杜卓 于波

目前，盡管臨床介入手段和藥物治療取得了一定的進展，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）仍是全球首要的致死性疾病，而急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是CHD的主要臨床類型之一。迄今為止，有研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者中的女性年齡往往較男性更大［1］，且常同時伴有多種合并癥，預(yù)后也更差［2-3］。另有研究顯示，近年來年輕女性的心肌梗死發(fā)生率明顯增加［4］，且與年輕男性相比具有更高的死亡風(fēng)險［5-7］。有關(guān)對女性患者的診斷、治療及針對此人群的研究如今仍然不夠充分，迫切需要臨床醫(yī)師繼續(xù)去拓展和加深相關(guān)研究［8］。而不斷興起的冠狀動脈腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)無疑是幫助我們進行深入研究的首選方法。

隨著心血管介入治療的快速發(fā)展，腔內(nèi)影像學(xué)在介入治療中的作用越來越重要。熟練掌握并應(yīng)用腔內(nèi)影像學(xué)的優(yōu)勢作用，并將其與患者的臨床特征相結(jié)合，深入研究ACS患者不同性別間病理生理學(xué)差異，有助于增強對女性患者患病風(fēng)險因素的分析以及強化相應(yīng)的診斷治療措施，并可能為預(yù)防未來不良心血管事件的發(fā)生提供有力的證據(jù)支持及臨床指導(dǎo)。

1 冠狀動脈管腔大小的性別差異

盡管女性患者斑塊體積相對較小，但男女之間冠狀動脈管腔大小的差異被認(rèn)為是導(dǎo)致臨床結(jié)局出現(xiàn)性別差異的基本原因。由于并不是所有的研究都調(diào)控了體表面積（body surface area，BSA）或左心室質(zhì)量等因素，因此管腔大小與性別差異相關(guān)的研究所得出的結(jié)果并不一致。

血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）研究表明，性別和BSA都是影響左主干（left main，LM）管腔大小的獨立影響因素［9］。而另有研究表明，在調(diào)整左心室質(zhì)量這一變量后，經(jīng)食管超聲心動圖檢查仍發(fā)現(xiàn)，女性患者冠狀動脈管腔大小明顯小于男性［10］。而PROSPECT研究［11］則指出，女性除LM的管腔大小與男性相似外，其他血管的管腔尺寸均小于男性。較小的血管尺寸意味著即使管腔中斑塊負(fù)荷和血栓負(fù)荷相對較小，也可能會表現(xiàn)為嚴(yán)重的管腔狹窄，從而導(dǎo)致閉塞性的CHD。這可能是年輕女性心臟猝死發(fā)生率較高的潛在原因。此外，較小的管腔尺寸也預(yù)示著治療后血管內(nèi)再狹窄發(fā)生率較高，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良臨床結(jié)局［12］。

2 斑塊特征的性別差異

2. 1 斑塊負(fù)荷和形態(tài)學(xué)特征的性別差異

PROSPECT系列研究通過應(yīng)用三支血管多模態(tài)成像-血管造影、灰度IVUS和虛擬組織學(xué)IVUS（virtual histology-IVUS ，VH-IVUS）對患者的冠狀動脈血管進行觀察，確定了與主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）強相關(guān)的病變特點，包括斑塊負(fù)荷（plaque burden，PB）≥70%、最小管腔面積（minimum lumen area，MLA）≤4 mm2以及薄帽纖維斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）纖維帽厚度＜65 μm［13］。在PROSPECT的子研究中，Lansky等［14］在比較男性和女性患者的罪犯病變特征時發(fā)現(xiàn)，二者有著相似的病變分布、數(shù)量及復(fù)雜程度。而在非罪犯病變中，盡管女性總體病變數(shù)量少于男性，但局部范圍內(nèi)的病變數(shù)量比男性多，且MLA＜4 mm2及TCFA的發(fā)生率較高，而病變中PB≥70%的發(fā)生率與男性相似。此外，Ten Haaf等［15］則通過應(yīng)用VH-IVUS觀察發(fā)現(xiàn)，女性患者非罪犯斑塊的PB、纖維組織、纖維鈣化組織、壞死核心和致密鈣化的體積均小于男性。近期的一些光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）研究證明，ACS女性與男性患者的斑塊特征上未表現(xiàn)出明顯的性別差異［1，16］。而2019年的一項研究卻證明，CHD男性患者非罪犯病變脂質(zhì)壞死核心的長度及脂質(zhì)指數(shù)均大于女性患者［17］。

由于腔內(nèi)影像學(xué)存在一定的局限性，如IVUS分辨率較低，對組織特征及微結(jié)構(gòu)的識別有限，OCT穿透性不佳，無法準(zhǔn)確識別血管外膜等，從而無法實現(xiàn)對較大斑塊負(fù)荷的測定，這些局限性將影響對PB及形態(tài)學(xué)特征的評估。目前對于有關(guān)病變斑塊的特征在不同性別患者間是否存在差異尚未得出一致的結(jié)論，還需要后續(xù)研究進一步探索。

2. 2 年齡對PB及斑塊形態(tài)學(xué)性別差異的影響

在女性患者中存在著多種高患病風(fēng)險的因素，而目前這些因素中的主要機制尚未明確［18-19］。盡管不清楚各種危險因素對性別的影響是否因人而異，但可以清楚的是，女性較男性發(fā)生CHD的年齡較大。研究中觀察了不同性別首次發(fā)生急性心肌梗死時的平均年齡，女性為71.8歲，男性為65歲［8］。近期研究發(fā)現(xiàn)，患有ACS的女性患者平均患病年齡比男性大5.6歲，且伴發(fā)糖尿病和高血壓病的概率較高［20］。

PROSPECT的子研究中將患者依據(jù)年齡分為年齡≥65歲組和年齡＜65歲組，應(yīng)用IVUS觀察性別的差異對非罪犯病變斑塊特征的影響，結(jié)果顯示年齡＜65歲組中女性較男性的非罪犯病變數(shù)量更少，斑塊體積更小，斑塊破裂發(fā)生率更低，且具有更多的纖維斑塊和纖維動脈粥樣硬化斑塊，而年齡≥65歲組中，以上特點均無明顯的性別差異［21］。此外，OCT研究發(fā)現(xiàn)，斑塊破裂是導(dǎo)致男性心肌梗死的主要機制，而斑塊侵蝕則是導(dǎo)致女性冠狀動脈血栓形成的主要原因，這種表現(xiàn)在絕經(jīng)前期的女性中更為突出［22-23］。近期研究也發(fā)現(xiàn)，斑塊侵蝕是年齡＜50歲男性和61～70歲女性的主要病理機制，而斑塊破裂則在全部患者的71～80歲年齡分段更為顯著［24］。這一現(xiàn)象可能用來解釋為何女性發(fā)生MACE的年齡常大于男性。因此PROSPECT研究中給出了這樣一結(jié)論，絕經(jīng)所導(dǎo)致的雌激素減少將使其對血管的保護作用減弱，從而引起更多的不良心血管事件［14］。

上述研究發(fā)現(xiàn)似乎可以證明性別和年齡因素能夠用來預(yù)測相應(yīng)的病變情況，但由于相關(guān)研究多為小樣本量或回顧性分析，并未將結(jié)果實現(xiàn)完全細(xì)化，因此需要更多的、大樣本量的前瞻性研究證明現(xiàn)有的結(jié)論，從而應(yīng)用于臨床。

3 非冠狀動脈阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA）患者病變的性別差異

MINOCA常常被誤診為非心臟性疾病，從而導(dǎo)致后續(xù)治療不充分，引起患者的不良預(yù)后。2019年發(fā)布的專家共識中指出，針對臨床癥狀不典型或在血管造影圖像中未出現(xiàn)明顯阻塞性冠狀動脈疾病的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)考慮MINOCA的可能，并應(yīng)用腔內(nèi)影像學(xué)手段進行檢測［23］。其中多達70%的患者在行侵入性血管造影檢查后，診斷為MINOCA，且女性比例大于男性。

Tsujita等［25］的研究中，應(yīng)用IVUS對發(fā)生血管痙攣性心絞痛且同時出現(xiàn)心電圖改變的患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)在斑塊體積和組成無明顯差異的前提下，男性患者含有更多的動脈粥樣硬化脂質(zhì)。

OCT在顯示夾層、壁內(nèi)血腫等方面的優(yōu)勢使其被認(rèn)為是診斷自發(fā)性冠狀動脈夾層（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）的金標(biāo)準(zhǔn)。2019年發(fā)表的一項迄今為止最大的多中心隊列研究中，通過應(yīng)用OCT在體觀察發(fā)現(xiàn)SCAD主要發(fā)生于中青年婦女中，且患者常同時發(fā)生心肌梗死。盡管大多數(shù)患者只接受了保守治療，但短期（30 d）內(nèi)生存率良好。研究中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者僅有一支血管（86.9%）或血管中的一部分（74.8%）出現(xiàn)病變，其中左前降支是最常見的受累動脈（52.1%），其次是左回旋動脈（37.7%）和右冠狀動脈（23.2%）［26］。來自Mayo clinic的回顧性研究同樣發(fā)現(xiàn)，82%的SCAD患者為女性，且其中大約18%的患者表現(xiàn)為產(chǎn)后SCAD，而男性最常見病因則是劇烈運動［27］。

Takotsubo病或應(yīng)激性心肌病多在50歲以上的婦女中發(fā)生［28］。在國際Takotsubo病注冊中心的數(shù)據(jù)庫中，89.8%的患者為女性，且平均年齡為66.8歲［29］。Reynolds等［30］的研究發(fā)現(xiàn)，4例Takotsubo患者中有2例血管造影表現(xiàn)為動脈粥樣硬化，且在IVUS觀察下發(fā)現(xiàn)存在斑塊破裂。

4 血運重建后的性別差異

目前的指南主張對臨床上無法確定的病變進行侵入性腔內(nèi)影像學(xué)檢查，進而優(yōu)化支架置入，并對支架置入后的血管情況進行觀察［31-32］。盡管血運重建應(yīng)用IVUS和OCT的研究中，有關(guān)性別差異的研究有限，但血管內(nèi)影像學(xué)的應(yīng)用在兼具安全性和有效性的基礎(chǔ)上，利用有限的研究數(shù)據(jù)得到了較為可靠的結(jié)論［33-34］。

4. 1 不同種類支架治療后的性別差異

在對選擇不同種類支架后出現(xiàn)新生內(nèi)膜和再狹窄情況的比較中，IVUS研究對接受裸金屬支架（bare metal support，BMS）治療患者進行了6～8個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)盡管女性患者表現(xiàn)出較男性更大的新生內(nèi)膜增生程度，但是在調(diào)整支架面積這一影響因素后，這種差異隨之消失［35］。Regueiro等［36］在EXAMINATION試驗中通過比較分別接受依維莫司洗脫支架（everolimus-eluting stents，EES）和BMS治療的ST段抬高型心肌梗死患者的預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)女性患者中經(jīng)EES治療較經(jīng)BMS治療的人群具有更好的臨床預(yù)后，且與男性相比，發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險更低。

4. 2 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后事件發(fā)生的性別差異

2013年的一項OCT研究發(fā)現(xiàn)（159例男性，47例女性），女性患者于冠狀動脈近段置入支架后夾層的發(fā)生率是男性的2倍。然而多變量分析中證明，女性這一性別特點并不是支架置入后出現(xiàn)夾層的獨立預(yù)測因素，對此我們可以用女性相對男性具有更小的管腔這一特點進行解釋，并根據(jù)不同性別的患者制定不同的治療管理方式［37］。

研究顯示，在所有接受ACS再灌注治療的患者中，女性患者僅占四分之一到三分之一，且臨床預(yù)后較男性差［38］。而Guagliumi等［39］的研究對首次行PCI的男性和女性進行了為期30 d和1年的隨訪，其結(jié)果表示，二者支架桿覆蓋率和新生內(nèi)膜阻塞發(fā)生率相似。近期Josiah等［20］的研究也發(fā)現(xiàn)，選擇相同PCI和后續(xù)治療方案的患者，術(shù)后1年的死亡率及MACE無明顯的性別差異。在有關(guān)PCI術(shù)后發(fā)生MACE的系列研究中，不同性別患者間是否存在差異目前仍存在爭議，需要進一步的研究得出確定結(jié)論。

5 動脈粥樣硬化后續(xù)治療中的性別差異

盡管他汀類藥物的臨床效益已在不同性別的患者中得到證實，但有關(guān)他汀類藥物治療對斑塊形態(tài)變化的影響是否存在性別差異，迄今為止的研究尚未得出完全一致的結(jié)論。2016年的一項研究選擇了經(jīng)他汀藥物治療12個月后的女性和男性，同時應(yīng)用IVUS和OCT進行觀察，發(fā)現(xiàn)二者在治療期間冠狀動脈粥樣硬化斑塊的體積變化無明顯差異，而當(dāng)進行高強度的他汀治療時，男性較女性受益更多［40］。而SATURN試驗中應(yīng)用IVUS觀察了應(yīng)用他汀治療的CHD患者，發(fā)現(xiàn)女性動脈粥樣硬化斑塊體積百分比的減少程度較男性大。在多變量分析中證明患者的性別與治療之間存在著相互作用，且女性這一性別特點與動脈粥樣硬化斑塊的縮減呈獨立相關(guān)［35］。因此，是否應(yīng)根據(jù)不同性別施行不同的治療方案，還需要更多的研究證實。

6 總結(jié)與展望

近年來，ACS患者在病理生理學(xué)診斷及治療等方面的性別差異引起了人們的廣泛關(guān)注，而腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)則為實現(xiàn)不同性別患者的差異化管理提供了強有力的證據(jù)。PB和病變形態(tài)學(xué)中的性別差異主要在較年輕患者中觀察到，而這種性別差異在65歲后則會逐漸減弱。非梗阻性心血管疾病也在女性患者中更為普遍。不同種類支架治療的應(yīng)用和PCI術(shù)后的MACE發(fā)生均并未表現(xiàn)出明顯的性別差異，且女性較男性在他汀藥物治療中更加受益。

這些發(fā)現(xiàn)提示我們，年齡、危險因素及合并癥、治療管理方式等方面的差異相較于不同性別所表現(xiàn)的病理生理學(xué)機制的差異，更可能與患者的臨床預(yù)后相關(guān)［41］。我們應(yīng)當(dāng)借助腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)的精準(zhǔn)性獲取更多有價值的影像學(xué)信息，從而針對不同性別的ACS患者施行不同的治療管理策略，以此不斷改善ACS治療的總體前景，在更多的領(lǐng)域發(fā)揮腔內(nèi)影像學(xué)的廣泛作用。