鄢國(guó)清，易 成，薛 紅，龍 浪，李俏琪，李雙雙

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院(成都 610041)；2.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院(恩施 445000); 3.成都中醫(yī)藥大學(xué)(成都 611130)

惡性腫瘤的發(fā)病率日益增高，2018年美國(guó)癌癥學(xué)全球癌癥數(shù)據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，2018年大約有1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例[1]，惡性腫瘤已成為僅次于心腦血管疾病的第二大死亡原因，嚴(yán)重威脅人們的生命和健康。除了手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫等治療方法外，中醫(yī)、中藥在腫瘤治療中也廣泛應(yīng)用。腫瘤在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)上屬于癥瘕積聚陰病范圍，認(rèn)為腫瘤的發(fā)病是正氣不足，邪氣內(nèi)聚，積之而成。正氣不足，陰陽失衡，臟腑失調(diào)，氣血失暢，情志失和，邪毒浸淫進(jìn)而導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝、濕聚、熱毒等“內(nèi)邪”，內(nèi)邪久踞，發(fā)為腫瘤。針灸具有補(bǔ)虛、瀉實(shí)、調(diào)和陰陽、疏通經(jīng)絡(luò)的功效，通過對(duì)穴位刺激調(diào)節(jié)機(jī)體功能，祛邪扶正。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過臨床觀察、細(xì)胞學(xué)及分子生物學(xué)等研究發(fā)現(xiàn)針灸能調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，提高機(jī)體免疫力，抑制腫瘤生長(zhǎng)，改善患者臨床癥狀，對(duì)腫瘤的治療具有重要的臨床意義。

1 調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境 惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞利用各種免疫抑制機(jī)制，建立一個(gè)強(qiáng)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)，抑制機(jī)體免疫力，進(jìn)而逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移[2]。大量臨床實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明針灸可以通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)對(duì)機(jī)體免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)，增強(qiáng)腫瘤患者免疫力，達(dá)到預(yù)防和治療腫瘤的目的。

1.1 調(diào)節(jié)T細(xì)胞及其亞群 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫對(duì)免疫系統(tǒng)識(shí)別和破壞腫瘤細(xì)胞起著關(guān)鍵作用，是腫瘤細(xì)胞免疫的主要途徑。曾榮華等[3]通過研究針灸“足三里”對(duì)患者T淋巴細(xì)胞亞群的影響，發(fā)現(xiàn)針灸能顯著提高患者外周血T細(xì)胞總數(shù)，提高CD4+T細(xì)胞亞群百分率，調(diào)整CD4+T/CD8+T比值，提高細(xì)胞免疫。吳云等[4]采用二乙基亞硝胺(DEN)化學(xué)誘導(dǎo)法建立肝細(xì)胞肝癌(HCC)大鼠模型,選取“足三里、陽陵泉、太沖穴”進(jìn)行脈絡(luò)刺血干預(yù)。研究發(fā)現(xiàn)針灸可以提高小鼠模型外周血T細(xì)胞總數(shù)，特別是CD4+T細(xì)胞受針灸影響最為明顯。劉志丹等[5]通過艾灸H22荷瘤小鼠“大椎穴”發(fā)現(xiàn)針灸能下調(diào)荷瘤小鼠CD4+CD25+Treg細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)的體外增殖能力。CD4+CD25+Treg細(xì)胞是免疫抑制細(xì)胞，下調(diào)其增值能力可減少對(duì)機(jī)體T細(xì)胞增殖的抑制作用，進(jìn)而提高T細(xì)胞的免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

1.2 激活自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞) NK細(xì)胞具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，在疾病的早期階段具有重要的免疫監(jiān)視作用，能早期識(shí)別和根除腫瘤細(xì)胞，在腫瘤先天免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，減少腫瘤轉(zhuǎn)移。針灸可增加NK細(xì)胞數(shù)量和增強(qiáng)NK細(xì)胞活性,促進(jìn)NK細(xì)胞分泌因子(如干擾素-γ、腫瘤壞死因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子等)增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫[6]。閆亞南[7]通過對(duì)HCC小鼠模型進(jìn)行直接針灸、艾灸及空白組的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)針灸或者艾灸HCC小鼠模型“肝俞穴”能顯著提高小鼠模型外周血NK細(xì)胞的數(shù)量和活性。

1.3 活化巨噬細(xì)胞(Mφ細(xì)胞) Mφ細(xì)胞在腫瘤免疫中不僅作為APC提成抗原細(xì)胞，還是腫瘤溶解的效應(yīng)細(xì)胞，激活后可產(chǎn)生多種殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)因子，具有重要的抗腫瘤作用。朱文蓮等[8]發(fā)現(xiàn)艾灸免疫低下小鼠的大椎穴,可顯著增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能,提高非特異性免疫功能。楊志新等[9]在探討艾灸抑瘤效應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)，艾灸荷瘤小鼠“大椎穴”可提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬率及吞噬指數(shù)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子、一氧化氮、IL-1等多種效應(yīng)分子，起到正向調(diào)節(jié)免疫的作用。李英等[10]在研究針灸對(duì)腫瘤的抑制作用時(shí)也發(fā)現(xiàn)，針灸對(duì)巨噬細(xì)胞具有活化作用，能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活力，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

1.4 激活淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞(LAK)和腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞(TIL) 大量研究表明LAK細(xì)胞和TIL細(xì)胞具有明顯的腫瘤殺傷活性，LAK細(xì)胞分為NK-LAK細(xì)胞和T-LAK細(xì)胞，分別由NK細(xì)胞和T細(xì)胞衍生而來，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有非特異性殺傷力。TIL細(xì)胞大多數(shù)是T細(xì)胞，具有廣譜抗腫瘤作用。袁民等[11]在研究艾灸對(duì)荷小鼠免疫功能影響的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)艾灸能提高LAK細(xì)胞活性，增加其非特異性抗腫瘤作用。陳云飛等[12]發(fā)現(xiàn)艾灸血清能促進(jìn)TIL細(xì)胞誘生TNF-α和IFN-γ，顯著提高TIL培養(yǎng)上清液中的TNF-α含量,增強(qiáng)TIL產(chǎn)生IFN-γ的水平，這些細(xì)胞因子在一定程度上增強(qiáng)了機(jī)體抗腫瘤免疫能力。

1.5 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子 腫瘤細(xì)胞通過分泌TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子抑制T細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞(包括NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)的功能從而抑制免疫應(yīng)答，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降。王睿[13]以HepG2荷瘤裸鼠模型為載體，進(jìn)行了電針控瘤干預(yù)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)電針能下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，正向調(diào)節(jié)免疫功能，抑制HepG2腫瘤細(xì)胞增殖和遷徙。付鈴[14]在Ⅲ-Ⅳ期腫瘤患者的臨床試驗(yàn)及荷瘤小鼠的動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)麥粒灸可使腫瘤機(jī)體內(nèi)外周血清IL-10表達(dá)下調(diào)，減少對(duì)機(jī)體免疫抑制，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的免疫能力。

2 抑制腫瘤生長(zhǎng)

2.1 拮抗突變 腫瘤的發(fā)生與基因突變密切相關(guān)，正常的細(xì)胞在基因調(diào)控下增殖、分化、凋亡，在各種致癌因素作用下，正常細(xì)胞發(fā)生突變，在基因水平失去對(duì)生長(zhǎng)的調(diào)控，發(fā)生單克隆性異常增值導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此有效的拮抗細(xì)胞突變是防治腫瘤的發(fā)生重要措施。張世敏等[15]進(jìn)行了針灸抗細(xì)胞突變的研究，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針灸環(huán)磷酰胺誘變小鼠“足三里”、艾灸“關(guān)元穴”能顯著降低骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率和染色體畸變率，而微核是染色體受損后產(chǎn)生的染色體片段，是檢測(cè)細(xì)胞突變程度的敏感指標(biāo)。試驗(yàn)表明針灸能穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，修復(fù)致癌物質(zhì)引起的染色體損傷，起到拮抗突變的作用。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 惡性增殖是腫瘤細(xì)胞最突出的特征,細(xì)胞增殖周期中的S期是DNA倍增階段,在一定程度上反映細(xì)胞的增殖能力。增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)是細(xì)胞核內(nèi)的一種高度保守的蛋白質(zhì),是細(xì)胞周期S 期特異性標(biāo)志,反映細(xì)胞的增殖程度。張樂等[16]發(fā)現(xiàn)艾灸肝癌裸鼠“大椎穴”能降低其PCNA蛋白、CyclinD1mRNA和CDK4mRNA表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞分期，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

2.3 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 腫瘤不僅僅是一種增殖、分化異常的疾病，細(xì)胞的凋亡異常也是人們研究重點(diǎn)。其中凋亡相關(guān)基因bcl-2基因家族與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，bcl-2為重要的細(xì)胞凋亡抑制基因,bcl-2蛋白的過量表達(dá)能使細(xì)胞體外生存期延長(zhǎng),并且會(huì)使腫瘤對(duì)射線、化療藥物等有明顯抵抗作用。bax基因具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡功能,其編碼的蛋白能與bcl-2蛋白形成異二聚體,抵消bcl-2蛋白對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用。劉冰[17]發(fā)現(xiàn)針刺“足三里穴”、艾灸“關(guān)元穴”能顯著降低荷瘤小鼠腫瘤細(xì)胞bcl-2蛋白表達(dá)、提高bax蛋白表達(dá)、降低bcl-2/bax比值。成澤東等[18]發(fā)現(xiàn)針灸“肺俞穴”同樣具有降低bcl-2蛋白表達(dá)的功能,并且與紫杉醇化療聯(lián)合能協(xié)同增效，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)抗腫瘤作用。

2.4 抑制腫瘤細(xì)胞遷徙轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤的特性就是侵襲、轉(zhuǎn)移，是腫瘤治療的難點(diǎn)，也是導(dǎo)致腫瘤高死亡率的重要原因。其中IL-17/VEGF信號(hào)通路與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，IL-17 主要通過激活STAT3 上調(diào)血管生成因子 VEGF增強(qiáng)腫瘤的血行擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移[19]?；粲昙裑20]通過觀察麥粒灸“足三里穴”輔助化療對(duì)惡性腫瘤患者血清IL-17和VEGF水平的變化情況，以及對(duì)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率的影響，發(fā)現(xiàn)麥粒灸可以降低腫瘤機(jī)體血清IL-17水平，下調(diào)血清中VEGF的表達(dá)，調(diào)控IL-17/VEGF信號(hào)通路，抑制腫瘤血管生成，從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的發(fā)生率。

3 改善惡性腫瘤患者臨床癥狀

3.1 改善消化道反應(yīng) 消化道反應(yīng)是惡性腫瘤患者病程中最常見的癥狀之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和治療依從性，常規(guī)的抑酸、護(hù)胃、止吐等對(duì)癥治療往往維持時(shí)間短、治療時(shí)間長(zhǎng)、癥狀反復(fù)，不能達(dá)到臨床滿意的治療效果。陳孟等[21]研究發(fā)現(xiàn)針灸足三里、內(nèi)關(guān)、天樞等穴可以提高內(nèi)臟感覺閾值,提高胃順應(yīng)性，能有效的改善惡性腫瘤患者的惡心、嘔吐癥狀。程傳剛[22]等發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用針灸,能有效改善癌性厭食癥狀提高患者營(yíng)養(yǎng)狀況。朱穎等[23]發(fā)現(xiàn)針灸治療能緩解惡性腫瘤患者的腹脹癥狀，特別是對(duì)于輕度腹脹患者能達(dá)到很好的效果。邢向榮等[24]發(fā)現(xiàn)針灸能快速緩解化療患者頑固性呃逆，其治療起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)，有效率高，能快速緩解患者癥狀，減輕痛苦。大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)針灸能有效的改善腫瘤病程及治療后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、厭食、呃逆等消化道癥狀，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，在臨床中已廣泛應(yīng)用。

3.2 減輕骨髓抑制 骨髓抑制是惡性腫瘤放化療中常見的毒副反應(yīng)，會(huì)嚴(yán)重影響腫瘤患者的治療劑量、周期及療效。研究表明針灸可以調(diào)節(jié)身體氣血平衡，減輕放化療毒性，保護(hù)造血功能、減輕化療過程中引起的骨髓抑制，特別是對(duì)化療后白細(xì)胞下降有明顯治療作用。路玫等[25]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針灸可以上調(diào)CTX骨髓抑制小鼠模型骨髓細(xì)胞中XPD蛋白表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞受損DNA核苷酸切除修復(fù)，減輕骨髓抑制、保護(hù)造血功能、增加外周血白細(xì)胞數(shù)量。楊燕艷等[26]對(duì)38例化療后骨髓抑制患者進(jìn)行針灸足三里、三陰交、合谷、大椎、中脘、膈俞等穴位治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受針灸治療患者白細(xì)胞下降例數(shù)及下降趨勢(shì)明顯少于對(duì)照組,針灸還能在一定程度上促進(jìn)白細(xì)胞上升。

3.3 緩解癌痛 癌痛是腫瘤晚期患者較為常見的癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,臨床中常以阿片類藥物進(jìn)行止痛。但阿片類藥物常常會(huì)出現(xiàn)明顯的副作用及成癮性。針灸治療癌痛已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。譙代萍等[27]也發(fā)現(xiàn)針灸聯(lián)合藥物止痛對(duì)癌痛患者有更好的治療效果，并在一定程度上減輕止痛藥物引起的頭暈、乏力、惡心、嘔吐等毒副作用。

3.4 調(diào)節(jié)精神壓力，緩解疲勞 惡性腫瘤患者，特別是晚期患者，往往因?yàn)槟[瘤負(fù)荷、腫瘤治療、心理壓力等機(jī)體和精神因素出現(xiàn)失眠、抑郁、恐懼、倦怠、疲乏等臨床癥狀。目前尚無有效的干預(yù)治療。

4 小 結(jié)

針灸對(duì)惡性腫瘤的抑瘤及免疫調(diào)節(jié)的研究多見于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，理論上對(duì)腫瘤治療有效，但沒有足夠的證據(jù)證明針灸治療能延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期和中位生存期。黨東等[28]通過對(duì)48例晚期惡性腫瘤患者艾灸治療前后的觀察同樣發(fā)現(xiàn)，艾灸能改善患者的生活質(zhì)量及中醫(yī)癥候，增加患者血紅蛋白濃度及免疫細(xì)胞，提高患者免疫力。腫瘤根據(jù)其不同瘤種、病理類型、分期、個(gè)體差異等，需制定個(gè)體化、多學(xué)科綜合治療方案，針灸配合常規(guī)的腫瘤治療能增強(qiáng)患者免疫力，一定程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)、增加抗腫瘤療效，減輕藥物毒副反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。對(duì)于控制腫瘤并發(fā)癥、腫瘤治療副反應(yīng)有明顯的輔助治療意義，其創(chuàng)傷小，費(fèi)用低,值得臨床應(yīng)用。