xù)研究。此試驗中以PD-L1表達(dá)(免疫組織化學(xué)檢測SP142中腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞上PD-L1表達(dá)<1%或≥1%)對未治療mRCC患者進(jìn)行分層，并隨機(jī)接受阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療或舒尼替尼單藥治療。對患者PFS的中位隨訪時間為15個月，對生存期(OS)的中位隨訪時間為24個月。在ITT患者中，阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療與舒尼替尼單藥治療相比，所有危險因素組[風(fēng)險比(HR)=0.83，95%CI為0.70～0.97，P=0.021 9]和PD-L1陽性患者(HR=0.74，95%CI為0.57～0.96，P=0.021 7)的PFS均有改善。PD-L1陽性患者接受阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療(11.2個月)的PFS主要終點時間比舒尼替尼單藥治療(7.7個月)更長(HR=0.74，95%CI為0.57～0.96，P=0.021 7)。PD-L1陽性患者接受阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療的CR率為9%，而舒尼替尼單藥治療的CR率為4%。但是，ITT患者接受阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療或舒尼替尼單藥治療的OS相似(分別為33.6和34.9個月，HR=0.93，95%CI為0.76～1.41，P=0.475 1)，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗的安全性報告顯示，阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療比舒尼替尼單藥治療的3或4級不良事件發(fā)生率更低(分別為40%和54%)。綜上所述，mRCC患者接受阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療比舒尼替尼單藥治療具有更長的PFS，更好的安全性。由于在ITT患者中，阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療和舒尼替尼單藥治療的OS相似，因此需要長期隨訪觀察患者是否有生存獲益。以上的研究結(jié)果支持阿特珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療可作為PD-L1陽性進(jìn)展期或mRCC患者的一線治療選擇[4]。

2 JAVELIN Renal 101臨床試驗：阿昔替尼與阿維魯單抗(Avelumab)聯(lián)合治療

在JAVELIN Renal 101 Ⅲ期臨床試驗中，886例進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者被隨機(jī)分組，接受PD-L1抗體阿維魯單抗與阿昔替尼聯(lián)合治療或舒尼替尼單藥治療。入組患者的國際轉(zhuǎn)移性腎癌數(shù)據(jù)庫(IMDC)風(fēng)險評分顯示良好、中度和不良風(fēng)險的比例分別為21%、62%和16%。阿維魯單抗與阿昔替尼聯(lián)合治療較舒尼替尼單藥治療具有更好的安全性和抗腫瘤活性，患者獲得更長的PFS。但PFS的獲益與PD-L1表達(dá)水平之間無關(guān)聯(lián)，因為其主要終點是在PD-L1陽性人群中確定的。接受阿維魯單抗與阿昔替尼聯(lián)合治療的PD-L1陽性患者中位PFS為13.8個月，而接受舒尼替尼單藥治療的患者中位PFS為7.2個月。PD-L1陽性和陰性患者的中位PFS分別為13.8和8.4個月(HR=0.69，95%CI為0.56～0.84，P<0.001)。PD-L1陽性患者和所有入組患者的ORR分別為55.9%和30.2%。接受阿維魯單抗與阿昔替尼聯(lián)合治療的PD-L1陽性患者ORR為61.9%，而接受舒尼替尼單藥治療的患者ORR為29.7%。PD-L1陽性患者接受阿維魯單抗與阿昔替尼聯(lián)合治療的中位隨訪時間為11.6個月，接受舒尼替尼單藥治療的中位隨訪時間為10.7個月，死亡患者分別為37和44例(分層的死亡HR=0.82，95%CI為0.53～1.28，P=0.380 0)。阿維魯單抗與阿昔替尼聯(lián)合治療組和舒尼替尼單藥治療組中，3或4級不良事件發(fā)生率分別為71.2%和71.5%。綜上所述，阿維魯單抗與阿昔替尼聯(lián)合治療較舒尼替尼單藥治療使患者在PFS和ORR方面均顯著獲益，并與PD-L1表達(dá)無關(guān)，與IMDC預(yù)后風(fēng)險組無關(guān)[5]。美國FDA于2019年5月批準(zhǔn)了阿維魯單抗與阿昔替尼聯(lián)合治療方案用于晚期RCC患者的一線治療。

3 KEYNOTE-426臨床試驗: 阿昔替尼與帕博利珠單抗(Pembrolizumab)聯(lián)合治療

KEYNOTE-426 Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果顯示，在接受一線治療的861例晚期RCC患者中，阿昔替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合治療較舒尼替尼單藥治療兩個主要終點(PFS和OS)均顯著延長，ORR顯著提高。在12個月的隨訪中，阿昔替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合治療組和舒尼替尼單藥治療組患者的存活率分別為89.9%和78.3%(死亡HR=0.53，95%CI為0.38～0.74，P<0.000 1)，提示阿昔替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合治療組的主要終點OS顯著延長。阿昔替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合治療組患者的ORR為59.3%，中位PFS為15.1個月，而舒尼替尼單藥治療組患者的ORR為35.7%，中位PFS為11.1個月(HR=0.69，95%CI為0.57～0.84，P<0.001)。在所有IMDC風(fēng)險組中均可觀察到阿昔替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的益處，且與PD-L1表達(dá)無關(guān)。阿昔替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合治療組和舒尼替尼單藥組患者的3級或更高級別不良事件發(fā)生率分別為62.9%和58.1%。總之，KEYNOTE-426臨床試驗是第一項證明了轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌一線治療使患者PFS和OS顯著延長的試驗[6]。

4 KEYNOTE-427臨床試驗: 帕博利珠單抗在非透明細(xì)胞RCC中的臨床試驗

KEYNOTE-427臨床試驗隊列A研究了帕博利珠單抗在腎透明細(xì)胞癌中的應(yīng)用，并在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系腫瘤研討會(American Society of Clinical Oncology, Genitourinary Cancer Symposium，ASCO-GU)上公布。KEYNOTE-427臨床試驗隊列B的數(shù)據(jù)在2019年ASCO-GU上公布。該研究使用了帕博利珠單抗單藥治療方案，其在非透明細(xì)胞RCC隊列中顯示了更好的抗腫瘤活性(165例患者中72%為乳頭狀RCC，13%為嫌色細(xì)胞RCC，16%為未分類RCC)，特別是對于乳頭狀或未分類的組織學(xué)類型RCC更佳。在該臨床試驗中，68%的患者被歸類為IMDC中或低風(fēng)險，62%的患者為PD-L1陽性。根據(jù)組織學(xué)亞型的不同，所有入組RCC患者ORR為24.8%，其中乳頭狀癌組為25.4%，嫌色細(xì)胞癌組為9.5%，未分類癌組為34.6%。在IMDC中，中、低風(fēng)險患者的ORR分別為28.3%和23.2%。PD-L1陽性患者的ORR(33.3%)顯著高于陰性患者(10.3%)。在中位隨訪時間為11.1個月時，56%的患者因腫瘤進(jìn)展而終止了帕博利珠單抗治療[7]。

5 總 結(jié)

近來，由于ICI治療可使患者生存期延長且耐受性佳，其在mRCC治療中已不可或缺，尤其是PD-1抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抑制劑，以及阿昔替尼與阿維魯單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合治療均顯示出良好的臨床療效。但PD-L1在腫瘤組織中表達(dá)的單一標(biāo)記無法滿足目前的需求，因此，與臨床結(jié)果相關(guān)的生物標(biāo)志物和可以預(yù)測對免疫檢查點療法有無反應(yīng)的生物標(biāo)志物亟待進(jìn)一步探索。鑒于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，目前的研究顯示臨床因素(如TNM分期)和分子標(biāo)記(如VEGF誘導(dǎo)型血管生成相關(guān)基因標(biāo)記與腫瘤內(nèi)CD8+效應(yīng)T細(xì)胞存在相關(guān)性的基因表達(dá)標(biāo)記)的組合，體細(xì)胞突變負(fù)荷，髓樣炎癥相關(guān)基因和基因組不穩(wěn)定性(定義為腫瘤突變負(fù)荷和腫瘤新抗原負(fù)荷)，以及少量插入缺失(indel)等是有望突破的方向。但這些方法在患者的臨床管理中實用性較低。

根據(jù)CheckMate214、KEYNOTE-426和JAVELIN Renal 101臨床試驗的結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)了伊匹木單抗與納武利尤單抗、阿昔替尼與帕博利珠單抗，以及阿昔替尼與阿維魯單抗聯(lián)合治療的方案。歐洲藥品管理局(EMA)也批準(zhǔn)了伊匹木單抗與納武利尤單抗和阿昔替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的方案。對于阿昔替尼與阿維魯單抗聯(lián)合治療，EMA人用藥品委員會(CHMP)亦給出了積極的意見。所有這些臨床試驗均證明在mRCC的一線治療(TKI與ICI聯(lián)合)中或IMDC中危和低危人群的一線治療(伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合)中，聯(lián)合治療的效果優(yōu)于TKI單一療法。因此，在mRCC全身性治療的背景下，聯(lián)合治療可被視為新的標(biāo)準(zhǔn)。目前，尚無研究直接比較ICI與ICI聯(lián)合方案或TKI與ICI聯(lián)合方案的治療結(jié)果，因此難以進(jìn)一步判定這些方案在一線治療中的優(yōu)劣。因此，治療決策將主要基于IMDC危險因素、轉(zhuǎn)移負(fù)荷和腫瘤位置、自身免疫性疾病的嚴(yán)重程度和醫(yī)師的臨床經(jīng)驗。TKI與ICI聯(lián)合治療的臨床試驗需要更長的隨訪時間以比較CR率。此外，目前尚不知道免疫檢查點抑制對后續(xù)療法有無影響，而選擇PD-L1抗體(如阿特珠單抗)或PD-1抑制劑(如帕博利珠單抗或納武利尤單抗)在mRCC中作為單藥治療或與TKI聯(lián)合治療時，ORR、PFS和OS是否存在差異也不明確。

盡管ICI對RCC的治療產(chǎn)生了決定性影響，但并不代表經(jīng)ICI治療后，與mRCC治療有關(guān)的所有問題都得以解決。腸道菌群是另一種與癌癥患者免疫檢查點抑制活性相關(guān)的潛在因素[8]。目前已知，ICI的作用取決于腫瘤特異性T細(xì)胞的活化。腫瘤微環(huán)境會導(dǎo)致代謝重編程紊亂，損害腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)功能并因此影響對免疫療法的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。值得注意的是，免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的特征是碳源的可用性降低，這對于T細(xì)胞功能和具有免疫抑制功能的代謝產(chǎn)物如犬尿氨酸都至關(guān)重要[9]。更深入地了解免疫抑制腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵機(jī)制將有助于制訂更有效的抗腫瘤免疫療法。RCC也是一種代謝性疾病，其特征在于參與有氧糖酵解代謝途徑的靶基因發(fā)生突變，導(dǎo)致葡萄糖攝取、脂肪酸代謝增加，精氨酸、谷氨酰胺和色氨酸的利用增加。在當(dāng)前的“多組學(xué)方法”時代，利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)，RCC代謝重編程的病理生理機(jī)制和控制細(xì)胞代謝活動的治療靶標(biāo)或生物標(biāo)志物將成為進(jìn)一步研究的對象。

RCC中另一個重要問題是ICI治療的理想時長。在其他實體腫瘤中已經(jīng)證實，即使沒有應(yīng)用新的治療方法，由免疫檢查點抑制激活的免疫反應(yīng)也可以維持自身抗腫瘤活性，可能的原因是記憶T細(xì)胞的形成[10]。但在RCC中并沒有相關(guān)的數(shù)據(jù)，因為mRCC患者的免疫治療幾乎都持續(xù)到疾病進(jìn)展。因此，探尋合適的生物學(xué)標(biāo)志物和探究RCC中的腫瘤-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)將成為未來腎癌治療和研究的發(fā)展方向。