杜 燕，張選國(guó)

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽 712046)；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院(西安 710003)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)潛伏期長(zhǎng)、傳染性強(qiáng)、人群普遍易感，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)防治本病，取得了一定的效果。國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳、國(guó)家中醫(yī)藥管理局于2020年2月18日印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]中進(jìn)一步將中西醫(yī)結(jié)合治療落到實(shí)處，在中醫(yī)治療方面推薦“清肺排毒湯”應(yīng)用于確診病例臨床治療期的各個(gè)階段。2020年3月4日下發(fā)的新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)[2]中，繼續(xù)在中醫(yī)治療方面強(qiáng)調(diào)推薦“清肺排毒湯”的臨床應(yīng)用。目前清肺排毒湯已在多地的使用中獲得了更多的數(shù)據(jù)支撐，分析統(tǒng)計(jì)顯示患者咳嗽、發(fā)熱的主要癥狀減輕，對(duì)咽部、消化道癥狀以及乏力等其他兼證也有明顯效果，并且現(xiàn)有的輕型、普通型患者未見轉(zhuǎn)為重型或者危重型[3]。

清肺排毒湯在臨床上取得較好的療效，更加體現(xiàn)了中醫(yī)理論體系的時(shí)代性和實(shí)用性。清肺排毒湯組方來源醫(yī)圣張仲景《傷寒雜病論》，為經(jīng)典方劑的當(dāng)代應(yīng)用，其理論基礎(chǔ)仍根植于中醫(yī)的病因病機(jī)理論，但不乏加入當(dāng)代科技研究的新思路，承古拓新更好地為人民健康服務(wù)?，F(xiàn)通過查閱清肺排毒湯組方在中醫(yī)經(jīng)典中的運(yùn)用，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，以探索清肺排毒湯治療新冠肺炎的科學(xué)依據(jù)。

1 清肺排毒湯組方的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

1.1 中醫(yī)經(jīng)典中的清肺排毒湯組方 清肺排毒湯各組方出自漢代醫(yī)圣張仲景的《傷寒雜病論》，主要組成涵蓋了麻杏石甘湯、五苓散、小柴胡湯、射干麻黃湯、橘枳姜湯，另外還包括了大青龍湯、茯苓甘草湯、茯苓杏仁甘草湯、苓桂術(shù)甘湯等方劑的藥物組成。黃煌先生認(rèn)為，模糊的認(rèn)識(shí)不影響精確的治療，經(jīng)方醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵是治療，指導(dǎo)原則是按照方證用藥，有是證，用是方[4]。辨證的基礎(chǔ)是癥狀，一項(xiàng)90例武漢患者的中醫(yī)證候?qū)W研究[5]顯示：患者癥狀發(fā)生頻率前10位的是發(fā)熱、倦怠乏力、納呆、肌肉酸痛、干咳少痰、胸悶氣短、微惡風(fēng)寒、咽干、頭痛、口干口渴?，F(xiàn)主要根據(jù)經(jīng)典原文對(duì)癥狀的描述，探尋清肺排毒湯的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。

《傷寒論》中關(guān)于麻杏石甘湯的記載“發(fā)汗后，不可更行桂枝湯，汗出而喘，無大熱者，可與麻黃杏仁甘草石膏湯?！逼洳C(jī)為太陽病，汗下后外邪入里化熱，熱壅于肺，取麻黃湯去桂枝加石膏之辛涼宣透之法。清肺排毒湯組方中包括了桂枝，又含有大青龍湯本為麻黃湯加石膏之意，治以外散風(fēng)寒，內(nèi)清郁熱，原文“太陽中風(fēng)，脈浮緊，發(fā)熱惡寒，身疼痛，不汗出而煩躁者，大青龍湯主之。”“傷寒脈浮緩，身不疼但重乍有輕時(shí)，無少陰證者，大青龍湯發(fā)之?！眱煞骄鶠槁辄S劑加石膏，薛伯壽先生認(rèn)為寒濕疫必須善用麻黃劑[6]，麻黃既透表邪又開肺閉，且利水消腫，歸肺和膀胱經(jīng)，上開肺氣下輸膀胱使得病邪有出路，故寒濕疫必須善于運(yùn)用麻黃。診療方案中注明“如患者不發(fā)熱則生石膏的用量要小，發(fā)熱或壯熱可加大生石膏用量”酌情使用石膏清其郁熱。“咳而上氣，喉中水雞聲，射干麻黃湯主之”，此方主治寒飲郁肺，肺氣失宣的咳嗽氣喘，喉中痰鳴，清肺排毒湯中減五味子，防止斂肺留邪，去大棗防甘味礙脾。此組麻黃劑主治太陽病，太陽主外，肺合皮毛，故與肺系病癥聯(lián)系密切，多為疾病初始階段，主要針對(duì)新冠肺炎發(fā)熱、咳嗽、肌肉酸痛、微惡風(fēng)寒等主癥，是為此方君部。

“太陽病，發(fā)汗后，大汗出，胃中干，煩躁不得眠，欲得飲水者，少少與飲之，令胃氣和則愈。若脈浮，小便不利，微熱消渴者，五苓散主之。”“發(fā)汗已，脈浮數(shù)，煩渴者，五苓散主之?！薄爸酗L(fēng)發(fā)熱，六七日不解而煩，有表里證，渴欲飲水，水入則吐者，名曰水逆，五苓散主之?！薄捌Σ唤?，其人渴而口燥煩，小便不利者，五苓散主之。”“傷寒汗出而渴者，五苓散主之；不渴者，茯苓甘草湯主之。”五苓散主治太陽蓄水證，通陽化氣利水，外散風(fēng)寒；茯苓甘草湯主治胃陽不足飲停證，因與五苓散證癥狀表現(xiàn)有相似處故為鑒別之，恰清肺排毒湯中亦含有茯苓甘草湯藥物，其證候還有“小便利者，以飲水多，必心下悸”，“傷寒，厥而心下悸，宜先治水，當(dāng)服茯苓甘草湯”，其證多伴見四肢不溫，心下悸。兩方所治病機(jī)均為水液輸布失常，或水蓄膀胱，或水停中焦，一因氣化不利，一因胃陽不足，均以桂枝通陽化氣，一方以澤瀉導(dǎo)水下行，一方以生姜溫散胃中水飲，在清肺排毒飲中共奏“祛濕”、“化飲”之效。細(xì)觀此組藥物，亦有苓桂術(shù)甘湯之意，“傷寒若吐、若下后，心下逆滿，氣上沖胸，起則頭眩，脈沉緊，發(fā)汗則動(dòng)經(jīng)，身為振振搖者，茯苓桂枝白術(shù)甘草湯主之”此方是論脾虛水停，治以溫陽健脾，利水降沖，以溫藥和痰飲之弊。此組苓桂劑主治水飲所致病機(jī)，取溫藥和之，針對(duì)咽干、口干口渴、頭暈、胸悶氣短等兼癥，乃是此方之臣部。

柴芩、姜夏之配伍出自經(jīng)典小柴胡湯，原文載“往來寒熱，胸脅苦滿，默默不欲飲食，心煩喜嘔，或胸中煩而不嘔，或渴，或腹中痛，或脅下痞硬，或心下悸、小便不利，或不渴、身有微熱，或咳者，小柴胡湯主之。”小柴胡湯能和解半表半里樞機(jī)。柴芩苦寒清降，姜夏辛開散邪，清肺排毒湯中去參棗，為防補(bǔ)益之品留邪?！靶乇裕刂袣馊?，短氣，茯苓杏仁甘草湯主之；橘枳姜湯亦主之?！敝髦涡乇暂p癥用方，飲阻者予茯苓杏仁甘草湯，氣滯者予橘枳姜湯。此組藥物取小柴胡湯以和少陽樞機(jī)，亦有生姜、陳皮、枳實(shí)等調(diào)中焦脾胃之氣機(jī)，主要針對(duì)納呆、倦怠乏力、胸悶氣短、煩躁等兼證，兼夾調(diào)護(hù)脾胃，改善預(yù)后，乃是此方佐使。方后附注每次服藥后可加服大米湯半碗，舌干津液虧虛者加服至一碗。此法既固護(hù)津液亦調(diào)護(hù)脾胃。

追溯經(jīng)典原文的描述，清肺排毒湯組方基本覆蓋了新冠肺炎的常見癥狀。包括最主要的發(fā)熱、干咳、乏力，以及伴隨癥狀的咽干、肌肉酸痛、消化道癥狀等，幾乎均可囊括，根據(jù)清肺排毒湯組方結(jié)合患者特有癥狀辨證論治基本可以應(yīng)對(duì)各種復(fù)雜病情。

1.2 清肺排毒湯藥物的主治歸經(jīng) 藥物是組成處方的最基本要素，每一味中藥其特性都針對(duì)不同的作用途徑和癥狀，性味歸經(jīng)就是中藥最基本的坐標(biāo)，參考2015年出版的中華人民共和國(guó)藥典[7]，檢索清肺排毒湯藥物組成：麻黃、炙甘草、杏仁(苦杏仁)、生石膏、桂枝、澤瀉、豬苓、白術(shù)、茯苓、柴胡、黃芩、姜半夏、生姜、紫菀、冬花(款冬花)、射干、細(xì)辛、山藥、枳實(shí)、陳皮、藿香(廣藿香)，歸經(jīng)以肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)最多，性味中以辛溫藥物為眾，此季節(jié)正直冬令，王永炎院士提出新冠肺炎為寒濕疫[8],薛伯壽先生結(jié)合蒲輔周先生經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)此次疫情為寒濕疫[6]，辛溫藥物既發(fā)散風(fēng)寒又可除濕，輔以苦泄、甘淡藥物,施強(qiáng)力作用于肺經(jīng)散寒除濕以祛邪，注重兼顧脾胃以養(yǎng)后天之本，促進(jìn)恢復(fù)正氣。

2 清肺排毒湯組方的現(xiàn)代研究依據(jù)

2.1 清肺排毒湯主要藥物的現(xiàn)代研究成果 目前尚未有關(guān)于清肺排毒湯的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，僅通過檢索文獻(xiàn)了解既往對(duì)清肺排毒湯所包含的諸多經(jīng)方的實(shí)驗(yàn)研究，推斷清肺排毒湯可能針對(duì)新冠肺炎的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)原理。

韓晶巖[9]的研究中表明麻杏石甘湯可改善內(nèi)毒素引起的大鼠肺微血管的白細(xì)胞黏附、炎性因子釋放和肺組織的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕大鼠肺微血管血漿白蛋白的漏出和肺間質(zhì)水腫。且內(nèi)毒素引起的肺間質(zhì)水腫與新冠肺炎重癥的發(fā)熱、咳喘、呼吸困難、氧分壓降低、氧飽和度降低、胸部CT滲出性變化等臨床表現(xiàn)關(guān)系密切，試行第七版診療方案中對(duì)組織病理結(jié)果進(jìn)行了描述，明確了肺組織中出現(xiàn)肺泡隔血管充血水腫[2]。清肺排毒湯中有能夠針對(duì)肺間質(zhì)水腫起作用的部分。

梁倩倩等[10]的研究中提到了新型冠狀病毒誘發(fā)肺部免疫細(xì)胞過度活化，炎癥因子激增，形成炎癥風(fēng)暴，肺部聚集了大量免疫細(xì)胞和組織液，影響肺泡與毛細(xì)血管間的氣體交換?；谕醺Ｉ菏繄F(tuán)隊(duì)對(duì)COVID-19死亡患者首例病理解剖[11]，發(fā)現(xiàn)外周血CD4+和CD8+細(xì)胞的數(shù)量減少，呈過度激活狀態(tài)。肖佩玉等[12]的研究結(jié)果表明大青龍湯高劑量對(duì)小鼠血中CD4+和CD4+/CD8+降低有一定抑制作用，并且大青龍湯可明顯降低小鼠肺組織中TNF-α和IFN-γ水平，減輕急性炎癥導(dǎo)致的促炎因子過度表達(dá)，抑制病變肺臟的過度免疫。表明清肺排毒湯組方中有可能通過免疫調(diào)節(jié)改善炎癥反應(yīng)的部分。

在一項(xiàng)對(duì)79例2019新型冠狀病毒感染的肺炎的臨床特征分析[13]中提到，絕大多數(shù)患者BUN正常且無明顯腎功能損傷,但重型及危重型組患者的BUN水平仍要高于普通型組,這可能與炎癥反應(yīng)及發(fā)熱導(dǎo)致的代謝增加相關(guān)。炎癥介質(zhì)在膿毒癥發(fā)病過程中起著很重要作用[14]。TNF-α是膿毒癥早期全身性炎癥反應(yīng)最強(qiáng)啟動(dòng)因子,朱耀文等[15]研究顯示口服四逆湯合五苓散患者血清TNF-α、IL-6、IL-18及Scr、Cys C、NGAL水平均低于對(duì)照組，提示四逆湯合五苓散可抑制炎性反應(yīng),改善腎小球?yàn)V過。陳豪等[16]對(duì)射干麻黃湯的研究結(jié)果顯示，射干麻黃湯可呈劑量依賴性減輕大鼠肺組織TSLP、TLR4和NF-κB表達(dá)及炎癥反應(yīng)。鐘錦等[17]的研究顯示經(jīng)過小柴胡湯和五苓散治療后IL-6、IL-8、TNF-α水平降低，表明小柴胡湯和五苓散能夠減輕機(jī)體的微炎癥狀態(tài)。曹峰等[18]的研究顯示小柴胡湯具有降低LPS誘導(dǎo)發(fā)熱大鼠模型體溫與降低血清中的IL-1β、IL-6、TNF-α含量的功效。劉菁菁等[19]的研究顯示小柴胡湯拆方中柴芩組和柴芩加姜夏組IL-2濃度顯著升高,提示能顯著提高小鼠抗病毒能力。李云靜[20]對(duì)小柴胡湯的研究也充分表明小柴胡湯可以有效抑制流感病毒,柴胡、黃芩在抗流感病毒中發(fā)揮了重要的作用。以上研究表明清肺排毒湯的多種組方成分有針對(duì)炎癥反應(yīng)和抗病毒的作用機(jī)制。

房曉偉等[13]的研究中還觀察到重型危重型患者的LDH及cTnI升高明顯,這預(yù)示病毒可能損害心肌細(xì)胞。陳新宇等[21-22]的研究發(fā)現(xiàn)茯苓杏仁甘草湯合橘枳姜湯能抑制心肌細(xì)胞凋亡，抗心肌缺血，抑制急性缺血大鼠心肌細(xì)胞的壞死。通過既往的研究發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯可能通過抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫來應(yīng)對(duì)新冠肺炎帶來的“炎癥風(fēng)暴”，除應(yīng)對(duì)肺臟損傷，還有保護(hù)心、腎的作用，可謂是重點(diǎn)出擊全面防護(hù)。

2.2 清肺排毒湯主要藥物成分的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究 目前對(duì)新冠肺炎展開的中藥相關(guān)的研究中提到的不少藥物在清肺排毒湯中都有應(yīng)用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人血管緊張素受體(ACE2)[23-24]、冠狀病毒木瓜樣蛋白酶(Papain-like protease，PLP)[25]、3CL水解酶(3CL protease，Mpro)[26-27]是SARS-CoV-2病毒作用于人體以及病毒復(fù)制過程中的重要環(huán)節(jié)，馬婧等[28]的研究基于Mpro靶點(diǎn)和PLP靶點(diǎn)得到潛在抗新型冠狀病毒活性的中藥，再結(jié)合肖小河研究團(tuán)隊(duì)[29]獲取的ACE靶點(diǎn)篩選獲得的活性成分來源中藥，發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯中生姜的活性成分涵蓋了以上3個(gè)靶點(diǎn)，主要代表成分為6-乙酰姜辣醇和姜酮酚。趙靜等[30]對(duì)清肺排毒湯進(jìn)行的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中獲知清肺排毒湯的藥物中有232個(gè)靶標(biāo)是與SARS-CoV-2受體ACE2共表達(dá)的，說明此復(fù)方可能基于ACE2 靶點(diǎn)產(chǎn)生作用。李婧等[31]的研究發(fā)現(xiàn)柴胡中的幾種柴胡皂苷(E、B1、D、F、B2、C2、A)對(duì)SARS-CoV-2 3CL水解酶蛋白均有較好的結(jié)合力，甘草中的甘草酸也對(duì)SARS-CoV-2蛋白有潛在臨床作用。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者體內(nèi)炎癥因子水平顯著升高，危重癥的出現(xiàn)與炎癥因子及膿毒血癥相關(guān)[32-34]。任越等[35]的研究指出抑制花生四烯酸(Arachidonic acid，AA)代謝通路可抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生，生姜、山藥、黃芩均有抑制花生四烯酸的靶點(diǎn)和通路，可通過緩解“細(xì)胞因子風(fēng)暴”抑制新型冠狀病毒引起的肺炎。以上對(duì)于清肺排毒湯包含的中藥成分研究主要集中在其對(duì)抗病毒的主要靶點(diǎn)和應(yīng)對(duì)炎癥因子的作用上，表現(xiàn)為中藥的抗病毒和抗炎作用。

3 小 結(jié)

通過對(duì)清肺排毒湯組方在中醫(yī)經(jīng)典中的運(yùn)用和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的剖析，發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯組方既切合中醫(yī)理論基礎(chǔ)，也有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。諸經(jīng)方的聯(lián)合可酌情應(yīng)用于新冠肺炎的輕型、普通型、重型，危重型患者，為中醫(yī)辨證論治新冠肺炎提供了較好的處方范本。目前研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎的主要致病及病理過程主要仍是炎癥引起的炎癥因子風(fēng)暴，重癥主要由此導(dǎo)致膿毒血癥，清肺排毒湯藥物成分對(duì)此主要體現(xiàn)其抗炎作用，緩解癥狀，降低發(fā)展為重癥的幾率；同時(shí)針對(duì)病毒作用靶點(diǎn)，發(fā)揮其抗病毒作用，加快疾病治愈速度；而且能夠作用于其他系統(tǒng)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。當(dāng)前全國(guó)疫情防控形勢(shì)正在逐漸好轉(zhuǎn)，經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展加快恢復(fù)，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和研究也在不斷深入，據(jù)世界衛(wèi)生組織通報(bào)，新冠肺炎疫情已在一些國(guó)家出現(xiàn)，部分國(guó)家病例增長(zhǎng)速度較快。我們要堅(jiān)持防輸出和防輸入并重，同時(shí)加強(qiáng)與有關(guān)國(guó)際組織和國(guó)家的合作，攜手共同遏制疫情，積極發(fā)揮中醫(yī)藥在疾病防治中的重要作用。