陸軍 金杰妮 王慧 胡靜靜 俞晴 蔡兆斌

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種由多種病因引發(fā)的心臟結(jié)構(gòu)和功能受損后的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降和心臟舒縮功能障礙的復(fù)雜臨床綜合征[1]，其過(guò)程是慢性、漸進(jìn)性的，已成為全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的慢性疾病之一，發(fā)病率和病死率也呈逐年上升趨勢(shì)[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，美國(guó)約有620萬(wàn)成年人患有CHF，截至2018年，有13.4%的患者死于CHF[3]。我國(guó)最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，＞35歲的成年人中CHF患病率達(dá)1.3%，現(xiàn)有心力衰竭患者約890萬(wàn)人[4]。即使嚴(yán)格按照指南要求予心力衰竭患者最優(yōu)藥物治療，部分患者仍存在心功能不全癥狀以及較差的預(yù)后。新型抗心力衰竭藥物可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)為治療CHF提供了新的選擇，其可以在一氧化氮（NO）水平不足的情況下刺激sGC分泌或者與NO產(chǎn)生協(xié)同作用促進(jìn)sGC分泌[5-6]。目前代表藥物有維利西呱和利奧西呱。已有臨床研究表明，CHF患者服用維利西呱能夠降低其N(xiāo)末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，改善 LVEF，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并且有較好的藥物耐受性[7]。目前sGC激動(dòng)劑的研發(fā)已經(jīng)取得了較大進(jìn)展，多種化合物已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)階段，并且取得了一定的成果。本文就近年來(lái)sGC激動(dòng)劑治療CHF的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 sGC激動(dòng)劑的作用機(jī)制及發(fā)展歷史

1.1 sGC激動(dòng)劑的作用機(jī)制 sGC主要存在于血小板和血管平滑肌細(xì)胞中，是NO-sGC-環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的中心環(huán)節(jié)[8]。有研究顯示，NO-sGC-cGMP軸是調(diào)控心血管系統(tǒng)的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，因此sGC在心力衰竭、高血壓和肺動(dòng)脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）等疾病的治療中可能具有重要作用[9]。sGC對(duì)于NO具有高度親和性。在體內(nèi)，NO由多種一氧化氮合酶合成，包括內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）、神經(jīng)元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）。在內(nèi)皮細(xì)胞中，炎癥因子通過(guò)刺激eNOS合成NO，隨之NO往深層次浸潤(rùn)，觸及平滑肌細(xì)胞，從而激活sGC，被激活的sGC通過(guò)C端催化域促進(jìn)第二信使cGMP過(guò)度分泌，繼而引起一系列心血管反應(yīng)，包括血管舒張、白細(xì)胞聚集和血小板活性增加等[10-12]。

從結(jié)構(gòu)方面分析，sGC本身為一種胞質(zhì)異二聚蛋白，由α、β亞基和一個(gè)血紅素基團(tuán)組成[13]。NO通過(guò)與血紅素基團(tuán)中的亞鐵離子結(jié)合，從而刺激sGC，使cGMP產(chǎn)生增加[14]。同時(shí)，sGC存在兩種不同的狀態(tài)，一種是含有血紅素基團(tuán)的sGC，另一種是無(wú)血紅素基團(tuán)的sGC。在炎癥因子的刺激下，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧，這些活性氧會(huì)與有血紅素基團(tuán)的sGC結(jié)合，致使內(nèi)部的亞鐵離子氧化為三價(jià)鐵離子，從而使得能結(jié)合NO的sGC數(shù)量減少，最后造成機(jī)體內(nèi)NO的生物利用度降低[15]。有研究表明，NO的生物利用度降低或者代謝出現(xiàn)紊亂會(huì)導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[16]，如心力衰竭、高血壓和PAH。

1.2 sGC激動(dòng)劑的發(fā)展歷史 早在1994年，拜耳公司就已經(jīng)開(kāi)始研制一種能促進(jìn)NO分泌從而使sGC激活的藥物。其研究人員在遴選了將近2 000個(gè)化合物后，發(fā)現(xiàn)了一種可以不依賴(lài)NO、能直接促進(jìn)sGC分泌增加的化合物。而在隨后的研究中，發(fā)現(xiàn)該化合物在暴露于光照條件下，其刺激sGC的作用會(huì)大大增強(qiáng)，這也在一定程度上限制了該藥物的更深一步研發(fā)[17]。在此之前，Yoshina等[18]也發(fā)現(xiàn)了一種不依賴(lài)于NO能夠促進(jìn)sGC分泌的化合物，而且該化合物不受光照的影響。此后研究人員對(duì)此進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了一系列藥物活性更穩(wěn)定的化合物，包括現(xiàn)在正處于臨床研究中的維利西呱和已用于治療PAH的奧利西呱。這兩種藥物均屬于血紅素依賴(lài)性的sGC激動(dòng)劑，具有雙重特性，既可與NO產(chǎn)生協(xié)同作用，增加sGC對(duì)NO的敏感性，也可以在無(wú)NO的情況下，單獨(dú)刺激sGC，從而促進(jìn)第二信使cGMP的生成[17]。據(jù)報(bào)道，sGC激動(dòng)劑于2013年在加拿大首次獲得了市場(chǎng)批準(zhǔn)，其主要用于治療PAH和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（chronic thromboembolic pulmonaryhy pertension，CTEPH），以提高患者的運(yùn)動(dòng)能力，并延緩疾病惡化[19]。但由于其半衰期僅為5～10 h[20]，在心血管疾病中的應(yīng)用存在一定局限性，期待未來(lái)的研究能夠突破該限制，造福更多的心血管疾病患者。

2 sGC激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用

2.1 維利西呱 維利西呱是一種口服的sGC激動(dòng)劑，針對(duì)維利西呱的研究目前正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。在2020年5月，Armstrong及其研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低型患者（HFrEF）的隨機(jī)平行、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn)（VICTORIA試驗(yàn)）[21]，該試驗(yàn)入選了近期LVEF降低伴BNP或者NT-proBNP水平升高的心力衰竭患者，主要研究終點(diǎn)為因心血管原因死亡或因心力衰竭首次住院的發(fā)生率，共納入5 050例患者，隨機(jī)（1∶1）分組到維持劑量10 mg的維利西呱（美國(guó)默沙東，2.5 mg）+標(biāo)準(zhǔn)化治療組或安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)化治療組，年齡為（67.3±12.2）歲，男性占 76.1%，85.7%的患者 LVEF＜40%。研究結(jié)果顯示，在隨訪10.8個(gè)月時(shí)，維利西呱組因心血管原因死亡或因心力衰竭首次住院的發(fā)生率較安慰劑組下降了 10%（HR=0.90，95%CI：0.82～0.98，P＜0.05）。2020年10月，該團(tuán)隊(duì)再次報(bào)道了一項(xiàng)VITALITY-HFpEF隨機(jī)臨床試驗(yàn)[22]，其在6個(gè)月內(nèi)，對(duì)789例LVEF達(dá)到45%或更高的慢性射血分?jǐn)?shù)保留型患者（HFpEF）且具有紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者進(jìn)行2b期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn)，以評(píng)估口服維利西呱對(duì)堪薩斯城心力衰竭調(diào)查表的身體極限評(píng)分（physical limitation score of the Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ-PLS）的有效性。研究分為安慰劑組（262例）和口服維利西呱（美國(guó)默沙東制2.5 mg）10 mg組（263例）、15 mg組（264例），并按1∶1∶1隨機(jī)分配。共有761（96.5%）例患者完成了24周的試驗(yàn)。研究數(shù)據(jù)及分析劑量相關(guān)效應(yīng)顯示，在HFpEF和近期代償失調(diào)的患者中，進(jìn)行24周治療后，10 mg/d、15 mg/d的維利西呱試驗(yàn)組與安慰劑組KCCQ-PLS的評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），說(shuō)明接受維利西呱治療并不能改善KCCQ-PLS。兩項(xiàng)研究均以白種人為主，也納入了一定比例的亞洲人，對(duì)于我國(guó)的情況有一定的借鑒意義。第一項(xiàng)研究納入的男女比例偏差較大，不利于對(duì)性別進(jìn)行分析。在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）2020年會(huì)/世界心臟病學(xué)大會(huì)虛擬會(huì)議上公布了VICTORIA研究的最新結(jié)果，即維利西呱可顯著減少10%的主要結(jié)局指標(biāo)，顯示出維利西呱的有效性。

2021年2月Pieske及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)布一項(xiàng)關(guān)于維利西呱4種劑量對(duì)CHF和HFpEF患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)采取隨機(jī)平行、安慰劑對(duì)照、雙盲的多中心劑量研究方式，以評(píng)估維利西呱的最佳口服劑量方案[23-24]。其主要研究結(jié)果為NT-proBNP基線水平和左心房容積（left atrial volume，LAV）。該試驗(yàn)分為安慰劑組（93例）和口服維利西呱（BAY1021189）1.25 mg、2.5 mg、2.5～5 mg、2.5～10 mg組，維利西呱組（96 例）按 1∶1∶1∶1 比例隨機(jī)分配進(jìn)行為期12周的治療。最后共有404（84.7%）例患者完成了12周的治療和隨訪。研究結(jié)果顯示，第12周時(shí)，維利西呱組和安慰劑組的NT-proBNP基線水平和LAV比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），說(shuō)明維利西呱并沒(méi)有明顯改善NT-proBNP基線水平和LAV，但其具有更好的耐受性，有望改善HFpEF患者的生活質(zhì)量，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究，以闡明其對(duì)HFpEF患者的潛在影響。因此，對(duì)于維利西呱在CHF患者中的應(yīng)用前景需要更多更進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)結(jié)果提供依據(jù)。

目前，美國(guó)已經(jīng)首次批準(zhǔn)了維利西呱用于心力衰竭和LVEF＜45%的患者的臨床治療[25]。當(dāng)然，這也只是里程碑的第一步，維利西呱的應(yīng)用前景需要更多研究人員去挖掘。

2.2 利奧西呱 利奧西呱目前主要應(yīng)用于CTEPH的治療，能夠減輕右心室肥大，增加心輸出量，并降低總肺阻力[26]。CTEPH屬于肺栓塞的并發(fā)癥，是導(dǎo)致右心衰竭和死亡的慢性PAH的主要原因[27]。目前針對(duì)CTEPH的治療手段有限，主要是進(jìn)行肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)，然而并非所有的患者都適用于手術(shù)治療[28]，因此積極研發(fā)口服性治療藥物具有極大的臨床價(jià)值。2016年9月Mascherbauer團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一項(xiàng)DYNAMIC研究[29]，該研究是一次項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、多中心的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估利奧西呱在PAH HEpEF患者中的安全性及血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。主要研究結(jié)果是第26周后通過(guò)右心導(dǎo)管檢查測(cè)量靜息心輸出量相對(duì)于基線的變化。研究將118例受試者隨機(jī)分為安慰劑組和口服利奧西呱（德國(guó)拜爾）0.5～1.5 mg、3次/d組，進(jìn)行為期26周的治療。由于該試驗(yàn)未公開(kāi)相關(guān)數(shù)據(jù)，但其公布的結(jié)論為：與安慰劑相比，在無(wú)心率和收縮壓顯著變化的情況下，利奧西呱能顯著改善心輸出量，并且還能有效改善患者的生活質(zhì)量。

2020年11月，Rüdebusch團(tuán)隊(duì)發(fā)布了一篇關(guān)于利奧西呱可緩解心力衰竭的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道[30]。通過(guò)對(duì)8周雄性C57BL/6N小鼠（德國(guó)蘇爾茲菲爾德查爾斯河實(shí)驗(yàn)室，RRID:MGI:5651595）進(jìn)行橫向主動(dòng)脈弓縮窄（transverse aortic constriction，TAC）術(shù)或假手術(shù)，進(jìn)行3周的慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)建立心力衰竭、心室肥大模型，該試驗(yàn)分為安慰劑（TAC、假手術(shù)）組和利奧西呱（德國(guó)拜耳）（TAC、假手術(shù)）組，各組（6例）按1∶1∶1∶1比例隨機(jī)分配進(jìn)行為期8周的治療，每周通過(guò)超聲心動(dòng)圖評(píng)估心臟功能。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，經(jīng)過(guò)5周的利奧西呱治療可以使小鼠LVEF從32.0%±4.1%提高至43.4%±6.0%（P＜0.01），左心室質(zhì)量與體重之比從（6.1±0.3）mg/g下降至（5.5±0.4）mg/g（P＜0.01）。RNA 測(cè)序顯示，利奧西呱可以減少心肌應(yīng)激和重塑基因（例如Nppa、Nppb、Myh7和膠原蛋白）的表達(dá)，并減弱了與心肌肥大和心力衰竭相關(guān)的生物途徑的激活。因此，利奧西呱能夠逆轉(zhuǎn)主動(dòng)脈縮窄引起的心力衰竭和重塑。然而，該藥物的研究目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，對(duì)于利奧西呱能否改善心力衰竭和心室肥大，需要更多的臨床研究來(lái)提供證據(jù)。

目前FDA已批準(zhǔn)利奧西呱應(yīng)用于PAH的治療[19]，并大力研究該藥物其他領(lǐng)域的作用，如德國(guó)拜爾公司已完成的對(duì)雷諾綜合征的2期臨床試驗(yàn)和Mark Gladwin團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行的對(duì)鐮狀細(xì)胞?。╯ickle cell disease，SCD）的2期臨床試驗(yàn)等[31-32]。因此利奧西呱的臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)具有很大的潛力。

3 sGC激動(dòng)劑藥物安全性

目前針對(duì)sGC激動(dòng)劑的臨床安全性方面，相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者也進(jìn)行了多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。經(jīng)典的VICTORIA試驗(yàn)同樣關(guān)注了與sGC激動(dòng)劑相關(guān)的不良事件[33]，提示sGC激動(dòng)劑使用過(guò)程中需要關(guān)注的安全性問(wèn)題：（1）癥狀性低血壓：維利西呱組（美國(guó)默沙東，2.5 mg）和安慰劑組的發(fā)生率分別為9.1%和7.9%?；€收縮壓在維利西呱組和安慰劑組分別為121.2和121.5 mmHg，試驗(yàn)的前16周內(nèi)兩組收縮壓均較前下降（維利西呱組下降幅度大于安慰劑組），之后有所好轉(zhuǎn)。（2）暈厥：維利西呱組和安慰劑組的發(fā)生率分別為4.0%和3.5%。（3）貧血：維利西呱組的發(fā)生率較安慰劑組高出1.9%?；€血紅蛋白水平在維利西呱組和安慰劑組分別為（133±19）和（134±19）g/L。在第16周時(shí)，血紅蛋白水平與基線相比的變化分別為（-3.8±12.7）和（-1.4±13.0）g/L。除此之外，維利西呱的不良反應(yīng)還包括急性腎損傷和消化道出血等，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。之前德國(guó)也進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)關(guān)于維利西呱的安全性試驗(yàn)[34]。該研究將無(wú)心血管疾病的患者分為口服維利西呱 1.25、2.5、5、7.5、10 mg組，按 1∶1∶1∶1∶1 比例隨機(jī)分配進(jìn)行治療，試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)受試者中途退出或產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且隨著口服維利西呱濃度的上升，受試者血藥濃度-時(shí)間AUC的增加沒(méi)有呈正比例相關(guān)，結(jié)果顯示口服維利西呱具有較好的安全性。所以，與傳統(tǒng)聯(lián)合抗心力衰竭治療相比，新sGC激動(dòng)劑治療具備一定的安全性，當(dāng)然，這也需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行論證。

CHEST-1和PATENT-1等試驗(yàn)[35-36]對(duì)利奧西呱的安全性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，利奧西呱組在服用推薦劑量的情況下耐受性較好，但與安慰劑組相比，不良事件的發(fā)生率高出了3%，這些事件包括頭痛（27%比18%）、消化不良和胃炎（21%比8%）、頭暈（20%比 13%）、惡心（14%比11%）、腹瀉（12%比8%）、低血壓（10%比4%）和嘔吐（10%比7%）。而這些不良反應(yīng)可能是由利奧西呱的舒血管作用導(dǎo)致的。當(dāng)利奧西呱的服用劑量是推薦劑量的3倍時(shí)，其對(duì)大鼠具有致畸性和胚胎毒性，而且利奧西呱及其代謝產(chǎn)物可存在于大鼠的乳汁中。但尚不清楚在人乳汁中是否會(huì)存在，因此在孕婦或者產(chǎn)婦中不推薦使用該藥物，防止對(duì)胎兒或嬰兒造成傷害，對(duì)于已經(jīng)服用該藥物的女性，應(yīng)采取避孕的方法。

4 總結(jié)與展望

在過(guò)去的二十年里，大量的研究提供了有關(guān)sGC調(diào)控的重要信息，對(duì)NO-sGC-cGMP軸進(jìn)行了深入的認(rèn)識(shí)，通過(guò)研究sGC的作用機(jī)制，為CHF的治療提供了更多的藥物選擇。在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上，sGC激動(dòng)劑的臨床安全性和有效性得到了一定程度的肯定。事實(shí)證明，由sGC激動(dòng)劑觸發(fā)cGMP的產(chǎn)生可能對(duì)CHF的治療具有更為廣闊的市場(chǎng)前景。但是，對(duì)于sGC激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用證據(jù)還不是很充分，這需要更多的臨床Ⅲ、Ⅳ期試驗(yàn)來(lái)明確其藥效和對(duì)預(yù)后的影響?？傊?，sGC激動(dòng)劑具有其獨(dú)特的作用方式，在心血管疾病及其他疾病治療中具有廣泛的應(yīng)用潛力，需要科研人員進(jìn)行深入研究來(lái)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。