姜 帥 項(xiàng)卓?jī)x

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)三大腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤前列。目前，在膀胱癌的診治領(lǐng)域尚存在較多亟待解決的問(wèn)題，下面對(duì)2019年膀胱癌的診治進(jìn)展做一回顧。

1 非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)的治療進(jìn)展

卡介苗(BCG)膀胱內(nèi)灌注治療是高危NMIBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但是部分患者對(duì)BCG治療無(wú)應(yīng)答或者對(duì)BCG治療不耐受。針對(duì)BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC患者，2019年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)公布了兩項(xiàng)重磅 Ⅱ 期臨床研究。

KEYNOTE-057研究[1]是一項(xiàng)多中心、開放、單臂 Ⅱ 期臨床研究，入組了148例高危NMIBC患者，其中96例為對(duì)BCG無(wú)應(yīng)答的原位癌、伴或不伴有乳頭狀腫瘤。患者每3周接受1次200 mg帕博利珠單抗(Pembrolizumab)治療，每12周進(jìn)行1次評(píng)估，患者的無(wú)疾病進(jìn)展治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月。 以完全緩解(CR)和緩解持續(xù)時(shí)間為主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示，96例BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC伴原位癌患者的CR率為41%，中位緩解時(shí)間為16.2個(gè)月。46%的疾病緩解患者CR時(shí)間至少持續(xù)了12個(gè)月。 基于該研究結(jié)果，帕博利珠單抗在2020年1月已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于BCG無(wú)應(yīng)答、伴或不伴有乳頭狀腫瘤，伴有原位癌，不適合或不接受膀胱切除術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC患者。

2019年ASCO還公開了一項(xiàng) Ⅱ 期臨床試驗(yàn)[2]初步結(jié)果，該研究使用免疫新藥N-803聯(lián)合BCG應(yīng)用于BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC患者。 N-803是新型IL-15超級(jí)激動(dòng)劑復(fù)合物，能在淋巴組織中保持更長(zhǎng)時(shí)間，并增強(qiáng)抗腫瘤活性。Ⅱ 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在Ta和(或)T1乳頭狀和(或)非乳頭狀原位癌患者亞組中，90%接受N-803和BCG聯(lián)合治療的患者達(dá)到了CR。在高級(jí)別Ta或T1乳頭狀原位癌患者亞組中，75%的患者的疾病穩(wěn)定期持續(xù)到6個(gè)月，54%的患者的疾病穩(wěn)定期持續(xù)到9個(gè)月。由于N-803在 Ⅰ 期和 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)中得到了積極結(jié)果，于2019年12月被美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定，與BCG聯(lián)合治療用于對(duì)BCG單藥治療反應(yīng)不佳的NMIBC原位癌患者。

2 肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)新輔助治療的進(jìn)展

MIBC的新輔助化療(NAC)一直受到臨床醫(yī)師關(guān)注，在2019年的ASCO會(huì)議也有兩項(xiàng)重要的研究公布了結(jié)果。一項(xiàng)回顧性研究顯示，以順鉑為基礎(chǔ)的NAC在過(guò)去10年中持續(xù)增長(zhǎng)，使用率從2004年的11.0%增長(zhǎng)到2011年的24.8%。研究者分析了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的SEER(the surveillance, epidemiology, and results)數(shù)據(jù)庫(kù)中2004—2011年間4 534例行膀胱癌根治術(shù)的MIBC患者：694例 (15.3%)患者使用了NAC，其中345例 (50.0%)使用了非標(biāo)準(zhǔn)NAC。非標(biāo)準(zhǔn)NAC與直接手術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)NAC相比，患者的膀胱癌特異性死亡率更高(P=0.01)且總生存時(shí)間(OS)更短(P=0.003)。這個(gè)結(jié)果強(qiáng)調(diào)了標(biāo)準(zhǔn)NAC在新輔助治療中的重要性。

除了回顧性的研究外，Gao等[3]的一項(xiàng)多中心單臂 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果也同時(shí)發(fā)布，即德瓦魯單抗(Durvalumab)和曲美木單抗(Tremelimumab)聯(lián)合治療不適合或拒絕以順鉑為基礎(chǔ)行NAC的高危MIBC患者的臨床試驗(yàn)。截至2019年5月，該研究共入組34例患者，24例完成了膀胱癌根治術(shù)。24例患者中，共16例(67%)患者實(shí)現(xiàn)了病理學(xué)降期，有12例(50%)患者病理學(xué)降期至≤pT1N0，其中10例(42%)達(dá)到了病理學(xué)完全緩解(pCR)，2例(8%)病理學(xué)降期至pT1。7例患者(21%)發(fā)生了3級(jí)免疫相關(guān)不良事件，3例患者(9%)發(fā)生了手術(shù)延遲30 d的情況。初步結(jié)果顯示，德瓦魯單抗和曲美木單抗聯(lián)合免疫治療作為順鉑不耐受的MIBC患者的新輔助治療具有良好的療效。

另外，PURE-01(Neoadjuvant Pembrolizumab for Muscle-invasive Urothelial Bladder Carcinoma)研究和ABACUS(Preoperative Atezolizumab in Transitional Cell Carcinoma of the Bladder)研究也在2019年的ASCO會(huì)議上進(jìn)行了數(shù)據(jù)更新。PURE-01Ⅱ 期臨床研究發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗用于MIBC患者的新輔助治療后，pCR率為42%。如果采用不同的程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(CPS)作為截?cái)?cutoff)值，PD-L1≥10%患者的pCR率達(dá)54%；PD-L1≥20%，且DDR/RB1基因突變的MIBC患者的pCR率高達(dá)90%。 ABACUS Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)阿特珠單抗(Atezolizumab)用于順鉑不耐受MIBC患者的新輔助治療，其pCR率為29%。

3 MIBC術(shù)后輔助治療

根治性膀胱切除術(shù)(RC)后放射治療(簡(jiǎn)稱放療)能夠減少局部復(fù)發(fā)，但輔助化療的作用尚不明確。雖然一些回顧性研究顯示了輔助化療的益處，但目前證據(jù)仍不充分。在2019年ASCO 的泌尿生殖系癌癥(GU)大會(huì)上，Zaghloul教授公布了RC后序貫化療聯(lián)合放療與單純放療治療局部晚期膀胱癌(LABC)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。結(jié)果顯示，術(shù)后化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)聯(lián)合放療的療效顯著優(yōu)于單純放療，2年生存率分別為71%和51%；術(shù)后接受單純化療與單純放療患者的2年無(wú)病生存率(DFS)、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、OS均無(wú)明顯區(qū)別，但接受單純放療者2年局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率(92%)顯著優(yōu)于單純化療者(69%)，該研究結(jié)果顯示，RC后放療聯(lián)合輔助化療提高了LABC患者的DFS和OS，并且患者尚可耐受胃腸道毒性。結(jié)果證實(shí)，輔助治療在解決局部病灶和原發(fā)灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面確有其效。

4 局部晚期和轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療進(jìn)展

局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UC)的治療是近幾年研究的熱點(diǎn)。2019年，有數(shù)項(xiàng)令人矚目的研究公布了結(jié)果，另有數(shù)項(xiàng)既往研究更新了數(shù)據(jù)。

2019年9月30日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)會(huì)議上報(bào)告了IMvigor130(Study of Atezolizumab as Monotherapy and in Combination with Platinum-based Chemotherapy in Participants with Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma)研究[4]結(jié)果達(dá)到主要終點(diǎn)，IMvigor130研究是一項(xiàng)阿特珠單抗聯(lián)合化療用于局部晚期或者轉(zhuǎn)移性UC一線治療的隨機(jī)、對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示，化療聯(lián)合阿特珠單抗組與聯(lián)合安慰劑組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為8.2和6.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中期分析兩組的OS分別為16.0和13.4個(gè)月，屬于有臨床意義的改善?；熉?lián)合阿特珠單抗組耐受性良好，其安全性與單藥安全性一致。該研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合阿特珠單抗可作為未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性UC患者新的治療方案。

BGB-A317-204研究(替雷利珠單抗治療亞洲局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者療效和安全性的Ⅱ期臨床研究)是一項(xiàng)單臂、多中心的亞洲人群臨床安全性研究，納入一線治療失敗的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性UC患者，患者經(jīng)PD-L1表達(dá)檢測(cè)為陽(yáng)性。研究的主要終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)，次要療效終點(diǎn)包括PFS和OS等。104例可評(píng)估的患者中24例(23.1%)獲得客觀緩解，包括8例(7.7%)CR和16例(15.4%)部分緩解，疾病控制率(DCR)為23.1%(24/104)。24例客觀緩解的患者中19例(79.2%)至研究截止時(shí)仍持續(xù)緩解。大部分與治療相關(guān)的不良事件≤2級(jí)?！?級(jí)的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率均<5%，顯示替雷利珠單抗用于晚期一線治療失敗的UC患者臨床療效和耐受性良好。在國(guó)內(nèi)已于2020年4月被批準(zhǔn)用于治療接受含鉑化療失敗，及包括NAC或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1高表達(dá)的UC患者。

繼免疫治療和靶向治療之后，抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是研究晚期UC的另一熱點(diǎn)。2019年ESMO報(bào)道了一種ADC藥物enfortumab vedotin(EV)聯(lián)合帕博利珠單抗用于晚期無(wú)法耐受順鉑的UC患者一線治療的初步研究數(shù)據(jù)(EV-103)[5]。該研究入組了45例受試者，ORR達(dá)到71%，其中CR率為13%，部分緩解率為58%，第1次評(píng)估療效時(shí)91%的患者出現(xiàn)了疾病緩解，其作用高效、迅速，且與程序性死亡蛋白-1(PD-1)表達(dá)無(wú)關(guān)、安全可靠，療效顯著高于目前的一線治療和去年公布的IMvigor130結(jié)果(ORR為47%)。EV(商品名為Padcev)已經(jīng)于2019年12月獲得FDA加速批準(zhǔn)用于曾接受PD-1或PD-L1抑制劑治療和含鉑輔助化療或NAC的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者。

TROPHY-U-01(Phase Ⅱ Open Label, Study of IMMU-132 in Metastatic Urothelial Cancer)研究[6]則聚焦于另一個(gè)ADC藥物——Sacituzumab govitecan(SG)，SG由靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原-2(TROP-2)的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康(一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑)的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。TROP-2是一種細(xì)胞表面糖蛋白,在80%以上的侵襲性UC患者中呈過(guò)度表達(dá)。該研究是將SG單藥用于鉑類化療或免疫治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的Ⅱ期臨床研究，ORR達(dá)到29%(10/35)，另外74%(26/35)的患者腫瘤縮小。ADC藥物在晚期UC臨床研究中不斷取得令人振奮的消息，繼免疫治療和靶向治療之后，未來(lái)將極有可能迎來(lái)ADC藥物治療的新時(shí)代。

帕博利珠單抗單藥治療對(duì)比二線化療治療晚期一線化療失敗的UC患者的療效和安全性研究(KEYNOTE-045研究)[7]的3年隨訪結(jié)果公布，其主要比較單藥帕博利珠單抗與化療藥物(紫杉醇、多西他賽和長(zhǎng)春氟寧)聯(lián)合用于鉑類化療失敗后晚期UC患者的療效。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗在延長(zhǎng)患者OS方面的獲益優(yōu)于二線化療(10.1比 7.2個(gè)月)，且安全性更好；帕博利珠單抗治療有應(yīng)答的患者，其中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間≥2年。

阿特珠單抗單藥治療對(duì)比二線化療治療晚期一線化療失敗的UC患者的療效和安全性研究(IMvigor211研究)[8]也更新了OS和安全性結(jié)果。根據(jù)其長(zhǎng)期數(shù)據(jù)得出結(jié)論，在意向性治療(ITT)人群和PD-L1陽(yáng)性人群中，阿特珠單抗較化療更有效地延長(zhǎng)了OS。

5 膀胱癌的診斷進(jìn)展

無(wú)創(chuàng)檢測(cè)和人工智能技術(shù)在腫瘤診斷方面進(jìn)步較大，2019年的兩項(xiàng)研究可能會(huì)給膀胱癌的診斷帶來(lái)相應(yīng)的啟發(fā)。

Del giudice等[9]的前瞻性研究比較了膀胱癌多參數(shù)核磁共振血管成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(VI-RADS)評(píng)分與經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)報(bào)告鑒別NMIBC和MIBC的準(zhǔn)確性的結(jié)果顯示，VI-RADS評(píng)分用于首次和二次電切術(shù)時(shí)都能較準(zhǔn)確鑒別腫瘤有無(wú)發(fā)生肌層浸潤(rùn)。VI-RADS應(yīng)用于高危NMIBC可以改善對(duì)行二次電切術(shù)的候選者的選擇。VI-RADS可應(yīng)用于所有未經(jīng)治療的膀胱癌患者、需行診斷性TURBT或二次電切術(shù)患者的術(shù)前評(píng)估，或評(píng)估TURBT后患者腫瘤有無(wú)殘留或分期升高。未來(lái)可將VI-RADS評(píng)分用于膀胱癌危險(xiǎn)度評(píng)分并指導(dǎo)治療的選擇。

術(shù)前行膀胱鏡檢查準(zhǔn)確診斷對(duì)于TURBT術(shù)中膀胱腫瘤的徹底切除至關(guān)重要，但是標(biāo)準(zhǔn)白光膀胱鏡檢查可能漏診多達(dá)20%的膀胱腫瘤。研究者開發(fā)了一種人工智能深度學(xué)習(xí)算法，在前瞻性驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中，針對(duì)每個(gè)腫瘤的檢測(cè)靈敏度為95.5%[10]。該研究結(jié)果提示，人工智能技術(shù)輔助膀胱鏡檢查可提高膀胱鏡的診斷準(zhǔn)確率和TURBT的療效。

6 膀胱癌手術(shù)治療的進(jìn)展

在膀胱癌的手術(shù)治療方面，隨著機(jī)器人手術(shù)技術(shù)的普及，機(jī)器人輔助根治性膀胱切除術(shù)(RARC)日漸成為主流術(shù)式。目前，開放性根治性膀胱切除術(shù)(ORC)、腹腔鏡根治性膀胱癌切除術(shù)(LRC)和RARC 3種膀胱癌根治術(shù)并存，但在術(shù)后生存方面尚缺乏相應(yīng)的研究對(duì)三者進(jìn)行比較。在EuropeanUrology發(fā)表的CORAL(Cystectomy Open Robotic and Laparoscopic，Randomised Controlled Three-arm Trial of Open, Robotic, and Laparoscopic Radical Cystectomy)臨床試驗(yàn)[11]單中心前瞻性比較了行以上3種膀胱癌根治術(shù)式患者術(shù)后的長(zhǎng)期生存情況。在CORAL試驗(yàn)中，共有59例膀胱癌患者入組(包括38例MIBC和21例高危NMIBC)，患者被隨機(jī)分配接受ORC、LRC或RARC。ORC、LRC和RARC術(shù)后5年疾病無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為60%、71%和58%； 5年腫瘤特異性生存率(CSS)分別為64%、69%和68%；5年OS分別為55%、61%和65%。結(jié)果顯示3種術(shù)式的5年RFS、CSS、OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RARC和LRC能得到與開放手術(shù)相近的遠(yuǎn)期預(yù)后，但是由于樣本量相對(duì)較小，今后還需要多中心大樣本量數(shù)據(jù)行進(jìn)一步證實(shí)。

7 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，隨著免疫治療時(shí)代的全面到來(lái)，膀胱癌治療的發(fā)展進(jìn)入了快車道，新的免疫治療藥物和免疫聯(lián)合療法不斷問(wèn)世，新的靶向藥物和ADC也層出不窮。膀胱癌(尤其是晚期膀胱癌)的治療有望走出近幾十年來(lái)原地駐足的困境。新藥不斷出現(xiàn)于各期膀胱癌的治療階段，可能會(huì)在一定程度上改善膀胱癌患者的預(yù)后。但同時(shí)也應(yīng)看到，目前在臨床研究中的新藥雖然有較高的ORR，但因其樣本量相對(duì)較小，新藥的實(shí)際療效還需要在真實(shí)世界中進(jìn)一步驗(yàn)證。VI-RADS評(píng)分和人工智能技術(shù)在膀胱鏡診治中的應(yīng)用為膀胱癌的診療帶來(lái)進(jìn)步，但也需要更大樣本量的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。相信在不久的將來(lái)，膀胱癌臨床診治的選擇方案將越來(lái)越多，真正地實(shí)現(xiàn)膀胱癌患者的臨床獲益，使其得到更長(zhǎng)的生存期和更好的生活質(zhì)量。