李芳芳 季釵

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院兒童保健科，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（杭州310003）

Williams綜合征（Williams Syndrome，WS）是由于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂近端（7q11.23）約1.5-1.8Mb基因微缺失所致累及多系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，發(fā)病率1/20000-1/7500[1]。該綜合征的臨床表現(xiàn)包括特殊面容、心血管疾病、結(jié)締組織異常、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、精神發(fā)育遲滯等，常伴聽(tīng)力損失[2]。Marler等[3]發(fā)現(xiàn)84%WS患者未能通過(guò)聽(tīng)力篩查，大部分呈輕度聽(tīng)力損失，但家人從不認(rèn)為其有聽(tīng)力問(wèn)題并忽略對(duì)聽(tīng)力方面的關(guān)注。但即便輕度聽(tīng)力損失也會(huì)影響學(xué)習(xí)成績(jī)、噪聲下言語(yǔ)識(shí)別能力。原有發(fā)育障礙相關(guān)疾病者若同時(shí)有聽(tīng)力損失可進(jìn)一步加重現(xiàn)有的神經(jīng)和認(rèn)知功能缺陷[4]。且WS患者的語(yǔ)言和認(rèn)知功能一直是相關(guān)領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)[5,6]，聽(tīng)力損失可能會(huì)影響相關(guān)評(píng)估的結(jié)果，但這一點(diǎn)常被研究者忽略。此外，WS患者是一組病因?qū)W同質(zhì)性人群，該人群約95%的缺失基因相同[7]，這為與基因缺失有關(guān)的聽(tīng)力損失提供了了解缺失基因及其生理學(xué)、治療學(xué)問(wèn)題的機(jī)會(huì)。因此掌握WS患者的聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)及其發(fā)生機(jī)制顯得至關(guān)重要。本文對(duì)WS患者的聽(tīng)力相關(guān)研究進(jìn)行綜述，指出現(xiàn)有研究中的不足之處，望有助于全面了解WS患者的聽(tīng)力學(xué)特征，為其臨床聽(tīng)力學(xué)隨訪提供建議。

1 WS患者的聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)

1.1 WS患者的純音測(cè)聽(tīng)表現(xiàn)

純音測(cè)聽(tīng)是臨床最常見(jiàn)的聽(tīng)閾測(cè)試方法，可用于診斷聽(tīng)力損失程度和性質(zhì)。Marler等[8]報(bào)道63%學(xué)齡組（＜18歲）和92%成人組（≥18歲）WS患者純音測(cè)聽(tīng)提示聽(tīng)力損失，其中學(xué)齡組和成人組的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失發(fā)生率分別為59%和84%；Cherniske等[9]報(bào)道16名WS患者中12名有聽(tīng)力損失，占75%，其中8名雙側(cè)輕至中度感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，1名單側(cè)高頻輕度感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，另外3名低頻和高頻感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失或傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失；Gothelf等[10]發(fā)現(xiàn)WS患者純音測(cè)聽(tīng)3KHz以上頻率的聽(tīng)閾大于對(duì)照組，呈現(xiàn)出高頻輕度至中度感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，且75%發(fā)生在雙耳；Zarchi等[11]報(bào)道44名WS患者中聽(tīng)力損失發(fā)生率為56.8%，多呈輕度，感音神經(jīng)性、混合性、傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失發(fā)生率分別為26.1%、21.6%和9.1%；Barozzi等[12]對(duì)一組5-14歲WS患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)10年的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)該組受試者聽(tīng)力損失的發(fā)生率由初始的12.5%上升至30%，高頻聽(tīng)力損失發(fā)生率由25%上升至80%，提示W(wǎng)S患者存在漸進(jìn)性聽(tīng)力下降。綜合以往研究結(jié)果看來(lái)，WS患者普遍存在雙耳輕度至中度感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，高頻區(qū)聽(tīng)力損失常首先出現(xiàn)且程度有隨年齡增長(zhǎng)加重的趨勢(shì)，部分伴有中耳功能異常者可見(jiàn)混合性或傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失。

1.2 WS患者的鼓室圖表現(xiàn)

鼓室圖結(jié)果可反映中耳功能，根據(jù)Jerger提出的鼓室圖分型分為A、Ad、As、B、C型圖。A型圖代表中耳功能正常；Ad型表現(xiàn)為峰壓正常但峰值過(guò)高，見(jiàn)于鼓膜、聽(tīng)骨鏈活動(dòng)度過(guò)大；As型表現(xiàn)為峰壓正常但峰值過(guò)低，見(jiàn)于聽(tīng)骨鏈活動(dòng)度差；B型圖平坦無(wú)峰，見(jiàn)于中耳積液；C型圖表現(xiàn)為峰壓值小于-100daPa，見(jiàn)于中耳負(fù)壓。Zarchi等[11]報(bào)道WS患者B、C型圖引出率分別為23%和8.1%耳；Barozzi等[13]報(bào)道WS患者23.5%耳引出B/C型圖；在其另一項(xiàng)針對(duì)5-14歲WS患者聽(tīng)力10年縱向隨訪的研究中，第一次隨訪A、As、C型圖占比分別為68.8%、10.4%和20.8%耳，5年后第二次隨訪A、C型圖占比分別為89.6%和10.4%耳，10年后第三次隨訪A、As型圖占比分別為90%和10%耳[12]，C型圖比例逐步下降；Paglialonga等[14]報(bào)道聽(tīng)力正常WS患者鼓室圖參數(shù)在正常范圍之內(nèi)，但中耳峰壓值小于對(duì)照組。綜合以上鼓室圖表現(xiàn)看來(lái)，WS患者中耳功能異常發(fā)生率較高，大部分可能與中耳炎有關(guān)，但以往報(bào)道例數(shù)較少，難以區(qū)分兒童和成人的發(fā)生率差異，且中耳炎有嬰幼兒發(fā)病率高的特點(diǎn)[15]，因此目前研究不足以說(shuō)明中耳炎是該綜合征的特征表現(xiàn)，不過(guò)WS患者聽(tīng)力正常耳鼓室圖峰壓值偏低提示其中耳功能與普通人群存在一定差異。

1.3 WS患者的聲反射表現(xiàn)

聲反射是指在強(qiáng)聲刺激作用下中耳肌肉的反射性收縮，其作用在于增加中耳傳導(dǎo)系統(tǒng)的勁度，致其阻抗增加，從而起到衰減傳入聲音強(qiáng)度的作用。Paglialonga等[16]發(fā)現(xiàn)WS患者中鼓室圖A型、聽(tīng)力正常者均可引出對(duì)側(cè)聲反射；但Gothelf等[10]發(fā)現(xiàn)WS患者同側(cè)聲反射缺失率明顯高于對(duì)照組，但其中10%WS患者有傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失，60%WS患者有高頻耳蝸性聽(tīng)力損失；Attias等[17]發(fā)現(xiàn)62-86%WS患者無(wú)法引出同側(cè)和對(duì)側(cè)聲反射，缺失率明顯高于對(duì)照組，其中純音測(cè)聽(tīng)正常者也不例外；Zarchi等[11]發(fā)現(xiàn)排除異常鼓室圖和聽(tīng)力損失的影響后WS患者的同側(cè)聲反射缺失率仍明顯高于對(duì)照組。不同研究者報(bào)道的WS患者的聲反射表現(xiàn)有一定分歧，該現(xiàn)象與受試者中耳功能、耳蝸功能異常有關(guān)，抑或受到測(cè)試參數(shù)（例如同側(cè)/對(duì)側(cè)、測(cè)試音）和樣本量影響，因此仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、更精細(xì)的分組來(lái)進(jìn)一步核實(shí)。目前結(jié)果提示聽(tīng)力損失并非WS患者聲反射缺失的唯一原因，其可能存在先于聽(tīng)力下降的聲反射異常。

1.4 WS患者的耳聲發(fā)射表現(xiàn)

耳聲發(fā)射是產(chǎn)生于耳蝸、經(jīng)聽(tīng)骨鏈傳導(dǎo)引起鼓膜振動(dòng)而在外耳道記錄到的聲信號(hào)，能反映外耳-中耳-內(nèi)耳這部分傳導(dǎo)路徑的完整性，主要用于評(píng)價(jià)耳蝸功能。Gothelf等[10]發(fā)現(xiàn)WS患者畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射振幅低于對(duì)照組，中高頻尤甚，提示耳蝸毛細(xì)胞功能受損，以基底回部位損傷較為嚴(yán)重。Barozzi等[13]發(fā)現(xiàn)WS患者中聽(tīng)力正常耳瞬態(tài)聲誘發(fā)性耳聲發(fā)射（transient evoked otoacoustic emissions，TEOAE）缺失率為56.2%，感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失耳TEOAE均未引出；Paglialonga等[16]發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力正常WS患者TEOAE幅值低于對(duì)照組，所誘發(fā)反應(yīng)的潛伏期延長(zhǎng)，提示耳蝸功能受損。從以上研究報(bào)道的WS患者的耳聲發(fā)射結(jié)果看來(lái)，該人群普遍存在耳蝸功能受損，即使現(xiàn)階段純音測(cè)聽(tīng)表現(xiàn)正常者也已有耳蝸功能受損跡象。

1.5 WS患者的腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位表現(xiàn)

腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位是聲刺激作用下由頭顱表面記錄到的生物電現(xiàn)象。其各個(gè)波潛伏期和振幅可反映聽(tīng)神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)速度和神經(jīng)元的同步化效應(yīng)。Barozzi等[13]對(duì)14名聽(tīng)力正常的WS患者進(jìn)行腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位測(cè)試，發(fā)現(xiàn)其Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期和波間期均在正常值范圍之內(nèi)；但Gothelf等[10]發(fā)現(xiàn)WS患者Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期均延長(zhǎng)，波間期未見(jiàn)異常。兩者結(jié)果差異可能源于Golthelf的受試人群中10%有傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失導(dǎo)致了整體潛伏期的延長(zhǎng)，抑或WS患者聽(tīng)神經(jīng)與耳蝸連接的突觸部位異常，只是目前研究例數(shù)過(guò)少不足以得出有效結(jié)論。不過(guò)兩項(xiàng)研究均排除了WS患者蝸后病變的可能性。有關(guān)WS患者腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的研究相對(duì)較少，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)充。

2 WS患者聽(tīng)力學(xué)特征異常發(fā)生機(jī)制

2.1 遺傳學(xué)機(jī)制

2.1.1 ELN基因缺失：ELN基因位于WS患者的基因缺失區(qū)域，其編碼的結(jié)構(gòu)彈性蛋白，是各個(gè)器官結(jié)締組織中彈性纖維的重要成分。中耳鼓膜、咽鼓管、聽(tīng)骨鏈肌腱、圓窗膜和內(nèi)耳基底膜的正常發(fā)育和功能都離不開(kāi)彈性蛋白[18]。ELN基因缺失對(duì)WS患者的中耳功能的影響可能表現(xiàn)在：①咽鼓管因彈性蛋白密度低下張力減退，當(dāng)腭帆張肌收縮時(shí)候無(wú)法有效打開(kāi)，將中耳分泌物向下引流能力減退，易引發(fā)中耳炎，影響聲音傳入和內(nèi)耳信號(hào)輸出；②彈性蛋白不足導(dǎo)致鼓膜、鐙骨肌腱勁度增大，致使聲音傳遞受阻，由此出現(xiàn)異常鼓室圖、耳聲發(fā)射、聲反射和傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失。另外，彈性蛋白缺乏可導(dǎo)致基底膜勁度增加、血管壁增厚和血管狹窄[19]，在內(nèi)耳可能表現(xiàn)為：①基底膜勁度增加，當(dāng)聲音傳入時(shí)基底膜和蓋膜的剪切運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度下降，影響耳蝸內(nèi)機(jī)械能-電能的轉(zhuǎn)化和毛細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；②血管壁增厚和血管狹窄引起耳蝸的血液灌注不足，導(dǎo)致毛細(xì)胞缺氧、死亡，從而出現(xiàn)感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的相關(guān)表現(xiàn)。

2.1.2 LIMK1基因缺失：LIMK1基因位于WS患者的基因缺失區(qū)域，編碼調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白重組的絲氨酸/蘇氨酸激酶基因，表達(dá)量下降可導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白的活動(dòng)度下降。Matsumoto等[20]發(fā)現(xiàn)該基因在耳蝸外毛細(xì)胞胞體中表達(dá)，LIMK1介導(dǎo)的cofilin磷酸化可抑制肌動(dòng)蛋白解聚活性，增加外毛細(xì)胞的電能動(dòng)性和細(xì)胞長(zhǎng)度。LIMK1缺乏可導(dǎo)致外毛細(xì)胞的電能動(dòng)性下降和細(xì)胞縮短。電能動(dòng)性下降可引起基底膜整體振動(dòng)減弱繼而造成耳蝸放大器的增益下降，出現(xiàn)聽(tīng)力損失。而外毛細(xì)胞縮短后蓋膜和內(nèi)毛細(xì)胞之間的距離會(huì)一并縮短，當(dāng)基底膜和蓋膜剪切運(yùn)動(dòng)時(shí)內(nèi)毛細(xì)胞靜纖毛容易與蓋膜上的Hensen帶產(chǎn)生摩擦，增加纖毛束機(jī)械損傷的風(fēng)險(xiǎn)，這或許是WS患者聽(tīng)力漸進(jìn)性下降的原因之一[21]。

2.1.3 GTF2IRD1基因缺失：GTF2IRD1基因位于WS患者的基因缺失區(qū)域，編碼的轉(zhuǎn)錄因子Ⅱ是一種多功能的轉(zhuǎn)錄因子，可影響WS患者的顱面部形態(tài)和神經(jīng)認(rèn)知特征，該基因在WS患者聽(tīng)覺(jué)方面的影響尚處于探索階段。Canales等[22]發(fā)現(xiàn)GTF2IRD1基因在小鼠耳蝸外毛細(xì)胞及支持細(xì)胞、血管紋、螺旋緣、齒間細(xì)胞等耳蝸結(jié)構(gòu)中表達(dá)。該基因敲除小鼠的腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期正常但閾值上升、DPOAE閾值上升、輸入/輸出曲線較野生型小鼠平坦，提示耳蝸功能受損。在該研究中小鼠感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失程度較輕，且組織學(xué)觀察未見(jiàn)耳蝸結(jié)構(gòu)有明顯破壞，因此懷疑病變部位主要在外毛細(xì)胞或是耳蝸內(nèi)其他有GTF2IRD1基因表達(dá)的細(xì)胞。例如齒間細(xì)胞缺陷時(shí)可能導(dǎo)致CEACAM16產(chǎn)出不足[23]而出現(xiàn)感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失[24]；抑或血管紋邊緣細(xì)胞和支持細(xì)胞缺陷可能通過(guò)破壞蝸內(nèi)鉀離子循環(huán)[25]影響蝸內(nèi)電位導(dǎo)致耳蝸放大功能受損出現(xiàn)感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。

2.1.4 其他基因：WS患者常見(jiàn)缺失的FZD9和STX1A基因也在耳蝸中表達(dá)。FZD9在成熟螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元神經(jīng)突再生中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用[26]，STX1A在內(nèi)外毛細(xì)胞中均有表達(dá)，可能與Corti's器的突觸活動(dòng)有關(guān)[27]。這兩種基因缺失都可能影響到WS患者的聽(tīng)覺(jué)表現(xiàn)，但這類假說(shuō)尚無(wú)研究驗(yàn)證。值得注意的是，WS患者的臨床表現(xiàn)并不是基因與表型之間簡(jiǎn)單的匹配關(guān)系，更可能是一種復(fù)雜的相互作用的關(guān)系，其聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)可能是多基因缺失聯(lián)合所致。

2.2 噪聲保護(hù)機(jī)制損傷

健康人耳有兩種噪聲保護(hù)機(jī)制來(lái)減輕噪聲對(duì)聽(tīng)力的傷害，分別是聲反射和內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸束（medial olivocochlear，MOC）的輸出抑制。如上所述，聽(tīng)力正常的WS患者存在聲反射缺失現(xiàn)象，因此在強(qiáng)聲到達(dá)耳部時(shí)中耳肌肉未能出現(xiàn)反射性收縮，無(wú)法衰減傳導(dǎo)入內(nèi)耳的聲強(qiáng)，失去了噪聲保護(hù)的一道門檻，容易出現(xiàn)聽(tīng)力損失。而這種缺失可能源于：①面神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯：WS患者普遍顱骨增厚[28]，其中可能涉及面神經(jīng)管畸形，導(dǎo)致面神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。面神經(jīng)鐙骨肌支為聲反射反射弧的傳出神經(jīng)，該異?？捎绊懧暦瓷洌虎趥魅肷窠?jīng)異常：部分WS患者腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位Ⅰ波潛伏期延長(zhǎng)，說(shuō)明其可能存在聽(tīng)神經(jīng)與耳蝸連接的突觸部位異常，導(dǎo)致聲反射缺失。另一方面，MOC傳出神經(jīng)纖維與外毛細(xì)胞形成突觸并釋放乙酰膽堿抑制外毛細(xì)胞的能動(dòng)性以調(diào)節(jié)耳蝸的放大增益。Marler等[8]發(fā)現(xiàn)WS患者M(jìn)OC的抑制效應(yīng)減弱，致使聽(tīng)力易受噪聲影響。這種MOC抑制效應(yīng)減弱或許與WS患者的基因缺失有關(guān)，抑或與耳蝸毛細(xì)胞功能障礙有關(guān)，仍待進(jìn)一步研究。

3 以往研究的不足之處

3.1 聽(tīng)力損失定義不統(tǒng)一

Barozzi等[13]在研究中設(shè)定的聽(tīng)力損失標(biāo)準(zhǔn)為平均聽(tīng)閾>15dB HL或視覺(jué)強(qiáng)化測(cè)試平均聽(tīng)閾>20dB HL；Marler等[3]設(shè)定成人組（＞21歲）任一頻率聽(tīng)閾>20dB HL為異常，學(xué)齡組（≤21歲）任一頻率聽(tīng)閾>15dB HL為異常；在其另一項(xiàng)研究中[8]設(shè)定學(xué)齡組（＜18歲）任一頻率聽(tīng)閾>20dB HL為異常，成人組（≥18歲）任一頻率聽(tīng)閾超過(guò)ISO發(fā)布的正常值則為異常；Zarchi等[11]則以平均聽(tīng)閾≥25dB HL作為判定聽(tīng)力損失的異常標(biāo)準(zhǔn)。不同的年齡段劃分方式、不同的聽(tīng)力損失判定標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致所獲聽(tīng)力損失的發(fā)生率存在較大差異。

3.2 中耳功能的診斷不明確

絕大部分WS患者鼓室圖測(cè)試采用了226Hz探測(cè)音，但該頻率探測(cè)音對(duì)輕微的中耳積液并不敏感[29]，可能導(dǎo)致部分中耳炎患者納入到鼓室圖正常分組內(nèi)，影響其他檢查結(jié)果和病變部位的判別。隨著目前中耳疾病診斷的技術(shù)不斷進(jìn)步，今后可考慮采用低高頻組合或?qū)掝l鼓室圖技術(shù)[30]應(yīng)用于WS患者的中耳功能測(cè)試。

3.3 聽(tīng)力學(xué)檢查不全面

目前尚缺乏完整的WS患者聽(tīng)力學(xué)隨訪研究結(jié)果的報(bào)道。以往研究所監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目往往只有純音測(cè)聽(tīng)、聲導(dǎo)抗、耳聲發(fā)射、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位中的幾種，例如有聲反射和耳聲發(fā)射結(jié)果，但并未描述受試者的純音測(cè)聽(tīng)、鼓室圖情況，所得聲反射/耳聲發(fā)射缺失的結(jié)果無(wú)法判斷聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)哪一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，由此所得結(jié)論缺乏說(shuō)服力，不能反映完整的聽(tīng)覺(jué)水平。

4 展望

4.1 聽(tīng)力隨訪的重要性

由于WS患者存在漸進(jìn)性聽(tīng)力下降，對(duì)其定期進(jìn)行聽(tīng)力學(xué)診斷性評(píng)估十分必要。目前缺乏WS患者的聽(tīng)力學(xué)跟蹤隨訪研究，尚不了解聽(tīng)力損失發(fā)生年齡及其損失進(jìn)程。過(guò)去常認(rèn)為是WS疾病本身導(dǎo)致的一些行為、注意力和學(xué)習(xí)缺陷是否在一定程度上源于聽(tīng)力損失也不得而知。已有的研究結(jié)果提示：WS患者普遍存在聽(tīng)力異常，甚至即使未出現(xiàn)臨床可診斷的聽(tīng)力損失，其仍可能已有耳蝸功能損傷。但到目前為止，我們還沒(méi)有可靠的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)識(shí)別那些日后會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力損失的WS患者。因此建議WS患者應(yīng)常規(guī)隨訪純音測(cè)聽(tīng)（無(wú)法配合者測(cè)試腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位）、鼓室圖、聲反射、耳聲發(fā)射（包含輸入輸出曲線）等，了解其聽(tīng)力損失的發(fā)生時(shí)間、隨年齡的變化情況，尤其是對(duì)于表現(xiàn)為聽(tīng)力正常的WS患者，應(yīng)測(cè)試是否存在耳蝸功能損傷及其后續(xù)的變化情況。

4.2 適當(dāng)?shù)穆?tīng)覺(jué)干預(yù)

因WS患者有視覺(jué)空間感知能力缺陷，其教育和職業(yè)發(fā)展相較于普通人更依賴聽(tīng)覺(jué)信息，所以對(duì)該人群應(yīng)根據(jù)聽(tīng)力評(píng)估結(jié)果選擇合適的干預(yù)策略：例如聽(tīng)損程度輕微者可先嘗試改善家庭聆聽(tīng)環(huán)境、個(gè)人無(wú)線調(diào)頻系統(tǒng)、課堂優(yōu)先座位等；對(duì)輕度至重度聽(tīng)力損失者可考慮助聽(tīng)器[31]等放大系統(tǒng)。