田攀，張楊，崔英凱，黃河玲，曹雪濱

運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心源性猝死一直是運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要問題。近年來，研究人員通過對(duì)運(yùn)動(dòng)員、部隊(duì)作訓(xùn)人員等參與高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練者發(fā)生猝死的類型、頻率及發(fā)病機(jī)理進(jìn)行研究，在實(shí)驗(yàn)室從細(xì)胞及分子水平研究和探討運(yùn)動(dòng)致心臟損傷的病理基礎(chǔ)與發(fā)生機(jī)制，深入研究心臟損傷與運(yùn)動(dòng)性猝死的關(guān)系，從而制訂出更加科學(xué)、合理的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案，科學(xué)指導(dǎo)各類作訓(xùn)人員進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，進(jìn)而預(yù)防和減少心源性猝死事件的發(fā)生。

目前過度運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)性心臟損傷是心源性猝死的主要原因之一。Ping等[1]通過應(yīng)用光鏡和透射電鏡分別觀察過度運(yùn)動(dòng)（力竭運(yùn)動(dòng)）后大鼠心肌的顯微結(jié)構(gòu)及超微結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠心肌細(xì)胞間質(zhì)水腫，細(xì)胞間隙增寬，線粒體腫脹，線粒體膜結(jié)構(gòu)模糊，線粒體嵴融合甚至缺損，心肌纖維部分?jǐn)嗔?。徐鵬等[2]在應(yīng)用壓力容積導(dǎo)管技術(shù)檢測(cè)力竭運(yùn)動(dòng)大鼠心功能變化的研究中發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠的左心室收縮功能和舒張功能均受損，導(dǎo)致心功能障礙。有研究采用Langendorff技術(shù)檢測(cè)力竭大鼠離體心臟缺血再灌注后心功能的變化，發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動(dòng)大鼠的心臟收縮和舒張功能障礙，并認(rèn)為反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)會(huì)影響復(fù)灌后離體心臟缺血再灌注后心功能的恢復(fù)，導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能進(jìn)一步下降[3]。焦春利等[4]在運(yùn)動(dòng)性心肌損傷的炎性通路的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)力竭大鼠血清炎性因子白介素-1β（IL-1）、白介素-18（IL-18）、白介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平均顯著增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)心肌活性氧（ROS）水平與血清IL-18、IL-6、hs-CRP 水平呈正相關(guān)性，表明力竭運(yùn)動(dòng)大鼠的氧化應(yīng)激水平增高，導(dǎo)致炎性因子釋放增加，加重心臟損傷。齊江莉等[5]通過力竭游泳運(yùn)動(dòng)刺激作為應(yīng)激原，應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄了應(yīng)激狀態(tài)下大鼠單個(gè)心室肌細(xì)胞延遲整流鉀電流（IKr），IKr是諸多心臟疾病引起電重構(gòu)的重要電流，與惡性心律失常和心源性猝死密切相關(guān)[6]，該研究從離子通道水平探討應(yīng)激誘發(fā)心律失?？赡艿陌l(fā)生機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動(dòng)使大鼠心肌細(xì)胞快激活I(lǐng)Kr，可能通過減少離子通道的穩(wěn)態(tài)失活及加速離子通道的失活后恢復(fù)，使得IKr尾電流密度明顯增加，可能是力竭運(yùn)動(dòng)誘發(fā)心律失常的細(xì)胞電生理基礎(chǔ)之一。力竭運(yùn)動(dòng)引起心室內(nèi)傳導(dǎo)功能障礙及心律失常發(fā)生，嚴(yán)重者導(dǎo)致心源性猝死。

惡性心律失常是運(yùn)動(dòng)所致的心源性猝死的重要原因，尤其在從事大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員、部隊(duì)士兵中多見。其中，心房纖顫（房顫）和心房撲動(dòng)（房撲）的發(fā)生率明顯高于其他項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員[7]，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心源性猝死事件的發(fā)生[8]。有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)員心律失常發(fā)生率比普通人群高40%，是心源性運(yùn)動(dòng)猝死的主要原因[9]。力竭運(yùn)動(dòng)使得心肌超微結(jié)構(gòu)發(fā)生應(yīng)激性損傷改變，是運(yùn)動(dòng)性心肌微損傷發(fā)生的結(jié)構(gòu)機(jī)制，同時(shí)也是運(yùn)動(dòng)性心律失常發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)[10]。縫隙連接蛋白的降解會(huì)引起心律失常。縫隙連接蛋白（Cx）是心肌細(xì)胞間相互連接的跨膜通道，也是心肌細(xì)胞間進(jìn)行物質(zhì)交換和信息傳遞的通道，其結(jié)構(gòu)的破壞可導(dǎo)致電活動(dòng)傳導(dǎo)異常及心肌收縮功能障礙。白云飛等[9]研究發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠心臟傳導(dǎo)組織中竇房結(jié)（SAN）和房室交界區(qū)（AJ）的組織結(jié)構(gòu)及縫隙連接蛋白40（Cx40）表達(dá)的時(shí)相性變化和規(guī)律，發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致竇房結(jié)、房室交界區(qū)組織結(jié)構(gòu)呈缺血缺氧性改變，并使Cx40蛋白表達(dá)減少、端端分布模式減少，造成縫隙連接結(jié)構(gòu)功能異常，認(rèn)為上述改變極有可能是急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后發(fā)生心律失常與心肌微損傷的重要機(jī)制。此研究為我們研究運(yùn)動(dòng)性心肌微損傷和心律失常的發(fā)生機(jī)制提供了一種新的思路和方法。馬宏等[11]研究發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動(dòng)使心肌縫隙連接蛋白43（Cx43）磷酸化縫隙連接蛋白43（p-Cx43）的表達(dá)量顯著降低，改變它們?cè)械恼７植紶顟B(tài)，使其從端端分布轉(zhuǎn)向側(cè)側(cè)分布，打破了心肌細(xì)胞電生理的穩(wěn)態(tài)?？p隙連接是位于細(xì)胞之間的一種特殊結(jié)構(gòu)，在心肌細(xì)胞中以傳遞電信號(hào)為主，縫隙連接結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞間電耦聯(lián)障礙，最終產(chǎn)生傳導(dǎo)阻滯和折返傳導(dǎo)，導(dǎo)致心律失常，甚至心源性猝死發(fā)生。常蕓等[12]發(fā)現(xiàn)力竭動(dòng)后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)各部位炎性因子細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）基因和蛋白表達(dá)水平增加，可能引起心室內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞間質(zhì)增殖，甚至發(fā)生纖維化改變，造成心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的損害，破壞正常的心室內(nèi)電信號(hào)傳導(dǎo)，由此可引起心臟電信號(hào)傳導(dǎo)阻滯、節(jié)律紊亂。此外，單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）可通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放溶酶體酶和超氧陰離子，趨化白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，引起炎性反應(yīng)，進(jìn)而損傷心肌組織細(xì)胞；力竭運(yùn)動(dòng)后竇房結(jié)MCP-1mRNA和MCP-1蛋白表達(dá)增加，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放溶酶體酶和超氧陰離子，從而引起竇房結(jié)組織炎性損傷；又由于MCP-1蛋白誘導(dǎo)白細(xì)胞的趨化作用，使血管內(nèi)皮發(fā)生粘附反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，從而引起細(xì)胞間增殖乃至纖維化；上述改變導(dǎo)致了心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的異常，進(jìn)而誘發(fā)運(yùn)動(dòng)性心律失常的發(fā)生[13]。

徐文等研究發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動(dòng)使得心肌組織中所含有的Bcl-2蛋白表達(dá)顯著降低，Bax蛋白含量表達(dá)升高，心肌細(xì)胞核形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，心肌細(xì)胞凋亡增加，而心肌細(xì)胞過度凋亡會(huì)嚴(yán)重影響心臟的整體結(jié)構(gòu)和功能，使得心功能受損，并且心肌細(xì)胞大幅度的凋亡還會(huì)引發(fā)心律失常、心肌梗死，導(dǎo)致心源性猝死[14]。田閣等[15]認(rèn)為心源性猝死的發(fā)生與心肌肥厚有密切關(guān)系，且該過程與CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）表達(dá)增加有關(guān)。同時(shí)，C/EBPβ與T細(xì)胞核因子（NFAT）結(jié)合，與NFAT協(xié)同調(diào)控鈣調(diào)節(jié)蛋白鈣調(diào)磷酸酶調(diào)節(jié)蛋白l-4（RCAN1-4）的表達(dá)，使得RCAN1-4的表達(dá)增加[16]，而RCAN1-4在逆轉(zhuǎn)鈣失衡引起的心肌收縮功能下降及改善心肌重構(gòu)作用中發(fā)揮著重要作用[17]。

過度運(yùn)動(dòng)可以導(dǎo)致心臟損傷，而適當(dāng)運(yùn)動(dòng)則具有一定的心臟保護(hù)作用。運(yùn)動(dòng)作為一種刺激因素，可以極大地增加心肌耗氧量，能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生自身性的保護(hù)，進(jìn)而提高心臟對(duì)運(yùn)動(dòng)的耐受能力，這種稱為運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)（EP）。運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)是一種簡(jiǎn)單、有效的心臟保護(hù)干預(yù)方式，對(duì)于預(yù)防心源性猝死具有重要的作用。長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以提高機(jī)體的有氧運(yùn)動(dòng)能力，使一些慢性疾病、心源性猝死等事件的發(fā)生率和病死率逐步下降，并且有氧運(yùn)動(dòng)能力還能預(yù)測(cè)疾病所致的死亡風(fēng)險(xiǎn)[18]。研究表明長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可降低高血壓性心臟病、糖尿病型心肌病、心肌梗死、心源性猝死等事件的發(fā)生率[19]。

運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)心臟的保護(hù)作用主要表現(xiàn)為：改善心肌重構(gòu)、增強(qiáng)心肌對(duì)缺血缺氧的耐受性、改善心臟的收縮和舒張功能、糾正心電活動(dòng)障礙等。大量的研究通過建立動(dòng)物運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)模型，探究運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)心臟的保護(hù)作用機(jī)制，更加深入了解運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)心臟的影響，以期為人類運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練提供更好的指導(dǎo)方案，減少不良事件的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)使大鼠的心肌纖維增粗、心肌斷裂減少，心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生適應(yīng)性改變，增強(qiáng)了心肌耐受損傷的能力[20]。運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)可降低血清心肌損傷性標(biāo)志物含量，心肌受損程度減輕；運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)通過減少心肌細(xì)胞膜的通透性，減少凋亡因子的釋放，使心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)下降[21]；運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)可維持心電活動(dòng)的穩(wěn)定，減少惡性心律失常的發(fā)生[22]。心肌縫隙連接蛋白（Cx）中的Cx43的表達(dá)和分布是維持正常心律的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[23]。馬宏等[11]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)可顯著降低力竭運(yùn)動(dòng)大鼠的心律失常發(fā)生率，并認(rèn)為該現(xiàn)象的發(fā)生可能是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)縮短了大鼠T波峰末間期（Tp-e）值、QT間期（QTC）值，防止了心臟跨室壁復(fù)極離散度（TDR）異常增大，并能顯著上調(diào)力竭性運(yùn)動(dòng)中Cx43的表達(dá)量及Cx43的磷酸化狀態(tài)，同時(shí)使Cx43在最大程度上保持其在正常生理狀態(tài)下的應(yīng)有分布狀態(tài)，從而維持了大鼠心臟電生理的穩(wěn)態(tài)，減少了惡性心律失常的發(fā)生。線粒體作為細(xì)胞的產(chǎn)能結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所。運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)可以使大鼠心肌線粒體體積代償性增大、線粒體嵴密集、并且數(shù)目增多，這些為滿足心肌能量供應(yīng)而發(fā)生適應(yīng)性改變。除此之外，運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)能上調(diào)線粒體中PGC-1α-NRF1/NRF2蛋白（過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α-核呼吸因子1/核呼吸因子2）的表達(dá)，增加呼吸復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ活性，從而滿足心肌細(xì)胞對(duì)能量的需求[24]。運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)可以增加機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性物質(zhì)，具有保護(hù)心臟的作用。降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是一種強(qiáng)效的心肌內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)[25]，具有增強(qiáng)心肌收縮力，增加心肌灌注的作用[26]。張招等[27]通過建立大鼠游泳運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)模型，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)可顯著減小力竭運(yùn)動(dòng)引起的CGRP蛋白表達(dá)降低幅度，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

由此可見，過度的運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致心臟受損，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心源性猝死，威脅人類的健康生活。而適當(dāng)運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)心臟應(yīng)激性損傷的抵抗能力，具有重要的運(yùn)動(dòng)性心臟保護(hù)意義。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究心源性猝死發(fā)生機(jī)制，并通過研究運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)心臟的保護(hù)作用機(jī)制，是我們更深入地了解運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟的影響，為人類運(yùn)動(dòng)制定科學(xué)的訓(xùn)練方案，對(duì)預(yù)防心源性猝死具有重要意義