扶忠超，史冉庚，程小桂，莫小鳳，姬 靜，楊織杼

白塞病(Behcet’s disease,BD)又稱貝赫切特綜合征，累及神經(jīng)系統(tǒng)稱為神經(jīng)白塞病(Neuro-Behcet’s disease，NBD)。文獻報道NBD的患病率從1.3%～59%不等[1]。目前國內(nèi)外均無關于NBD的大規(guī)模前瞻性研究，治療方案亦非常有限?，F(xiàn)就我科收治的1例使用阿達木單抗治療的NBD患者臨床資料進行回顧性分析并文獻復習。

1 臨床資料

患者，男性，53歲，因視物模糊伴口腔、會陰潰瘍10余年，抽搐后昏迷1 h入院。現(xiàn)病史：患者于2008年初出現(xiàn)視物模糊，并反復口腔、外陰潰瘍，曾就診于眼科醫(yī)院考慮葡萄膜炎，予激素、秋水仙堿口服，間斷環(huán)磷酰胺靜脈治療，癥狀反復發(fā)作，雙眼視力逐步喪失，2018年6月停用激素后出現(xiàn)肩部、膝周紅疹，陰囊及舌尖出現(xiàn)潰瘍，7月22日發(fā)熱、全身抽搐伴有大小便失禁后昏迷，家屬送至我院急診科后收入我科。既往“雙眼失明10 y”，無抽煙、酗酒史。入院查體：昏迷狀態(tài)，庫欣面容，心肺腹無異常，陰囊及舌尖各見一直徑約0.5 cm潰瘍，病理征未引出。輔助檢查：血沉:31 mm/h，直接抗人球蛋白試驗:陽性，抗核抗體譜、心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、降鈣素原、血培養(yǎng)及常規(guī)檢查均陰性。頭部MRI(見圖1)：左側基底節(jié)區(qū)可見一小片狀異常信號，右側額葉、雙側側腦室體部旁見散在小圓形、小片狀異常信號影，均呈T1WI低信號，T2WI高信號。腰椎穿刺2次，測壓力正常，腦脊液細胞學：單核細胞升高為主，腦脊液生化：蛋白1049→2670 mg/L，病原學陰性。眼科：視神經(jīng)萎縮、雙眼陳舊性虹膜睫狀體炎。診斷：神經(jīng)白塞病，予甲強龍80 mg qd×14 d+丙種球蛋白20 g qd×3 d(2次)+環(huán)磷酰胺qw(0.6 g×1次，0.4g×2次)+鞘內(nèi)注射(甲氨蝶呤10 mg+地塞米松10 mg)1次，入院后第3天患者神志逐漸恢復，記憶力、計算力、定向力差，簡易智能評分(MMSE)評10分。癥狀逐漸好轉后出院。出院后規(guī)律口服激素、環(huán)磷酰胺靜脈注射治療。仍間斷抽搐、低熱，期間查血培養(yǎng)、結核、真菌、病毒等均陰性。2018年12月間斷大小便失禁并出現(xiàn)口腔潰瘍，MMSE評14分，2019年1月復查頭部MRI(見圖2)：左側額葉白質(zhì)、雙側基底節(jié)區(qū)見小圓形、小片狀異常信號影，余同前。結核感染T細胞試驗(T-SPOT)陽性，結核?？婆懦Y核后，征得患者及家屬同意于2019年1月加用阿達木單抗治療：第1次80 mg，1 w后40 mg，后每2 w 40 mg。之后未再出現(xiàn)發(fā)熱、抽搐、大小便失禁、口腔外陰潰瘍，MMSE評19分，2019年4月復查頭部MRI(見圖3)：雙側基底節(jié)區(qū)見小圓形、小片狀T2WI高信號影，腦室擴大，腦溝曾寬，余同前。但患者臨床癥狀穩(wěn)定，遂阿達木單抗及環(huán)磷酰胺使用間隔逐漸延長，2019年10月治療方案調(diào)整為環(huán)磷酰胺0.6 g，每月1次，阿達木單抗治療40 mg，每月1次。截至2020年6月，患者病情穩(wěn)定，無潰瘍，意識狀態(tài)可，對答切題，反應敏捷。

2 討 論

BD是一種以血管炎為病理基礎的自身免疫性疾病,可累及粘膜、皮膚、眼睛、動脈、靜脈、神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的全身性變異性血管炎[2]。幾乎涉及所有系統(tǒng)和器官，臨床表現(xiàn)多樣，但腎臟很少累及[3,4]。

BD的病因仍不清楚，據(jù)推測，在遺傳易感性的個體中，細菌、病毒感染后會發(fā)生自體炎癥反應[5]。研究認為HLA-B51基因與BD疾病密切相關[6,7]，有眼部疾病的BD患者中60%以上HLA-B51呈陽性[7]。BD與HLA-B51存在相關性，HLA-B51增加了中性粒細胞活性和過氧化物的產(chǎn)生，增加了TNF-α 和IL10的數(shù)量，可能與白塞病的炎癥反應有關[8]。有學者認為不能肯定HLA-B51本身易感性，還是與其緊密相連的基因?qū)е铝薆D 的易感性[9]。

BD受累器官及預后差異性很大，皮膚、粘膜和關節(jié)受累會影響生活質(zhì)量，但不會造成永久性的損害，未經(jīng)治療的眼睛、血管、神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道受累會造成嚴重的損害，甚至死亡[1]。其中，神經(jīng)系統(tǒng)受累預后最差，是BD死亡的主要原因之一。

BD缺乏特異性生物學標志物，其診斷是根據(jù)專家共識制定的分類/診斷(C/D)標準，自1946年的Curth標準到2014年修訂的國際白塞病標準(ICBD)為止，共有17個C/D標準。ICBD于2010年修訂，于2014年發(fā)表，該診斷標準更為敏感，同時也保持較高的特異性[10]。2014年國際神經(jīng)白塞病組織制定了《NBD的診斷及管理國際共識建議》[11]，將NBD分為確診的NBD及疑診的NBD。其中確診的NBD需滿足BD診斷標準，經(jīng)影像學或腦脊液檢查有證據(jù)證實BD引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并且其他無更好的解釋。MRI是診斷NBD的首選，可表現(xiàn)為T1加權像低信號，T2加權像高信號[3]。

本例患者反復口腔、外陰潰瘍，眼部癥狀，根據(jù)國際C/D標準符合白塞病。在發(fā)病10 y后出現(xiàn)全身抽搐，伴有大小便失禁，智力下降，視力喪失，頭部MRI提示左側基底節(jié)區(qū)、右側額葉、雙側側腦室體部旁及半卵圓中心區(qū)的病灶，呈T1WI低信號，T2WI高信號。經(jīng)過系統(tǒng)的排查，除外了感染、腫瘤、腦血管意外等顱腦疾病，確診為NBD。

NBD治療方案通常為激素聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。本例患者治療上予以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤及地塞米松鞘內(nèi)注射控制了急性病程。隨訪治療繼續(xù)予以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，但病情仍反復。對于激素聯(lián)合免疫抑制劑控制病情不佳，文獻報道生物制劑可能是NBD的有效替代治療方案[12]。現(xiàn)越來越多研究表明TNF-α抑制劑可能對嚴重和難治性NBD患者有效[13]，國內(nèi)外文獻顯示[1,14～17]，TNF-α抑制劑治療嚴重及難治性白塞病較常用的有英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普。西班牙的一項全國多中心的關于英夫利昔單抗與阿達木單抗治療難治性白塞病相關葡萄膜炎的對比研究結果提示，英夫利昔單抗與阿達木單抗對頑固性BD相關葡萄膜炎均有效，但在隨訪1 y后，阿達木似乎比英夫利昔有更好的療效，且阿達木單抗注射方便，不良反應更少[18]。Tomona等[19]報道了阿達木控制兒童白塞病的相關癥狀是安全有效的。Korkmaz等[20]報道了1例29歲男性NBD患者常規(guī)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療無效，之后在激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的基礎上加阿達木單抗治療，4 w后患者的神經(jīng)癥狀及MRI較前明顯改善。但該患者后來出現(xiàn)了肺結核。本例患者亦證實阿達木單抗用于常規(guī)免疫治療無效的NBD有效性，長達1 y半的隨訪也證實阿達木單抗可使NBD癥狀處于長期緩解。但本例患者在治療過程中出現(xiàn)發(fā)熱，T-SPOT陽性，曾使我們?nèi)缏谋”?，?jīng)過結核病?？婆懦Y核后繼續(xù)使用，目前為止病情穩(wěn)定。TNF-α抑制劑聯(lián)合環(huán)磷酰胺是一種罕見的治療方法，它可能是挽救生命的方法，然而需要警惕機會性感染[20]。另外，值得注意的是，本病例患者頭部MRI處于進展中，其中原因之一：可能為NBD仍在進展；原因之二：非NBD病情因素，因患者雙眼失明，生活不能自理，長期使用大腦減少廢用性萎縮?？紤]可能后者原因可能性大，但仍需要進一步隨訪關注。

阿達木單抗治療NBD的機制目前尚無相關研究，可能為TNF-α抑制劑與人體內(nèi)可溶性TNF-α的結合，有效的阻止TNF-α與其細胞表面受體結合，從而阻斷了TNF-α的生物學活性，最終抑制炎癥的反應達到病情的控制[9]。

NBD是BD危重的標志，臨床預后較差，NBD早期診斷及積極治療應予以重視。國際共識[11]和2018年EULAR推薦[2]TNF-α抑制劑可作為難治性NBD的一線治療或復發(fā)患者的治療。但值得注意的是感染的風險明顯增大，特別是結核的發(fā)生。