張 萌，李春鳴，梁 娜

(1.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 病理科，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學 組織胚胎學教研室，貴州 遵義 563099)

分子生物學研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素參與的復雜過程，包括原癌基因的激活、抑癌基因的失活或表達的下調，腫瘤轉移抑制基因與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切聯系[1]。1995年Dong[2]等從大鼠AT6.1前列腺癌細胞中發(fā)現并分離出一種腫瘤轉移抑制基因—KAI1/CD82，屬于4跨膜超家族(TM4SF)成員。許多研究發(fā)現，在人類實體惡性腫瘤的轉移與侵襲中，包括喉鱗癌、肺癌、胃癌、大腸癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤[3-10]等，均伴有KAI1/CD82表達的下降或缺失。本文將對KAI1/CD82基因與惡性腫瘤關系的研究進展進行綜述。

1 KAI1/CD82基因的結構

KAI1/CD82基因位于人類染色體11p11.2，全長約80kb。其cDNA片段長為24kb，由8kb的5'端、8kb的3' 端、9個內含子和10個外顯子組成。第1個內含子長度為29kb，幾乎相當于其它所有內含子長度之和，第10外顯子后有8kb的拖尾。KAI1/CD82 基因的5' 端啟動子長約735bp，內含CpG島并一直延伸到外顯子1和內含子1，無TATA盒和CCAAT盒，但含有9個轉錄因子特異蛋白(SPl)結合位點和5個AP2結合位點，以及與TCF-1、Myb和MEp-1等結合位點。KAI1/CD82基因編碼區(qū)始于第3外顯子的第25個堿基，并一直延伸到第10外顯子的第75個堿基。KAI1/CD82 基因的轉錄起始密碼子位于第一核苷酸上游181bp處[11]。KAI1/CD82基因最小啟動子有兩個區(qū)域，第一區(qū)域起始于5’端，長約197bp含轉錄起始點，第二區(qū)域包括第一外顯子和部分第一內含子(即+1～+351bp)，起正調控作用[12]。

2 KAI1/CD82蛋白的結構與功能

KAI1/CD82蛋白由267個氨基酸構成，分子量為29.6 kD。KAI1/CD82蛋白包含4個跨膜區(qū)(TM1-TM4)，均為高度保守的疏水區(qū)。并含有膜外半環(huán)樣結構(EC1,EC2)，由20～27個氨基酸構成的大膜外半環(huán)樣結構位于TM1與TM2之間，由75～130個氨基酸構成的小膜外半環(huán)樣結構位于TM3和TM4之間。有潛在的3個糖基結合點：Asn129、Asn157、Asn198位于胞外結構域CD82和EC2區(qū)。KAI1/CD82主要定位于白細胞和其它組織細胞表面，基于廣泛的糖基化和其細胞膜上的定位，其可參與細胞間以及細胞與細胞外基質間的相互作用[13]。并且KAI1具有高度保守性，提示其在腫瘤的侵襲與轉移中具有重要作用。

3 KAI1/CD82與惡性腫瘤的關系

3.1 KAI1/CD82與喉鱗癌 Zheng[14]等通過免疫組織化學染色法和MLVD法，發(fā)現KAI1/CD82在喉鱗癌中的陽性表達率低于在正常喉黏膜組織中的陽性表達率，并且有淋巴結轉移喉鱗癌組織的陽性表達率明顯低于無淋巴結轉移喉鱗癌組織。Yu[15]等研究結果表明KAI1/CD82的表達與腫瘤分級、淋巴結轉移、PTNM分期呈負相關，且KAI1/CD82陽性組與喉鱗癌患者較長的生存時間密切相關。

3.2 KAI1/CD82與非小細胞肺癌 Ci[16]等通過免疫組織化學染色法，發(fā)現KAI1/CD82通過降低非小細胞肺癌細胞對血管的粘附能力，阻斷非小細胞肺癌細胞脫離并抑制其轉移，KAI1/CD82的表達水平與腫瘤的分化程度、腫瘤體積、臨床分期呈負相關，生存分析顯示KAI1/CD82表達陰性的非小細胞肺癌患者生存時間明顯短于KAI1/CD82表達陽性的非小細胞肺癌患者。Wang[17]等采用組織化學和免疫組織化學染色法，發(fā)現KAI1/CD82的表達與非小細胞肺癌腫瘤的分級、LNM、DM和TNM分期等呈負相關，KAI1/CD82在非小細胞肺癌患者中的表達明顯低于在正常組織中的表達，提示KAI1/CD82表達的下調能促進非小細胞肺癌的進展和轉移。

3.3 KAI1/CD82與胃癌 Lu[18]等研究發(fā)現KAI1/CD82的表達與腫瘤分級、浸潤深度、LNM和TNM分期呈負相關，生存分析表明KAI1/CD82在胃癌的發(fā)生、侵襲轉移及預后中起重要作用。Guo[19]等應用免疫組織化學染色法、原位雜交技術和統(tǒng)計分析法，發(fā)現KAI1/CD82表達的降低與淋巴結轉移、TNM分期、患者生存時間、浸潤深度和分化程度密切相關，KAI1/CD82表達降低顯著促進胃癌細胞的遷移和侵襲。生存分析顯示KAI1/CD82的表達與患者生存時間呈正相關，且KAI1/CD82表達下調與胃癌的進展以及患者5年生存率低下有顯著相關性。

3.4 KAI1/CD82與大腸癌 Zhu[20]等通過Kaplan-Meier生存分析法，發(fā)現KAI1/CD82高表達大腸癌患者的生存時間明顯長于KAI1/CD82低表達患者的生存時間，KAI1/CD82在大腸癌組織中的表達明顯低于正常組織，其高表達與腫瘤分級、浸潤深度、遠處轉移、LNM及TNM分期密切相關，提示KAI1/CD82表達的下調或缺失能促進大腸癌的進展和轉移。Wu[21]等通過免疫組織化學染色法，發(fā)現KAI1/CD82的表達與大腸癌腫瘤分期呈負相關，并且KAI1/CD82在大腸癌早期中的表達增高，在大腸癌晚期的表達降低或者缺失。

3.5 KAI1/CD82與前列腺癌 KAI1/CD82在前列腺癌中的作用已得到公認。近期Lee[22]等通過免疫熒光抗體染色法和免疫印跡法，發(fā)現KAI1/CD82通過抑制生長轉化因子β1和wnt信號通路，阻斷前列腺癌細胞上皮間充質轉化，KAI1/CD82表達的降低或缺失使前列腺癌細胞通過上皮間充質轉化，導致其運動和侵襲的發(fā)生，在KAI1/CD82高表達的前列腺癌細胞中既不誘導上皮間充質轉化，也不提高其侵襲性。Lee[23]等發(fā)現KAI1/CD82的表達下降會導致其抑制作用減弱，提示KAI1/CD82高表達可以抑制前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，而KAI1/CD82低表達會增加前列腺癌的浸潤和轉移能力。

3.6 KAI1/CD82與乳腺癌 Mooez[24]等認為KAI1/CD82高表達是低轉移乳腺癌組織的一個特征，并且在侵襲性和轉移性乳腺癌組織中KAI1/CD82的表達顯著降低。Latha[25]等通過PT-PCR法和免疫組織化學染色法，發(fā)現KAI1/CD82異常表達與乳腺癌的淋巴結轉移和晚期TNM分期有關，在乳腺癌組織中，KAI1/CD82mRNA及蛋白的表達均明顯下調，并且KAI1/CD82在有淋巴結轉移患者中的表達降低。

3.7 KAI1/CD82與黑色素瘤 Khanna[26]等認為KAI1/CD82的表達可以抑制黑色素瘤轉移，敲除KAI1/CD82增加黑色素瘤細胞的侵襲能力，KAI1/CD82的表達減少了體內95%的轉移病灶，并且限制黑色素瘤的侵襲。Zhang[27]等研究發(fā)現KAI1/CD82通過干擾U2AF2介導的CD44v8-10剪接抑制黑色素瘤轉移，并且高侵襲性黑色素瘤的KAI1/CD82表達水平最低，證實KAI1/CD82的表達水平與患者預后呈負相關，KAI1/CD82表達的丟失導致原發(fā)性黑色素瘤轉移潛能增強，而恢復KAI1/CD82的表達可以抑制黑色素瘤的侵襲與轉移。

4 展望

最近許多研究發(fā)現，KAI1/CD82基因在腫瘤轉移中具有極其重要的生物學作用，已被證實參與惡性腫瘤的生長、轉移和侵襲等過程，并與惡性腫瘤的預后密切相關。通過檢測其在惡性腫瘤中的表達水平，可能為對臨床早期診斷和預后提供分子生物學參考依據。但到目前為止，KAI1/CD82的表達調控機制，抑制腫瘤轉移的機制等仍未明確，如何有效地在臨床診斷中進行體內的定量檢測，如何在臨床治療中提高KAI1/CD82的表達，仍未闡明。隨著對KAI1/CD82基因更深入的研究，有望為惡性腫瘤的基因治療、預后評估以及抗癌藥的研發(fā)提供新思路。