吳立煌，李煒鑭，蔡曉軍

(1.南京工業(yè)大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，江蘇 南京 211800；2.南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 211800)

水凝膠(hydrogels)是通過(guò)物理或化學(xué)交聯(lián)形成的、具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的聚合物體系，與人體組織具有極其相似的物理特性，因此可作為一種重要的生物醫(yī)用材料。現(xiàn)已被廣泛用于藥物遞送、組織工程、組織黏合以及生物傳感等領(lǐng)域[1]。作為一種宏觀載體，水凝膠可直接注射或植入到組織中，并于組織內(nèi)形成穩(wěn)定的藥物儲(chǔ)庫(kù)，提高藥物在病灶部位的濃度，因此常被用于制備局部藥物遞送系統(tǒng)[1]。

水凝膠可同時(shí)負(fù)載和運(yùn)輸多種親疏水性藥物，并在一定時(shí)間范圍內(nèi)通過(guò)擴(kuò)散的方式釋放出所攜載藥物。但此類釋藥方式具有自發(fā)和不可控性，無(wú)法根據(jù)生理和病理情況變化實(shí)現(xiàn)按需釋藥，因此在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中往往會(huì)因局部藥物濃度過(guò)高而產(chǎn)生較大的細(xì)胞毒性，目前傳統(tǒng)的水凝膠藥物遞送系統(tǒng)已不能滿足臨床應(yīng)用需求[2]。近年來(lái)，藥物控制釋放系統(tǒng)(Drug Controlled Release Systems,DCRS)的發(fā)展為這一難題提出了有效解決辦法[2]。DCRS又稱為可控給藥系統(tǒng)，即藥物在體內(nèi)的運(yùn)輸與分布具有高度的時(shí)間、空間和劑量可控性的智能給藥系統(tǒng)，其目的在于將適量藥物于適宜時(shí)間精準(zhǔn)遞送到準(zhǔn)確部位，從而減小藥物的毒副作用，并提高治療效果[2]。按給藥方式的不同，DCRS被分為系統(tǒng)性靶向給藥和局部給藥。當(dāng)藥物遞送系統(tǒng)經(jīng)靜脈、皮下或腹腔等途徑注射到體內(nèi)后，可在病灶部位響應(yīng)代謝變化或特定生物分子，按需釋放出合適劑量的藥物[1]。制備DCRS所用的載體材料需要具備環(huán)境響應(yīng)性，對(duì)于水凝膠藥物控制釋放系統(tǒng)而言，則需要設(shè)計(jì)可負(fù)載藥物分子并具有環(huán)境響應(yīng)性的水凝膠聚合物，從而實(shí)現(xiàn)在病灶組織內(nèi)人為調(diào)控、按需釋放藥物分子，解決傳統(tǒng)水凝膠藥物載體的應(yīng)用難題。

1 刺激響應(yīng)型水凝膠的概述

通過(guò)對(duì)聚合物分子鏈設(shè)計(jì)，可制備出具有刺激響應(yīng)性能的水凝膠。它們可在外界刺激因素(如溫度、pH和酶等)的作用下，改變其溶脹和降解行為[2]。

在特定環(huán)境下可溶脹的水凝膠能用于制備可注射的局部藥物遞送系統(tǒng)。將水凝膠溶液注射到組織后，聚合物分子鏈可在組織環(huán)境的誘導(dǎo)下進(jìn)行交聯(lián)、溶脹，形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，避免藥物在注射后隨組織液的流動(dòng)而流失，從而提高藥物在組織內(nèi)的滯留率。

在特定環(huán)境下可降解的水凝膠可實(shí)現(xiàn)藥物在時(shí)間和空間上的高度可控釋放。在組織內(nèi)形成水凝膠后，聚合物中的敏感鍵或基團(tuán)可在pH、光或酶等的作用下降解，使得水凝膠三維網(wǎng)絡(luò)瓦解，并釋放出所包裹的藥物，實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。

根據(jù)外界刺激環(huán)境的不同，可以把刺激響應(yīng)型水凝膠分為：pH響應(yīng)型水凝膠、溫度響應(yīng)型水凝膠、化學(xué)響應(yīng)型水凝膠、光響應(yīng)型水凝膠和磁響應(yīng)型水凝膠等[2]。不同的外界刺激環(huán)境，需要水凝膠在分子結(jié)構(gòu)上做出相應(yīng)設(shè)計(jì)，從而使水凝膠網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出溶脹或降解行為。刺激響應(yīng)型水凝膠作為智能藥物遞送系統(tǒng)在多種疾病的治療上效果突出，因而在本文中，筆者綜述了近年來(lái)刺激響應(yīng)型水凝膠在智能藥物遞送領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并展望了其應(yīng)用前景。

2 pH響應(yīng)型水凝膠

pH響應(yīng)型水凝膠可對(duì)水溶液的pH變化產(chǎn)生響應(yīng)。人體不同組織部位具有不同的pH(如體液pH值為7.4左右，胃pH值為2.0左右)，且病灶組織部位常伴隨著pH的改變(如腫瘤細(xì)胞外環(huán)境pH值為6.5左右，腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境pH值為5.0左右)[2]。因此，pH響應(yīng)型水凝膠可作為藥物控制釋放載體，當(dāng)藥物遞送到特殊病灶部位后，可通過(guò)響應(yīng)組織的pH變化來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放[1]。

2.1 陰陽(yáng)離子型pH響應(yīng)水凝膠

對(duì)于陰離子水凝膠，在pH大于其解離常數(shù)(pKa)時(shí)，陰離子基團(tuán)呈解離狀態(tài)，大量陰離子的存在將產(chǎn)生大滲透壓，使得水凝膠網(wǎng)絡(luò)吸水溶脹；而當(dāng)pH 小于 pKa時(shí)，陰離子基團(tuán)質(zhì)子化，從而使聚合物鏈之間的疏水作用增強(qiáng)，水凝膠網(wǎng)絡(luò)排水收縮。反之，陽(yáng)離子水凝膠在pH 小于pKa時(shí)溶脹，而在pH 大于 pKa時(shí)收縮。因此，具有陰陽(yáng)離子基團(tuán)的水凝膠的最大優(yōu)勢(shì)在于，可應(yīng)用在pH發(fā)生改變的病灶組織部位，一方面可原位形成水凝膠藥物遞送系統(tǒng)，大大提高藥物在局部組織內(nèi)的濃度；另一方面可通過(guò)病灶部位pH的變化改變水凝膠的溶脹行為，實(shí)現(xiàn)藥物的特異性釋放。

2.2 共價(jià)鍵型pH響應(yīng)水凝膠

另一類pH響應(yīng)型水凝膠則含有pH敏感的共價(jià)鍵，如縮醛[3-4]、縮酮[5-6]、亞胺[7-10]和腙鍵[11-12]等。pH的變化將引起此類共價(jià)鍵的斷裂，從而導(dǎo)致水凝膠網(wǎng)絡(luò)的降解。具有pH響應(yīng)共價(jià)鍵的水凝膠也因此被廣泛用于智能藥物遞送系統(tǒng)的制備，在局部pH環(huán)境改變的情況下，特異性釋放藥物。該類水凝膠材料相比于陰陽(yáng)離子型pH響應(yīng)水凝膠具有更好的力學(xué)性能，不易因?yàn)榻M織運(yùn)動(dòng)而受到破壞，形成的藥物儲(chǔ)庫(kù)更加穩(wěn)定。

Hu等[10]設(shè)計(jì)制備了一系列智能型氨基糖苷類抗生素水凝膠(圖1)，此類水凝膠以氧化多糖(如右旋糖苷、羧甲基纖維素、海藻酸鈉和軟骨素等)為水凝膠聚合物骨架、氨基糖苷類抗生素(如奈替米星、丁胺卡那霉素、卷曲霉素和核糖霉素等)為交聯(lián)劑。交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生在氧化多糖的醛基和氨基糖苷類抗生素的氨基上，二者交聯(lián)形成具有pH敏感性的席夫堿共價(jià)鍵，并最終形成具有pH敏感性的智能抗生素遞送系統(tǒng)。值得注意的是，細(xì)菌滋生產(chǎn)生的大量質(zhì)子將引起病灶部位局部酸化，進(jìn)而引起了水凝膠網(wǎng)絡(luò)的溶蝕、降解，并釋放抗生素。此類水凝膠的突出優(yōu)點(diǎn)是實(shí)現(xiàn)了抗生素的按需釋放，且對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陰性菌均表現(xiàn)出良好的抗菌效果，并在小鼠模型上取得了長(zhǎng)期的抑菌效果。

圖1 具有高效抗菌性能的智能型氨基糖苷類水凝膠Fig.1 Smart aminoglycoside hydrogels with high antibacterial activity

3 溫度響應(yīng)型水凝膠

溫度響應(yīng)型水凝膠通常含有親疏水基團(tuán)，可在特定溫度下進(jìn)行相轉(zhuǎn)變，使得水凝膠的形態(tài)隨著溶脹度變化而改變，這一溫度又被稱為最低臨界溶解溫度(LCST)或最高臨界溶解溫度(UCST)[13]。

用于制備智能藥物遞送系統(tǒng)的溫度響應(yīng)型水凝膠通常為具有LCST的水凝膠。當(dāng)環(huán)境溫度低于LCST時(shí)，水凝膠聚合物鏈之間的疏水作用弱，表現(xiàn)出高度親水、溶脹狀態(tài)，使得水凝膠處于可注射狀態(tài)；當(dāng)溫度達(dá)到或高于LCST時(shí)，水凝膠聚合物鏈之間的疏水相互作用大大增強(qiáng)，水凝膠排水收縮，形成致密的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其典型代表為聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)及其類似物。PNIPAm類水凝膠具有在32 ℃左右的相轉(zhuǎn)變溫度，十分接近人體溫度(37 ℃)。PNIPAm水溶液在其LCST之下處于聚合物鏈相對(duì)分散的狀態(tài)，當(dāng)注射到人體組織后，則可快速形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而被廣泛用于制備可注射局部藥物遞送系統(tǒng)[14-16]。

4 化學(xué)響應(yīng)型水凝膠

化學(xué)響應(yīng)型水凝膠是一類可在特定分子的刺激下表現(xiàn)出溶脹或降解特性的水凝膠，典型代表有葡萄糖響應(yīng)型水凝膠和酶響應(yīng)型水凝膠。病灶部位常常伴隨化學(xué)信號(hào)分子(如葡萄糖、酶等)水平的升高或降低，因此化學(xué)響應(yīng)型水凝膠可作為智能藥物遞送系統(tǒng)，對(duì)特定病灶部位進(jìn)行診斷和治療。

4.1 葡萄糖響應(yīng)型水凝膠

糖尿病是一種常見(jiàn)的全球流行性疾病，具有嚴(yán)重的并發(fā)癥和較高的致死率。直接注射胰島素可以有效治療糖尿病，但須進(jìn)行頻繁檢測(cè)和注射，給病人的生活帶來(lái)諸多不便。因此，可針對(duì)這一病理特性設(shè)計(jì)可響應(yīng)血液中葡萄糖變化的水凝膠材料。葡萄糖響應(yīng)型水凝膠可作為葡萄糖傳感器和胰島素遞送系統(tǒng)，在血糖升高時(shí)響應(yīng)釋放胰島素，從而改善糖尿病的治療效果和患者的生活質(zhì)量[2]。常見(jiàn)的葡萄糖響應(yīng)型水凝膠有葡萄糖氧化酶水凝膠、伴刀豆球蛋白A水凝膠和苯硼酸水凝膠。

將葡萄糖氧化酶包裹在水凝膠內(nèi)部可制備葡萄糖氧化酶水凝膠。當(dāng)體內(nèi)的葡萄糖含量升高時(shí)，葡萄糖將擴(kuò)散到水凝膠網(wǎng)絡(luò)中，在葡萄糖氧化酶的催化下產(chǎn)生葡萄糖酸和H2O2，從而降低pH。因此可將葡萄糖響應(yīng)與pH響應(yīng)聯(lián)用，制備多重響應(yīng)水凝膠。由于該催化過(guò)程消耗O2，額外引入過(guò)氧化氫酶可催化降解H2O2，產(chǎn)生O2，從而提高水凝膠響應(yīng)性并降低副作用[17-19]。

伴刀豆球蛋白A水凝膠由糖基聚合物骨架和伴刀豆球蛋白A組成，伴刀豆球蛋白A和聚合物骨架的糖單元特異性結(jié)合形成物理交聯(lián)。當(dāng)血液或組織液中的葡萄糖擴(kuò)散到水凝膠內(nèi)部時(shí)，由于伴刀豆球蛋白A與葡萄糖有更強(qiáng)的親和力，葡萄糖將取代聚合物糖單元，提高水凝膠溶脹率甚至促進(jìn)凝膠——溶膠轉(zhuǎn)變[20-21]。

苯硼酸(PBA)水凝膠是一類研究較多的葡萄糖響應(yīng)型水凝膠。該類水凝膠的交聯(lián)依賴于PBA和二元醇之間形成的可逆共價(jià)鍵，當(dāng)葡萄糖進(jìn)入到水凝膠體系中，將與二元醇競(jìng)爭(zhēng)與PBA的反應(yīng)。由于葡萄糖上只有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)葡萄糖濃度升高，將降低水凝膠的交聯(lián)密度，促進(jìn)凝膠溶脹[22-24]。

Yesilyurt等[24]制備了端基為二元醇和苯硼酸(及其衍生物)的四臂聚乙二醇(PEG)，可自發(fā)形成具有自修復(fù)功能的葡萄糖響應(yīng)型水凝膠。該水凝膠載體具有良好的生物相容性，可作為細(xì)胞載體和大分子蛋白質(zhì)的遞送釋放系統(tǒng)(圖2)。由圖2可知：在局部糖含量升高時(shí)，水凝膠可響應(yīng)釋放大分子蛋白。因此該水凝膠體系可作為大分子蛋白質(zhì)藥物尤其是胰島素的智能遞送系統(tǒng)，在血糖升高時(shí)按需釋放胰島素，從而反過(guò)來(lái)降低血糖濃度。

圖2 自修復(fù)葡萄糖響應(yīng)型水凝膠Fig.2 Self-healing glucose-responsive hydrogels

4.2 酶響應(yīng)型水凝膠

除了葡萄糖響應(yīng)型水凝膠，另一類重要的化學(xué)響應(yīng)型水凝膠為酶響應(yīng)型水凝膠。酶響應(yīng)型水凝膠一般由酶響應(yīng)型多肽組成，后者可在特定酶的催化作用下表現(xiàn)出構(gòu)型改變或斷裂特性，促進(jìn)水凝膠的形成或降解。通常可利用的酶有：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)[25-27]、磷酸酶[28-29]、胰蛋白酶[30-31]和酪氨酸酶[32]等。多肽可以設(shè)計(jì)為基團(tuán)連接分子，在水凝膠骨架上連接藥物，通過(guò)多肽在酶催化作用下斷裂釋放藥物；也可設(shè)計(jì)為交聯(lián)劑，作為水凝膠網(wǎng)絡(luò)的組成部分包裹藥物，酶催化引起水凝膠骨架的降解，從而促進(jìn)藥物的釋放。

Purcell等[25]將透明質(zhì)酸(HA)和硫酸葡聚糖(DS)利用MMP敏感的短肽序列交聯(lián)起來(lái)，用于包裹MMP抑制劑(rTIMP-3)，制備了可按需釋放rTIMP-3的可注射水凝膠(圖3)。MMP過(guò)表達(dá)是造成心肌梗死中左心室重塑的重要因素之一，會(huì)導(dǎo)致包括左心室壁變薄、心室擴(kuò)大和功能紊亂等問(wèn)題。通過(guò)將該水凝膠注射到豬心梗區(qū)域，可在MMP過(guò)表達(dá)的情況下破壞水凝膠網(wǎng)絡(luò)，釋放rTIMP-3而反過(guò)來(lái)降低MMP的水平，從而“按需”抑制MMP表達(dá)，減輕左心室不良重塑，改善左心室功能。該策略解決了MMP抑制劑全身用藥的脫靶問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了MMP含量的局部抑制效果。

圖3 可按需抑制MMP的生物響應(yīng)型水凝膠Fig.3 Bio-responsive hydrogels for on-demand matrix metalloproteinase inhibition

另外，酶響應(yīng)型水凝膠在分子設(shè)計(jì)上，還可以使用酯鍵[33]和核酸分子[34-35]，分別在酯酶和核酸內(nèi)切酶的作用下降解，從而制備可響應(yīng)組織內(nèi)酯酶和核酸內(nèi)切酶的藥物遞送系統(tǒng)。

5 光響應(yīng)型水凝膠

光響應(yīng)型水凝膠是指可在一定波長(zhǎng)的光(紫外光、可見(jiàn)光和近紅外光等)照射下發(fā)生交聯(lián)或降解的材料，主要分為光交聯(lián)型水凝膠和光降解型水凝膠。

光交聯(lián)型水凝膠可在光和光引發(fā)劑的共同作用下發(fā)生加成聚合或環(huán)化反應(yīng)。將光交聯(lián)型聚合物、光引發(fā)劑和藥物混合注射到組織內(nèi)部后，施加以一定劑量的光照，便可原位形成水凝膠藥物載體。光交聯(lián)型水凝膠的優(yōu)勢(shì)在于光源本身的非介入性和低毒甚至無(wú)毒性，以及光照的時(shí)間、空間可控性。但值得注意的是，光交聯(lián)型水凝膠的制備過(guò)程需要添加額外的光引發(fā)劑，容易產(chǎn)生組織毒副作用，在選擇光引發(fā)劑的時(shí)候應(yīng)充分考慮其生物安全性。光交聯(lián)型水凝膠常被用于制備局部藥物遞送系統(tǒng)。常用的光交聯(lián)型聚合物主要含有丙烯酸類和香豆素等官能團(tuán)。

另一類光響應(yīng)型水凝膠為光降解型水凝膠，通常含有能在光輻照條件下發(fā)生斷裂的基團(tuán)(稱為光敏基團(tuán))，其中研究較為廣泛的為鄰硝基芐基(ONB)及其衍生物[36]。水凝膠聚合物鏈可通過(guò)酯化反應(yīng)連接上ONB，在光輻照下，酯鍵斷裂使得ONB脫落，從而改變水凝膠的溶脹性。光響應(yīng)降解特性使得該類水凝膠被廣泛用于制備疏水性藥物遞送系統(tǒng)，后者可在人為調(diào)控下，按需施加光照以促進(jìn)疏水性藥物在組織內(nèi)的釋放[37-39]。

Zhao等[38]以O(shè)NB-谷氨酸為交聯(lián)點(diǎn)，制備了PEG、多肽復(fù)合的可注射自修復(fù)水凝膠。該水凝膠的交聯(lián)點(diǎn)為ONB的疏水結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域還可用于物理裝載疏水藥物阿霉素(Dox)。在紫外光的輻照下，水凝膠疏水結(jié)構(gòu)域瓦解，釋放Dox，引起HeLa細(xì)胞的快速凋亡(圖4)。

圖4 可用于抗癌藥物遞送的光響應(yīng)型可注射水凝膠Fig.4 Photo-responsive injectable hydrogel for anticancer drug delivery

ONB的脫落通常采用紫外光(365 nm左右)進(jìn)行激發(fā)。1990年后，隨著雙光子激發(fā)技術(shù)的發(fā)展，研究者進(jìn)一步探究了各類光敏基團(tuán)的雙光子激發(fā)解離性能，ONB被證實(shí)可在近紅外光刺激下吸收雙光子而發(fā)生斷裂[40-41]。這對(duì)于生物醫(yī)藥領(lǐng)域十分重要，采用組織穿透能力更強(qiáng)、光毒性更低的近紅外光進(jìn)行激發(fā)，可避免使用紫外光激發(fā)引起的毒副作用并提高治療深度。

其他的光敏基團(tuán)如蒽、肉桂酸以及上文提到的香豆素[36]，也可在紫外單光子或近紅外雙光子的作用下解離，進(jìn)而引起水凝膠的降解并釋放藥物。

利用光源進(jìn)行可控藥物釋放擁有諸多優(yōu)勢(shì)，但該治療手段也受到光源自身缺陷的限制。光對(duì)組織的穿透能力隨波長(zhǎng)的增加而提高，組織穿透深度通常僅有幾毫米，對(duì)于近紅外光而言，其組織穿透深度可達(dá)10 mm左右。因此光響應(yīng)型水凝膠往往僅應(yīng)用于淺表組織的治療，難以到達(dá)深度組織部位。開(kāi)發(fā)中、遠(yuǎn)紅外區(qū)域的光響應(yīng)型水凝膠或使用光導(dǎo)纖維是解決這一問(wèn)題的有效手段。

6 磁響應(yīng)型水凝膠

磁性納米顆粒具有特殊的磁學(xué)性質(zhì)，在外加磁場(chǎng)的作用下可在人體組織內(nèi)靶向運(yùn)輸，因而可用于裝載藥物，制備磁靶向藥物遞送系統(tǒng)。磁響應(yīng)型水凝膠是將磁性納米顆粒與聚合物水凝膠復(fù)合制成的無(wú)機(jī)/有機(jī)復(fù)合材料，該材料同時(shí)具備了水凝膠的諸多優(yōu)良特性和磁性材料的磁響應(yīng)特性。磁響應(yīng)型水凝膠作為藥物載體，可將藥物有效負(fù)載到水凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，并在外加磁場(chǎng)的作用下大大提高藥物對(duì)病灶部位的靶向能力，并實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放[42]。磁性材料和聚合物水凝膠可通過(guò)物理?yè)诫s法、接枝法和原位沉積法[42]制備磁響應(yīng)型水凝膠，最常用的磁性材料為Fe3O4。

磁響應(yīng)型水凝膠可用作遠(yuǎn)程控制的藥物脈沖式釋放系統(tǒng)，其原理在于：在未施加磁場(chǎng)時(shí)，磁響應(yīng)型水凝膠內(nèi)的藥物通過(guò)自由擴(kuò)散方式進(jìn)行釋放；當(dāng)施加磁場(chǎng)時(shí)，水凝膠內(nèi)的磁性顆粒聚集而使水凝膠三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)收縮，孔隙率快速降低，導(dǎo)致藥物分子束縛在水凝膠內(nèi)部，藥物釋放率降低；當(dāng)磁場(chǎng)再次關(guān)閉時(shí)，水凝膠恢復(fù)到原來(lái)的狀態(tài)，進(jìn)而提高藥物釋放速度。這種磁響應(yīng)型的特殊的“ON/OFF”型藥物釋放機(jī)制使得磁響應(yīng)型水凝膠可用于人為控制藥物的釋放率或模擬體內(nèi)特殊肽和荷爾蒙的脈沖式釋放，根據(jù)病情需要調(diào)節(jié)藥物的釋放，在糖尿病和癌癥的治療上面得到很廣泛的應(yīng)用[42]。

此外，磁性納米顆粒還可以與溫度響應(yīng)型水凝膠結(jié)合以實(shí)現(xiàn)藥物的脈沖式釋放。在交變磁場(chǎng)作用下，磁性納米顆粒由磁滯損耗引起的熱效應(yīng)將引起溫度響應(yīng)型水凝膠基質(zhì)周圍溫度升高，使其改變?nèi)苊洜顟B(tài)，最終改變藥物的釋放速率[42]。利用這一機(jī)制，可設(shè)計(jì)溫度/磁雙響應(yīng)型水凝膠。PNIPAm作為經(jīng)典的溫度響應(yīng)型水凝膠，已被用于物理?yè)诫sFe3O4納米顆粒，外加高頻交變磁場(chǎng)使得水凝膠基質(zhì)升溫至30 ℃左右，水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)驟縮，導(dǎo)致藥物(維生素B12)被擠壓而快速釋放出來(lái)[43]。不僅如此，磁響應(yīng)型水凝膠還可以用于磁熱療(Magnetic hyperthermia)。磁性納米顆粒在交變磁場(chǎng)下產(chǎn)生的熱量可使組織局部升溫，利用正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞對(duì)溫度變化的敏感差異性，局部升溫可加速腫瘤細(xì)胞的凋亡，破壞腫瘤組織。因此，磁響應(yīng)型水凝膠可實(shí)現(xiàn)藥物釋放和磁熱療雙重功能，在腫瘤治療領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用前景[44]。

7 其他響應(yīng)型水凝膠

除了上述幾種典型的刺激響應(yīng)型水凝膠外，其他刺激響應(yīng)型水凝膠還包括氧化還原敏感型水凝膠[45-46]、剪切稀化響應(yīng)型水凝膠[47-48]和離子響應(yīng)型水凝膠[49-50]等。各種刺激響應(yīng)型水凝膠的開(kāi)發(fā)，極大地豐富了水凝膠的種類并拓寬了其在智能藥物遞送領(lǐng)域的應(yīng)用。

8 總結(jié)與展望

刺激響應(yīng)型水凝膠是一類極具多樣化的智能型材料，不僅具有通常水凝膠的柔軟、高度親水性、良好的滲透性和生物相容性等，還具有時(shí)間、空間可控的刺激響應(yīng)性。對(duì)水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，可賦予水凝膠多種可能性，這使得刺激響應(yīng)型水凝膠在智能藥物遞送領(lǐng)域具有十分廣闊的應(yīng)用前景。近些年來(lái)，關(guān)于生物醫(yī)用刺激響應(yīng)型水凝膠的研究迅速發(fā)展，基于其中的一部分代表性工作，介紹了pH、溫度、化學(xué)、光和磁響應(yīng)型水凝膠的分子設(shè)計(jì)、刺激響應(yīng)機(jī)制以及作為藥物控制釋放系統(tǒng)的具體應(yīng)用。

經(jīng)過(guò)全球科研工作者的共同努力，生物醫(yī)用刺激響應(yīng)型水凝膠領(lǐng)域的發(fā)展如今已越來(lái)越成熟，許多新型材料逐漸問(wèn)世，并在藥物控釋領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。但現(xiàn)有刺激響應(yīng)型水凝膠的臨床轉(zhuǎn)化仍然面臨諸多挑戰(zhàn)，且獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)而進(jìn)入臨床研究的材料少之又少?？紤]到人體自身環(huán)境的復(fù)雜性，刺激響應(yīng)型水凝膠的環(huán)境響應(yīng)速度、溶脹性、降解性、機(jī)械性能和生物安全性等仍需要進(jìn)行更深層次的考慮和改善。隨著研究的不斷深入，相信在不久的將來(lái)，刺激響應(yīng)型水凝膠會(huì)有更大的發(fā)展空間，最終將在藥物控制釋放以及其他生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)巨大變革，切實(shí)改善全人類的生活質(zhì)量。