陳 銳 吳涵瀟 任善成

前列腺癌是威脅男性健康常見的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國男性惡性腫瘤中前列腺癌發(fā)病率最高，在某時(shí)間段內(nèi)呈逐漸下降趨勢(shì)，但近年來有所反彈。2019年美國前列腺癌新發(fā)病例為174 650例，仍占所有男性惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)的20%[1]。

1 前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)及其配體概述

PSMA是主要存在于前列腺上皮細(xì)胞膜上的一種Ⅱ型跨膜蛋白，其基因位于染色體11p，包含19個(gè)外顯子和18個(gè)內(nèi)含子，長度約60 kb，由750個(gè)氨基酸殘基組成，可表達(dá)于正常前列腺細(xì)胞、腎小管細(xì)胞、唾液腺等。因此，PSMA并非是“前列腺特異性”抗原，但其在前列腺細(xì)胞中的表達(dá)量顯著高于其他組織細(xì)胞，在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)量高于正常前列腺細(xì)胞的100～1 000倍[2]，且其表達(dá)量與前列腺癌的惡性程度成正比。因此，臨床以PSMA為靶分子進(jìn)行前列腺癌的診斷和治療已成為可能。

放射性核素標(biāo)記的PSMA配體作為示蹤劑與前列腺癌細(xì)胞膜上的PSMA結(jié)合后，可用于PET-CT檢查。PSMA PET-CT成像用于前列腺癌診斷和治療已受到越來越多臨床醫(yī)師的關(guān)注，對(duì)PSMA具有親和力的大多數(shù)小分子都基于膦酸酯或脲基結(jié)合基序，目前常見的用于PSMA PET-CT的放射性核素有68Ga、18F和99Tcm。此外，SPECT聯(lián)合CT掃描(SPECT-CT)技術(shù)的檢查成本較低，且具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

以68Ga標(biāo)記的配體主要有68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-617和68Ga-PSMA-I&T，以18F標(biāo)記的配體主要有18F-DCFPyL和18F-PSMA-1007，以99Tcm標(biāo)記的配體主要有99Tcm-MIP-1404和99Tcm-PSMA-I&S。目前臨床應(yīng)用最廣泛的是68Ga，99Tcm因其價(jià)格便宜和獲取方便也具有一定優(yōu)勢(shì)。

2 2019版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)診療指南關(guān)于PSMA PET-CT的修訂

2019版EAU診療指南做出關(guān)于PSMA PET-CT的重大修訂如下。①對(duì)于前列腺癌根治術(shù)后前列腺特異性抗原(PSA)水平未降至0.2 mg/L的患者，可進(jìn)行PSMA PET-CT檢查。②對(duì)于術(shù)后發(fā)生生化復(fù)發(fā)、PSA水平>0.2 mg/L的患者，可進(jìn)行PSMA PET-CT檢查；如果患者所在地區(qū)不具備PSMA PET-CT檢查的條件，則等到PSA水平>1 mg/L時(shí)再進(jìn)行常規(guī)PET-CT檢查。而2018版指南建議，生化復(fù)發(fā)患者的PSA水平>1 mg/L時(shí)再接受PSMA PET-CT檢查；可見這次修訂體現(xiàn)了國際泌尿外科學(xué)界對(duì)PSMA PET-CT技術(shù)的認(rèn)可，其意義在于臨床可更早地明確前列腺癌術(shù)后或放射治療(簡(jiǎn)稱放療)后生化復(fù)發(fā)的部位。

3 PSMA相關(guān)核醫(yī)學(xué)技術(shù)在前列腺癌診斷和治療中的現(xiàn)狀

3.1 PSMA PET-CT用于前列腺癌的診斷 目前，是否進(jìn)行前列腺穿刺的標(biāo)準(zhǔn)仍是PSA檢測(cè)，PSA的診斷靈敏度尚可，但特異度較差。很多PSA水平≥參考值(4 mg/L)的患者經(jīng)穿刺后并未發(fā)現(xiàn)前列腺癌，而PSA水平<參考值(4 mg/L)的患者穿刺發(fā)現(xiàn)前列腺癌。因此，依據(jù)PSA水平診斷前列腺癌仍存在漏診和過度穿刺的問題。在這一領(lǐng)域，多參數(shù)MRI的應(yīng)用較多，越來越多的臨床醫(yī)師選擇在第1次穿刺前對(duì)患者進(jìn)行多參數(shù)MRI檢查，而PSMA PET-CT的應(yīng)用較少。Perera等[3]的meta分析結(jié)果顯示，68Ga-PSMA PET-CT對(duì)前列腺癌患者的檢出靈敏度和特異度均為86%；對(duì)病灶的檢出靈敏度和特異度分別為80%和97%。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，68Ga-PSMA-617 PET-CT檢查對(duì)前列腺癌的診斷準(zhǔn)確率高于多參數(shù)MRI檢查，兩者均有較高的診斷效能，獲得的信息有較多重疊，但在某些方面可相互補(bǔ)充。

由于PSMA PET-CT檢查的價(jià)格較昂貴，以及核素資源緊缺，不能將其作為穿刺前的常規(guī)檢查。對(duì)于部分PSA水平持續(xù)升高，且經(jīng)過1次或多次前列腺穿刺仍無法確診的患者，PSMA PET-CT檢查具有一定的臨床意義。

3.2 PSMA PET-CT用于前列腺癌的分期 目前臨床上主要通過CT、MRI和骨掃描來判斷前列腺癌的分期，在發(fā)現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，68Ga-PSMA PET-CT檢查比多參數(shù)MRI檢查更靈敏。Ferraro等[4]的研究結(jié)果顯示，相較于常規(guī)的影像學(xué)檢查，36%的患者能在68Ga-PSMA PET-CT檢查中獲取更多的信息，這些信息會(huì)使27%的患者治療策略得以調(diào)整。PSMA PET-CT核醫(yī)學(xué)和分子影像學(xué)學(xué)會(huì)(SNMMI)和歐洲核醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(EANM)2017年發(fā)布的聯(lián)合指南指出，68Ga-PSMA PET-CT適用于高危前列腺癌患者的臨床分期，以及前列腺癌根治術(shù)或放療后生化復(fù)發(fā)的評(píng)估。因此，對(duì)于淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的前列腺癌患者(Gleason評(píng)分>7分，PSA水平>20 mg/L，臨床分期>T2c期)可考慮行68Ga-PSMA PET-CT檢查。在2019年歐洲泌尿外科年會(huì)上，南京市鼓樓醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了54例患者在行前列腺癌根治術(shù)前接受PSMA PET-CT、PSMA PET-MRI、多參數(shù)MRI檢查的結(jié)果，3種檢查方式評(píng)估包膜侵犯的靈敏度分別為78%、83%和54%，特異度分別為94%、88%和94%；3種檢查方式評(píng)估精囊侵犯的靈敏度和特異度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究者認(rèn)為，通過PSMA PET-CT、PSMA PET-MRI檢查均能很好地判斷前列腺癌的分期，且其判斷腫瘤分期的效果優(yōu)于MRI檢查。

與核醫(yī)學(xué)專業(yè)指南的建議不同，2019版EAU診療指南未將PSMA PET-CT技術(shù)應(yīng)用于前列腺癌分期納入推薦意見，其臨床地位仍低于多參數(shù)MRI。

3.3 PSMA PET-CT用于前列腺癌根治術(shù)后或放療后生化復(fù)發(fā)的評(píng)估 目前，PSMA PET-CT已被廣泛應(yīng)用于前列腺癌根治術(shù)后或放療后生化復(fù)發(fā)的評(píng)估。2015年，一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究[5]結(jié)果顯示，對(duì)前列腺癌根治術(shù)后、PSA水平>2.0 mg/L的患者行68Ga-PSMA PET-CT檢查，其中88%的患者通過該檢查可明確腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的位置；對(duì)PSA水平為0.5～2.0 mg/L的患者行68Ga-PSMA PET-CT檢查，其中71%的患者通過該檢查可明確腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的位置；對(duì)PSA水平<0.5 mg/L的患者行68Ga-PSMA PET-CT檢查，其中50%的患者通過該檢查可明確腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的位置；68Ga-PSMA PET-CT明確前列腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶位置的能力顯著優(yōu)于18F PET-CT。2019年EAU年會(huì)上，有研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了322例生化復(fù)發(fā)患者行68Ga-PSMA PET-CT檢查的臨床結(jié)果，明確了不同PSA范圍內(nèi)的陽性轉(zhuǎn)移灶檢出率：PSA水平0.2～0.5 mg/L的患者為37.9%，PSA水平>0.5～1.0 mg/L的患者為53.6%，PSA水平>1.0～2.0 mg/L的患者為71.3%。Ceci等[6]的研究證實(shí)，68Ga-PSMA PET-CT能有效地檢出前列腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。國內(nèi)學(xué)者的相關(guān)研究結(jié)果顯示，99Tcm-PSMA-SPECT-CT的檢查費(fèi)用較低，且可獲得比MRI更好的檢查結(jié)果。總而言之，目前68Ga-PSMA PET-CT在生化復(fù)發(fā)評(píng)估方面的重要性已越來越高。

3.4 PSMA PET-CT或99Tcm-PSMA SPECT-CT指導(dǎo)前列腺癌根治術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù) 術(shù)前PSMA PET-CT或99Tcm-PSMA SPECT-CT檢查可指導(dǎo)前列腺癌根治術(shù)中的淋巴結(jié)處理。在2019年EAU年會(huì)上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了其研究成果。該研究[7]對(duì)16例PSA水平升高的激素敏感前列腺癌患者、10例無轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(m0CRPC)患者、9例有轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者進(jìn)行99Tcm-PSMA SPECT-CT、骨掃描、MRI檢查，根據(jù)檢查結(jié)果選擇行擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、常規(guī)淋巴結(jié)清掃術(shù)或挽救性淋巴結(jié)清掃術(shù)；結(jié)果顯示，99Tcm-PSMA SPECT-CT檢查比骨掃描+MRI檢查能夠多發(fā)現(xiàn)4例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和2例骨轉(zhuǎn)移，其中m0CRPC患者可以從中獲益，但mCRPC患者無明顯獲益。此外，PSMA結(jié)合核醫(yī)學(xué)技術(shù)引導(dǎo)的手術(shù)可通過熒光顯影實(shí)時(shí)指導(dǎo)外科醫(yī)師進(jìn)行淋巴結(jié)清掃和確定合適的腫瘤切緣。γ射線結(jié)合放射性元素可敏感地檢測(cè)出前列腺癌組織，熒光顯像技術(shù)可清晰地在術(shù)野中顯示腫瘤，將這兩種顯像手段結(jié)合起來，可輔助外科醫(yī)師在術(shù)中更精確地切除腫瘤[8]。

總體而言，以PSMA為基礎(chǔ)的核醫(yī)學(xué)技術(shù)對(duì)前列腺癌手術(shù)方案的制訂具有重要意義，在術(shù)中通過熒光顯影指導(dǎo)手術(shù)方面也有了初步探索。

3.5 以PSMA為基礎(chǔ)的放射免疫治療(radioimmunotherapy，RIT) RIT是將放射性標(biāo)記的抗體注入體內(nèi)，抗體可特異性地結(jié)合靶細(xì)胞，放射性核素釋放出α和(或)β射線，從而最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞。由68Ga和177Lu標(biāo)記的PSMA分子可用于mCRPC患者的RIT。以177Lu-PSMA為基礎(chǔ)的RIT具有診斷與治療同期、高度靶向性、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[9]，是國際上前列腺癌診斷和治療的一個(gè)新方向。目前，德國和澳大利亞在以177Lu-PSMA為基礎(chǔ)的RIT的應(yīng)用方面居領(lǐng)先地位，初步的研究已顯示其具有良好的應(yīng)用前景，且不良反應(yīng)發(fā)生率尚可接受。近年來，國內(nèi)學(xué)者將以177Lu-PSMA為基礎(chǔ)的RIT成功地應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，國外也有學(xué)者嘗試使用其他放射性元素進(jìn)行RIT，取得了一些初步的成果。

4 回顧和展望

4.1 特異性膜抗原不夠特異 PSMA并非前列腺所特異的，現(xiàn)已證實(shí)PSMA可通過示蹤劑在其他腫瘤(如腎癌、乳腺癌)中顯像。甚至有學(xué)者提出，是否應(yīng)該將PSMA的“PS(前列腺特異)”改掉[10]，否則會(huì)給診斷造成困擾：診斷時(shí)遇到多個(gè)腫瘤共存現(xiàn)象，可導(dǎo)致誤診。由于PSMA在腮腺、腎臟中表達(dá)較強(qiáng)，以PSMA為基礎(chǔ)的RIT治療中腮腺相關(guān)并發(fā)癥和腎臟毒性是需要關(guān)注的問題。

4.2 部分前列腺癌不表達(dá)PSMA 有10%左右的前列腺癌不表達(dá)PSMA或PSMA表達(dá)量較低，如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、低分化的前列腺癌，無法通過PSMA PET-CT檢出，可能導(dǎo)致漏診。若能同時(shí)結(jié)合常規(guī)PET-CT、局部和全身MRI檢查，則有可能彌補(bǔ)這一缺陷。

4.3 精準(zhǔn)的影像學(xué)資料對(duì)臨床決策的影響 核醫(yī)學(xué)和分子影像學(xué)技術(shù)為泌尿外科醫(yī)師提供了更精準(zhǔn)的影像學(xué)資料，可協(xié)助醫(yī)師更早期地發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，更精準(zhǔn)地明確腫瘤轉(zhuǎn)移位置，但這些影像技術(shù)在實(shí)際臨床決策中起到的作用還缺乏相關(guān)的研究證據(jù)。

總之，PSMA相關(guān)核醫(yī)學(xué)技術(shù)已逐步應(yīng)用于前列腺癌診斷和治療的各個(gè)環(huán)節(jié)，并在前列腺癌分期、前列腺癌根治術(shù)后或放療后生化復(fù)發(fā)的評(píng)估中發(fā)揮重要作用。上海長海醫(yī)院擁有PET顯像設(shè)備、PET-MRI設(shè)備，截至2019年11月底，行68Ga-PSMA PET-CT檢查超過320人次，行99Tcm-PSMA PET-MRI檢查超過40余人次。相信在泌尿外科與核醫(yī)學(xué)科、影像科同道的共同努力下，隨著更多的放射性元素應(yīng)用于臨床，以PSMA為基礎(chǔ)的RIT將投入臨床使用，PSMA相關(guān)核醫(yī)學(xué)技術(shù)將有望貫穿于前列腺癌診斷和治療的全過程，以進(jìn)一步提高前列腺癌診斷和治療的效果。