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基于腫瘤微環(huán)境構建納米藥物的研究進展

2020-12-29 06:50呂程亮謝海燕
生物加工過程 2020年6期
關鍵詞:胞外基質納米顆粒

呂程亮,張 帆,魏 煒,謝海燕

(1. 北京理工大學 生命學院,北京 100081;2. 中國科學院 過程工程研究所 生化工程重點實驗室,北京 100190)

腫瘤微環(huán)境由多種基質細胞以及細胞外基質構成,是一個極其復雜的綜合系統(tǒng)[1]。腫瘤微環(huán)境與腫瘤有著十分密切的關系,它們之間的相互作用能促進腫瘤生長和轉移、抑制免疫系統(tǒng)對于腫瘤的識別及攻擊、削弱抗腫瘤藥物的療效。1889年Stephen Paget提出“種子與土壤”假說闡明了腫瘤微環(huán)境的重要性[2]。因此,越來越多的研究以腫瘤微環(huán)境為切入點,設計腫瘤微環(huán)境調節(jié)型或腫瘤微環(huán)境響應型藥物應用于腫瘤治療。然而,這些藥物進入體內后,由于復雜的內環(huán)境無法有效到達腫瘤部位,藥物生物利用度低,嚴重影響抗腫瘤效果[3]。

隨著納米科學的發(fā)展,將納米技術應用于腫瘤治療過程可有效提高治療效果。納米材料可為抗腫瘤藥物提供載藥平臺,通過多功能化設計(如長循環(huán)、腫瘤靶向、深部滲透、腫瘤細胞內化增強等)實現(xiàn)藥物的高效遞送[4];也可以通過自身的獨特性能(如光熱性能、光動力性能、耗氧性能、耗酸性能等)誘導腫瘤細胞凋亡,為腫瘤治療開拓新的領域[5]。近年來,越來越多的科研人員依據(jù)腫瘤微環(huán)境的特性及納米技術的優(yōu)勢,構建出基于腫瘤微環(huán)境的納米藥物,如:利用腫瘤微環(huán)境的理化特征(微酸、乏氧、高蛋白水解酶、高H2O2)進行調控的納米藥物,可以進一步提升納米藥物抗腫瘤療效[6];具有獨特性質調節(jié)腫瘤微環(huán)境的納米藥物,通過高效干擾腫瘤微環(huán)境與腫瘤的相互作用,達到抑制腫瘤的目的[7]。本文中,筆者綜述近年來基于腫瘤微環(huán)境(微酸、乏氧、高間質液壓、基質細胞及細胞外基質)構建納米藥物的思路及其應用,以期為納米藥物及其載體的設計提供參考。

圖1 基于腫瘤微環(huán)境構建納米藥物Fig.1 The tumor microenvironment mediated nanodrugs

1 腫瘤微酸環(huán)境

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中,乏氧的環(huán)境促使腫瘤細胞進行高效率的糖酵解,其產(chǎn)生的乳酸蓄積在腫瘤組織內,造成腫瘤組織pH(6.5~6.8)低于正常組織pH(7.4)[8]。根據(jù)腫瘤環(huán)境微酸這一特性,研究人員構思了多種響應型治療策略來增強納米藥物的抗腫瘤療效[9]。此外,由于腫瘤微酸環(huán)境與腫瘤生長、轉移、化療藥物抗性和免疫抑制密切相關,改變腫瘤微酸環(huán)境能攪亂腫瘤微酸環(huán)境與腫瘤的交流,從而達到抗腫瘤治療效果[10]。

1.1 響應腫瘤pH

利用人體內正常組織環(huán)境與腫瘤組織的天然pH梯度可構建腫瘤pH響應型納米藥物。此類納米藥物可在血液循環(huán)時保持完整的結構,而抵達腫瘤組織后,在腫瘤微酸環(huán)境刺激下使載體發(fā)生崩解或結構發(fā)生變化,以此有效控制負載藥物的遞送部位和釋放速度,從而顯著提高靶點藥物濃度,實現(xiàn)藥物高效低毒。Kang等[11]基于腙鍵制備了pH敏感的納米膠束,發(fā)現(xiàn)該納米膠束利用腙鍵響應微酸環(huán)境發(fā)生斷裂這一特性實現(xiàn)了負載阿霉素(DOX)的可控釋放。Huang等[12]制備了負載藥物的CaCO3納米顆粒,利用CaCO3在腫瘤中精準釋放藥物,并以此增強藥物的抗腫瘤活性。

此外,pH響應型納米藥物在腫瘤微酸環(huán)境的刺激下還能改變自身的大小、電荷、形狀及表面性狀等理化性質,以此增強納米藥物在腫瘤組織中的滲透率及腫瘤細胞對納米藥物的攝取,提升藥物的抗腫瘤活性。在Yang等[13]的工作中,正電性的聚乙烯亞胺(PEI)-siRNA納米顆粒表面被對pH敏感的聚乙二醇(PEG)修飾,以此來制備酸響應納米顆粒,該納米顆粒利用PEG長循環(huán)效應在腫瘤處富集,隨后響應微酸環(huán)境脫落表面的PEG外衣,通過暴露出的正電性PEI增強其與腫瘤細胞的作用,進而促進siRNA被腫瘤細胞攝取,最終該酸響應納米顆粒能高效沉默蛋白的表達,并顯著抑制腫瘤生長。此治療策略借助于微酸環(huán)境響應,滿足了體內循環(huán)時與細胞攝取時對納米藥物理化性質不同的需求,提升了納米藥物的療效,具有極高的研究價值。

1.2 調節(jié)腫瘤pH

調節(jié)腫瘤pH型納米藥物主要由CaCO3、MnO2和Ca3(PO4)2等組成,通過此類耗酸材料與腫瘤內H+反應提升環(huán)境pH來抑制腫瘤生長。Som等[14]通過尾靜脈注射Ca3(PO4)2納米顆粒將腫瘤部位pH提升到7.4,發(fā)現(xiàn)該調節(jié)效果能干擾腫瘤細胞,并在小鼠的抑瘤實驗中能顯著抑制腫瘤生長。此外,由于腫瘤微酸環(huán)境與化療抵抗和腫瘤內的免疫抑制密切相關,通過納米藥物調節(jié)腫瘤pH可以協(xié)助化療和免疫治療發(fā)揮更加高效的治療作用。Chen等[15]設計了裝載CD47抗體-CaCO3納米顆粒的凝膠,發(fā)現(xiàn)該凝膠中CaCO3通過酸解能改善腫瘤組織部位的微酸環(huán)境,緩解腫瘤內免疫抑制情況,協(xié)同CD47抗體進行術后防復發(fā)治療,顯著降低了腫瘤復發(fā)率。

2 腫瘤乏氧環(huán)境

腫瘤存在乏氧現(xiàn)象,與正常組織氧分壓(3.199 7~8.799 2 kPa)相比,腫瘤組織內的氧分壓較低,大致在0~2.666 4 kPa[16]。腫瘤的乏氧現(xiàn)象是由于O2供應與需求不平衡導致的:一方面腫瘤細胞的快速增殖,加快了O2的消耗;另一方面腫瘤組織內高度畸形、數(shù)量少、分布不均一的血管,限制了O2的補給。對于正常細胞而言,乏氧環(huán)境會誘導細胞凋亡;對于腫瘤細胞而言,乏氧環(huán)境非但不會引起腫瘤細胞凋亡,反而有助于腫瘤血管增生及腫瘤轉移,促進腫瘤的進一步惡化。因此,調節(jié)腫瘤內部乏氧環(huán)境,改變腫瘤氧分壓,也是一種有潛力的腫瘤治療策略[17]。

2.1 緩解腫瘤乏氧

放射治療和光動力治療是備受科研人員關注的2種腫瘤治療手段,二者的療效與腫瘤組織內O2的含量緊密相關,Yoshimura等[18]研究發(fā)現(xiàn),在腫瘤中普遍存在的乏氧現(xiàn)象會降低放射治療和光動力治療的療效,引起腫瘤復發(fā)。通過血紅蛋白[19]及全氟化碳[20]緩解腫瘤乏氧是一種有效提升放射治療/光動力治療療效的增敏策略。Song等[21]開發(fā)了一種基于全氟化碳乳液微滴的O2遞送體系,在該體系中全氟化碳可在肺部吸收O2,在腫瘤部位通過超聲釋放O2,從而提升腫瘤部位氧分壓,增敏放射治療和光動力治療,最終使兩者的腫瘤抑制效果分別提高了約6倍和9倍。納米藥物還可利用O2生成類藥物,將腫瘤內富含的H2O2轉化為O2,實現(xiàn)O2的原位供給。此類納米藥物的主要功能性成分包括過氧化氫酶[22]、MnO2等。Prasad等[23]進行了MnO2顆粒與放療協(xié)同的抗腫瘤治療,發(fā)現(xiàn)MnO2能增加腫瘤內的氧分壓,進而顯著提升放療的抗腫瘤療效。Zhu等[24]制備了同時荷載MnO2和光動力材料Ce6的納米膠束,利用MnO2與腫瘤內富含的H2O2反應,為Ce6的光動力治療提供了O2,進而提升了Ce6產(chǎn)單線態(tài)氧的效率,有效抑制腫瘤生長,大大延長了荷瘤小鼠的生存期。

2.2 促進腫瘤乏氧

當腫瘤內出現(xiàn)乏氧現(xiàn)象時,腫瘤細胞可以通過表型的自我調節(jié)來適應乏氧環(huán)境。然而,此適應過程需要時間,且腫瘤細胞的自我調節(jié)能力有限[25]。通過使用特定納米藥物,快速引發(fā)腫瘤乏氧環(huán)境的極度惡化,從而突破腫瘤細胞自我調節(jié)的極限,誘導腫瘤細胞凋亡,是一種抗腫瘤治療的創(chuàng)新型思路。此類納米藥物通常以光動力材料、脫氧劑材料及葡萄糖氧化酶等為主要功能成分,通過耗氧材料與腫瘤內O2反應來加重腫瘤乏氧程度。Feng等[26]在脂質體中裝載光動力材料Ce6,在激光照射下Ce6可將O2轉化為單線態(tài)氧,將腫瘤內乏氧區(qū)域由給藥前的34%擴大到61%。但是此類材料作用時長有限,治療效果無法維持,腫瘤容易出現(xiàn)復發(fā)情況。為了增加治療效果,此類納米藥物通常協(xié)同靶向乏氧的藥物治療腫瘤。Zhang等[27]構建了同時裝載生物還原劑替拉扎明與葡萄糖氧化酶的仿生納米顆粒,利用葡萄糖氧化酶對于腫瘤內O2的快速消耗可以激活替拉扎明發(fā)揮作用,進而誘導腫瘤細胞凋亡,最終實現(xiàn)了對腫瘤生長的完全抑制。此外,通過納米藥物阻塞腫瘤內血管,切斷血管對于O2的輸送,是促進腫瘤乏氧的另一個思路[28]。Li等[29]利用裝有凝血酶的DNA“納米機器人”,實現(xiàn)凝血酶在腫瘤血管中的特異性釋放,從而在腫瘤血管內形成血栓,造成腫瘤組織缺氧壞死,有效抑制腫瘤生長。相較于前述方法,此策略具備長效性,但對納米顆粒的腫瘤組織靶向性的要求比較高,易造成器官損傷。

3 腫瘤高間質液壓

高間質液壓現(xiàn)象在腫瘤中普遍存在,腫瘤的間質液壓是正常組織液壓的2~4倍[30],其原因一方面是腫瘤內血管的通透性高,導致血管內的生物大分子滲漏到腫瘤間質,增加了腫瘤的間質液壓;另一方面是腫瘤內存在致密的細胞基質,會壓迫腫瘤內的淋巴管,造成淋巴管損傷,從而阻礙腫瘤間質的液體和大分子的排出,進一步提高了間質液壓。腫瘤的間質液壓不均勻分布,越靠近腫瘤邊緣部分液壓越低。該特性會促進腫瘤內流體有外流趨勢,阻礙藥物向腫瘤內部的滲透及遞送,使藥物作用范圍僅在血管周圍,這嚴重制約著藥物的抗腫瘤療效。因此,依據(jù)高間質液壓的形成機制,可設計相應的納米藥物降低高間質液壓,克服其對抗腫瘤治療的阻礙效應,為抗腫瘤治療提供新的策略。

3.1 促進血管正?;?/h3>

在正常組織中,促血管生長因子與抗血管生長因子保持平衡,以此維持了血管結構與功能的完整[31]。而在腫瘤組織中促血管生長因子過度表達,致使平衡向血管生成方向轉移,導致了腫瘤內畸形血管大量產(chǎn)生??寡苌伤幬锬苁勾傺苌L因子與抗血管生長因子恢復平衡,促使腫瘤血管正?;档烷g質液壓,最終能顯著促進藥物滲透,增強抗腫瘤療效,Chauhan等[32]通過抗體阻斷血管內皮生長因子受體-2,介導腫瘤血管的正?;?,將腫瘤組織的間質液壓降低到正常組織水平,結果表明大小為12 nm的納米顆粒在腫瘤內的滲透狀況得到了改善;然而超過125 nm的納米顆粒的滲透狀況并未得到有效改善,這是由腫瘤組織內致密網(wǎng)絡結構的阻礙導致的。因而,針對粒徑較大的納米顆粒,單一的血管正常化策略無法改善其在腫瘤組織內的滲透狀況,仍需要開發(fā)新型制劑。

3.2 改善腫瘤致密細胞外基質

腫瘤致密基質不僅能通過高間質液壓阻礙藥物的滲透,而且還能通過其致密的結構擠壓腫瘤內的空隙,限制藥物的擴散,它是阻礙藥物高效遞送的重要關卡。納米藥物可通過自身的產(chǎn)熱、產(chǎn)自由基及響應超聲等性能破壞腫瘤致密基質結構[33],實現(xiàn)藥物的高效遞送。Zhao等[34]利用金納米顆粒的光熱性能破壞致密的腫瘤基質來促進顆粒滲透,發(fā)現(xiàn)激光照射后的金納米顆粒的滲透狀況明顯優(yōu)于未進行激光照射的金納米顆粒。此外,改善腫瘤基質成分,比如腫瘤相關成纖維細胞、透明質酸及膠原蛋白等也是一種高效降低腫瘤高間質液壓的治療策略[35],這部分會在后面進行討論。

4 腫瘤基質細胞

腫瘤的基質細胞包括腫瘤相關成纖維細胞(CAF)、腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、骨髓來源細胞、淋巴細胞和血管內皮細胞等[36]。腫瘤基質細胞廣泛參與腫瘤的生命活動,對腫瘤有著重要的影響。相較于高度異質性的腫瘤細胞,腫瘤基質細胞具有固定的表型變化方向、穩(wěn)定的基因組、弱的耐藥性,是一個理想治療靶標,吸引了研究人員的注意。目前,大部分研究集中在CAF和TAM上。

4.1 調節(jié)腫瘤相關成纖維細胞

CAF是腫瘤組織內成纖維細胞經(jīng)腫瘤細胞馴化產(chǎn)生的,在腫瘤生長及轉移過程中發(fā)揮著至關重要的作用:一方面能通過分泌眾多細胞因子(CXC趨化因子12、CXC趨化因子14及IL-6等)促進腫瘤的生長和轉移;另一方面還能通過分泌基質金屬蛋白酶對腫瘤的細胞外基質進行重塑,進而去除腫瘤轉移的組織學屏障來促進腫瘤轉移。因此,調節(jié)CAF以阻斷CAF與腫瘤細胞的交流,能抑制腫瘤生長[37]。Miao等[38]通過脂質體向CAF遞送表達人可溶性腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體的質粒,誘導CAF凋亡,進而顯著抑制腫瘤生長,他們的研究說明CAF可作為一個抗腫瘤治療的靶標。Ji等[39]開發(fā)一種靶向CAF荷載DOX的納米膠束,利用活化蛋白-α的抗體對CAF的靶向作用,促進CAF內化DOX,進而高效誘導CAF凋亡,最終修飾抗體納米膠束的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于不含抗體的納米膠束。Han等[40]在金納米顆粒上裝載全反式視黃酸和小干擾RNA(siHSP47),通過全反式視黃酸和 siHSP47抑制胰腺內的CAF(胰腺癌星狀細胞)分泌膠原,進而降低腫瘤組織內的膠原含量,以此促進化療藥物吉西他濱向腫瘤內部滲透,極大地提升了吉西他濱的療效。此治療策略將CAF調節(jié)和化療藥物結合在一起,解決化療藥物的滲透難題,是一種非常有前景的腫瘤協(xié)同療法.

4.2 調節(jié)腫瘤相關巨噬細胞

TAM是腫瘤組織內從屬巨噬細胞系的一類免疫細胞,它是外周血的單核細胞浸潤到腫瘤組織經(jīng)腫瘤微環(huán)境刺激演變而來的,一般多表現(xiàn)為M2型巨噬細胞表型。與抑制腫瘤生長的M1型細胞相比,M2型細胞有助于腫瘤增殖,其不僅與腫瘤生長、血管生成、腫瘤轉移密切相關,而且能引起腫瘤免疫抑制,極大降低免疫治療效果。因此,調節(jié)腫瘤內的TAM能在促進腫瘤血管正?;?、抑制腫瘤生長和轉移的同時,改善腫瘤免疫抑制環(huán)境,激活抗腫瘤免疫應答,最終達到高效治療腫瘤的目的[41]。Tian等[42]制備了負載放射性同位素的二磷酸鈣納米顆粒,通過該納米顆粒釋放的二磷酸鹽抑制TAM活性,引發(fā)TAM耗竭,進而在一定程度上解除免疫抑制,激活抗腫瘤相關的免疫反應,同時提高了腫瘤氧分壓,進一步提升放射性同位素的治療效果,最終實現(xiàn)高效的抗腫瘤協(xié)同治療。但是此類治療策略忽視了TAM的可塑性以及M1型巨噬細胞的抗腫瘤作用,并沒有最大程度地發(fā)揮基于TAM抗腫瘤治療的療效。在Choo等[43]的工作中,將極化后的M1細胞通過物理擠壓的方式得到粒徑為200 nm左右的細胞囊泡,利用該囊泡促使腫瘤內M2型巨噬細胞向M1型轉變的生物學功能,改善腫瘤的免疫抑制性環(huán)境,重新激活巨噬細胞免疫監(jiān)控作用,進而誘導機體產(chǎn)生高水平的抗腫瘤免疫反應,顯著提升了PD-1抗體的療效。此類納米藥物能協(xié)助免疫治療實現(xiàn)更高效的腫瘤抑制效果,是一種可有效放大免疫治療療效的治療策略。

5 腫瘤細胞外基質

腫瘤細胞外基質是分布在細胞表面或細胞之間的生物大分子所構成的錯綜復雜的網(wǎng)絡結構,不僅作為腫瘤組織的支撐結構,而且還參與了腫瘤細胞間的信號傳導等諸多生理活動。目前,基于細胞外基質的抗腫瘤治療策略主要分為納米藥物調節(jié)細胞外基質(膠原蛋白和透明質酸)與納米藥物響應細胞外基質(基質金屬蛋白酶和H2O2)兩方面。

5.1 調節(jié)細胞外基質

腫瘤組織內大量產(chǎn)生的膠原蛋白與透明質酸是顆粒遞送過程中的生理屏障,它們使得納米顆粒及藥物滯留在血管周圍,導致腫瘤深部細胞缺乏有效藥物覆蓋,抗腫瘤療效不佳,是限制藥物臨床轉化的重要瓶頸。減少組織內膠原蛋白與透明質酸的含量能促進納米藥物滲透,提升納米藥物的療效。此類治療策略可通過CAF的調節(jié)、蛋白水解酶(基質金屬蛋白酶、膠原蛋白酶及透明質酸酶等)的遞送及內源性蛋白水解酶的激活等手段來實現(xiàn)。Liu等[44]研究發(fā)現(xiàn),透明質酸酶能增強化療藥物或是納米顆粒的抗腫瘤活性,連接透明質酸酶金納米顆粒能高效降解腫瘤內的透明質酸,將腫瘤組織的間質液壓降低了約40%,進而極大地增強顆粒向腫瘤的滲透。Dong等[45]在介孔SiO2納米顆粒里裝載阿霉素和S-亞硝基硫醇(具有釋放NO功能),利用S-亞硝基硫醇在腫瘤部位釋放NO,激活腫瘤的內源性基質金屬蛋白酶,進而有效降解腫瘤組織內的膠原,促進顆粒向腫瘤內部滲透,最終使得聯(lián)合治療組的抗腫瘤療效相較于單獨的介孔SiO2納米顆粒組提升了約3倍。此類納米藥物設計將細胞外基質的調控與化療藥物相結合,有效提升化療藥物抗腫瘤療效,給增加化療藥物療效提供一個新的思路。

5.2 響應細胞外基質

基質金屬蛋白酶(MMPs)在正常組織內表達量較低,但在絕大多數(shù)腫瘤中都過度表達。利用MMPs的這種組織間的差異性能設計出MMPs敏感型納米藥物,以此提升藥物療效[46]。Li等[47]在載藥納米膠束表面通過MMPs敏感肽(GPLGVRGC)連接腫瘤抑制肽Pe,利用該敏感肽在腫瘤部位時可被腫瘤組織內高表達的MMPs特異性水解這一特點,實現(xiàn)了腫瘤抑制肽Pe的可控釋放。此外,H2O2也是一種在正常組織內含量少、在腫瘤組織內含量高的分子。利用H2O2腫瘤內外的差異性可設計H2O2響應型納米藥物[48]。De Gracia Lux 等[49]基于硼酸酯制備了H2O2敏感的高分子聚合物,發(fā)現(xiàn)該聚合物在50 μmol/L H2O2的濃度下(模擬體內濃度)會發(fā)生崩解,進而釋放其荷載的小分子藥物。Cheng等[50]構建了一個pH和H2O2雙響應的水凝膠,發(fā)現(xiàn)該水凝膠通過α-環(huán)糊精和聚醚胺酯依次響應腫瘤pH和H2O2精準釋放藥物,并以此有效抑制了腫瘤生長。此類雙響應的藥物釋放策略實現(xiàn)了藥物在腫瘤組織內的精準釋放,大大降低藥物的脫靶效應,這種多層次響應的設計是響應型納米藥物發(fā)展的方向之一。

6 展望

依據(jù)腫瘤微環(huán)境特性構建的納米藥物在腫瘤治療領域具有廣闊的應用前景:一方面該類納米藥物可特異性作用于腫瘤組織,對正常組織具有較低的毒性,保證了藥物使用的安全性;另一方面該類納米藥物適用于多種腫瘤,具備普適性。盡管如此,此類納米藥物離臨床應用還有一段距離,主要有以下幾方面原因:①納米藥物在體內遞送過程中會遇到多重生理屏障,從而阻礙藥物的高效遞送;②目前用于納米藥物遞送的載體材料多未通過FDA批準,材料生物安全性還需進行系統(tǒng)評估;③研究所用的動物腫瘤模型無法全面模擬人體腫瘤微環(huán)境,動物水平治療效果無法全面反映出實際臨床治療效果。

針對上述問題,研究人員正從以下幾點進行進一步的探索:①對于多重生理屏障,可使用機體內源物質(如鐵蛋白、外泌體等),遵循此類物質固有的體內遞送路徑,實現(xiàn)生理屏障的全面突破;②針對生物安全性問題,可使用FDA批準的安全材料(如殼聚糖、聚乳酸-聚羥基乙酸等),以其作為納米藥物的載體材料,保障應用的安全性;③針對腫瘤模型問題,可使用人源腫瘤異種移植模型,保持原代人源腫瘤大部分的生物學特點(如腫瘤異質性、耐藥性等),可更真實地模擬出人體腫瘤微環(huán)境,提高研究的臨床預見性??梢韵嘈牛S著腫瘤生物學及納米技術的進一步發(fā)展,研究人員能開發(fā)出更多的新型基于腫瘤微環(huán)境構建的納米藥物,實現(xiàn)此類納米藥物的臨床轉化,為攻克惡性腫瘤貢獻一分力量。

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