孫迪 胡興越

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxias，SCAs）是一組常染色體顯性遺傳疾病，臨床特征是進(jìn)行性的共濟(jì)失調(diào)，其中最常見的是多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）SCAs，它們都是由于基因編碼區(qū)的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（cytosine-adenineguanine，CAG）異常重復(fù)擴(kuò)增導(dǎo)致的，到目前為止并沒有針對(duì)這類疾病的根治療法，隨著對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，越來越多的潛在治療方法被研究，本文將從藥物治療、基因修飾治療、干細(xì)胞移植治療、神經(jīng)調(diào)節(jié)和支持治療對(duì)目前polyQ SCAs的治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SCAs概況

遺傳性共濟(jì)失調(diào)是一組以慢性進(jìn)行共濟(jì)失調(diào)為特征的疾病，根據(jù)遺傳方式不同可以分為不同類型，其中SCAs是屬于常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)，是具有遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，目前遺傳學(xué)上發(fā)現(xiàn)超過40種亞型，臨床特點(diǎn)是逐漸喪失平衡和協(xié)調(diào)能力并伴有含糊語言[1]。據(jù)一項(xiàng)患病率系統(tǒng)回顧分析顯示，全球SCAs的患病率約為1/100 000～5/100 000，但是不同地區(qū)具有差異[2]。其中最常見的是polyQ SCAs，包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7和SCA17，它們都是由于蛋白中編碼polyQ的CAG核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起的。在全世界發(fā)現(xiàn)的SCAs家系中，SCA3占比例最多，之后是SCA2和SCA6[3]。SCAs的臨床特征是共濟(jì)失調(diào)，大多數(shù)患者以步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，很多也合并有非共濟(jì)失調(diào)癥狀，包括痙攣、肌萎縮、肌張力障礙、舞蹈樣動(dòng)作等[1]。各種亞型的癥狀也互有重疊，給臨床診斷帶來挑戰(zhàn)，SCA1、SCA2、SCA3和SCA17除了有小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀，還有錐體癥狀，錐體外系癥狀以及肌萎縮，SCA 6僅表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)的癥狀，SCA7表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜變性沉著[1]。不同的polyQ SCAs是由不同致病基因?qū)е碌?，SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7和SCA17分別是由于ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7和TBP基因上CAG的異常擴(kuò)增導(dǎo)致的[4]。盡管對(duì)于每一亞型的SCAs，病理生理學(xué)機(jī)制并未完全清楚，異常蛋白的毒性被認(rèn)為在致病機(jī)制中起到重要作用。到目前為止，仍沒有根治SCAs的方法，臨床主要以緩解患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量的支持治療為主。

2 治療研究進(jìn)展

2.1 藥物治療 隨著對(duì)polyQ SCAs的病理生理途徑的認(rèn)識(shí)增加，藥物治療有希望緩解疾病的進(jìn)程，但是由于疾病的異質(zhì)性，每一種亞型可能需要特定的藥物治療方式。一些藥物已進(jìn)行了臨床和臨床前期試驗(yàn)，但是并沒有給出肯定療效的充分證據(jù)。盡管在動(dòng)物模型上，利魯唑沒有改善小鼠的運(yùn)動(dòng)癥狀，但在Romano等[5]用利魯唑?qū)?5例遺傳性共濟(jì)失調(diào)的患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果顯示利魯唑組患者共濟(jì)失調(diào)等級(jí)量表（scale for the as?sessment and rating of ataxia，SARA）評(píng)分平均降低1.02分，而安慰劑組平均升高1.66分。雖然SARA評(píng)分降低被認(rèn)為是有臨床意義的，但是考慮到此評(píng)分和不同亞型的CAG重復(fù)長(zhǎng)度，以及發(fā)病年齡均有關(guān)系，因此需要更多針對(duì)單一亞型的研究來證實(shí)利魯唑的有效性。在一項(xiàng)有關(guān)丙戊酸的隨機(jī)非盲研究中，接受治療的12例SCA3患者在運(yùn)用大劑量的丙戊酸后，SARA分?jǐn)?shù)均有降低，但是2例有頭暈和食欲不振的副作用，研究認(rèn)為大劑量的丙戊酸的作用機(jī)制可能是抑制了組蛋白去乙酰化酶從而調(diào)控了異常蛋白的表達(dá)，從而對(duì)患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀有所緩解[6]。由于研究的樣本量小，只觀察了短時(shí)間的藥物作用療效，并不能得到?jīng)Q定性的結(jié)論。在對(duì)SCAs患者服用輔酶Q 10的回顧性研究顯示，服用了輔酶Q10的患者，SARA分?jǐn)?shù)有改善，并且在SCA3的患者中發(fā)現(xiàn)了劑量依賴效應(yīng)[7]。關(guān)于輔酶Q10在SCAs的作用機(jī)理以及最佳劑量，還需要更多進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照安慰劑試驗(yàn)來驗(yàn)證。由于鋰劑的多效性以及它的自噬潛能，已被運(yùn)用于神經(jīng)退行性疾病的研究，Saute等[8]用碳酸鋰對(duì)62例SCA3患者治療4個(gè)月的一項(xiàng)臨床2期試驗(yàn)顯示，在共濟(jì)失調(diào)的神經(jīng)病學(xué)量表上并沒有發(fā)現(xiàn)有改變?；谏鲜雠R床試驗(yàn)，并沒有足夠的證據(jù)來支持用鋰劑治療polyQ SCAs患者，需要更多大型的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確鋰在此病的療效。Varenicline是煙堿性乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示可以改善SCA3患者癥狀，但是藥物可能會(huì)和易怒及抑郁癥狀有關(guān)[9]。在Santana等[10]的研究中，運(yùn)用海藻糖作用于SCA3模型小鼠，通過足跡分析發(fā)現(xiàn)小鼠模型的步態(tài)有改善，并且浦肯野細(xì)胞中ataxin-3聚集物也有減少。到目前為止，沒有針對(duì)polyQ SCAs特定藥物，需要更多臨床前以及臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 基因修飾治療 基因治療是通過各種方式減少變異擴(kuò)增的polyQ蛋白表達(dá)水平，主要方法包括運(yùn)用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASOs），DNA編輯技術(shù)CRISPR/CRISPR-Cas9或是通過RNA干擾敲除改變polyQ基因。在Mcloughlin等[11]的研究中顯示在SCA3模型小鼠中，經(jīng)腦室內(nèi)注射靶向于ATXN3的ASOs在小鼠大腦中分布良好，能夠緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，并能在至少14周內(nèi)防止ATXN3的低聚物聚集和核聚集。同樣ASOs經(jīng)腦室注射入不同的SCA2模型小鼠，發(fā)現(xiàn)SCA2小鼠的運(yùn)動(dòng)癥狀有改善并且降低了小腦中ATXN2表達(dá)，小腦ataxin-2蛋白減低[12]。在Friedrich的研究中將ASOs作用于SCA1模型小鼠后，減少了疾病蛋白的產(chǎn)生，并提高了SCA1模型小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力[13]。除了運(yùn)用ASOs，還可以通過RNA干擾抑制致病基因的表達(dá)，有研究用RNA干擾抑制在SCA3小鼠模型中的ATXN3，顯示可以提高其運(yùn)動(dòng)功能。在Mi?yazaki等[14]的研究中，通過微小核苷酸對(duì)抗毒性基因產(chǎn)物產(chǎn)生可以提高SCA6模型小鼠的運(yùn)動(dòng)功能減少小腦浦肯野細(xì)胞變性?；蚬こ碳夹g(shù)的發(fā)展使得在真核生物中有效編輯基因成為可能。在Ouyang等[15]的研究中，運(yùn)用CRISPR/Cas9的技術(shù)能夠使來自SCA 3患者衍生的多能誘導(dǎo)干細(xì)胞中的包含編碼polyQ區(qū)域的外顯子10的缺失。CRISPR/Cas9可能在polyQ SCAs的臨床試驗(yàn)中具有潛力，但是包括基因組不穩(wěn)定等問題仍需要解決?，F(xiàn)階段運(yùn)用各種基因治療polyQ SCAs的方法都在臨床前試驗(yàn)階段，隨著研究的不斷深入，基因治療有潛力從病因方面治療polyQ SCAs，并對(duì)各亞型SCAs進(jìn)行疾病修飾治療。

2.3 干細(xì)胞移植治療 首次運(yùn)用干細(xì)胞治療的研究是將小腦的干細(xì)胞移植進(jìn)入SCA1的小鼠模型中，結(jié)果顯示移植小鼠腦行為測(cè)試表現(xiàn)強(qiáng)于對(duì)照組，持續(xù)3個(gè)月后運(yùn)功功能出現(xiàn)進(jìn)行性的降低[16]。在Men?donca等[17]的研究中將小腦神經(jīng)干細(xì)胞移植到成年SCA3小鼠的小腦，發(fā)現(xiàn)其運(yùn)動(dòng)行為障礙得到緩解，并且發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎性因子降低，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平增高，這可能與移植觸發(fā)了神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)有關(guān)。除此之外，具有遷移和融入內(nèi)源性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能力的間充質(zhì)干細(xì)胞也被用于移植實(shí)驗(yàn)[18～20]。在SCA1小鼠中，移植間充質(zhì)干細(xì)胞6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)其行為學(xué)有提高，并發(fā)現(xiàn)在小腦病理學(xué)上有減輕[18]。在另一移植間充質(zhì)干細(xì)胞到SCA3小鼠中的研究中，也發(fā)現(xiàn)了行為學(xué)的改善[20]。Tsai等[19]向polyQ SCAs患者中鞘內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞，在一年的隨訪觀察中證實(shí)是安全的，無副作用。但是具體效果還需要更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證明并觀察長(zhǎng)期療效。盡管現(xiàn)階段還沒有多能誘導(dǎo)干細(xì)胞替代治療在polyQ SCAs的研究，但是基于亨廷頓疾病動(dòng)物試驗(yàn)以及其他疾病的研究結(jié)果，多能誘導(dǎo)干細(xì)胞也可能用于polyQ SCAs。

2.4 神經(jīng)調(diào)節(jié)治療 神經(jīng)調(diào)節(jié)治療主要包括深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS），經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）以及經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS），除了DBS需要經(jīng)手術(shù)有創(chuàng)安裝電極，其余均是無創(chuàng)的。近年來，多項(xiàng)研究顯示神經(jīng)調(diào)節(jié)可能對(duì)改善共濟(jì)失調(diào)的癥狀有幫助。在對(duì)122例已報(bào)道的運(yùn)用rTMS治療的回顧研究中，發(fā)現(xiàn)患者的并發(fā)癥少，但是不同研究中的刺激參數(shù)，持續(xù)時(shí)間間隔并不相同，結(jié)果測(cè)量和報(bào)道的獲益也不相同[21]。因此還需要更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證rTMS作用于小腦，是否對(duì)polyQ SCAs癥狀有確切的改善。在另一項(xiàng)研究中，用陽極作用于小腦，陰極作用于脊髓的tDCS刺激21例有退行性共濟(jì)失調(diào)的患者，結(jié)果顯示經(jīng)過2周的刺激治療，1個(gè)月，3個(gè)月后分別評(píng)定療效，發(fā)現(xiàn)患者在SARA評(píng)分上取得改善，這為tDCS的治療長(zhǎng)期效果提供了依據(jù)，對(duì)藥物治療不能改善共濟(jì)失調(diào)癥狀的患者提供了新的可能[22]。DBS治療polyQ SCAs只有少量的病例報(bào)道，選擇進(jìn)行DBS的SCAs大多數(shù)伴有肌張力障礙以及震顫，有文獻(xiàn)報(bào)道1例SCA2患者進(jìn)行了丘腦的DBS手術(shù)，術(shù)后患者的震顫獲得緩解，并且SARA分?jǐn)?shù)得到改善[23]。運(yùn)用DBS治療polyQ SCAs患者的現(xiàn)有病例報(bào)道多是伴發(fā)嚴(yán)重肌張力障礙以及震顫患者，需要考慮治療風(fēng)險(xiǎn)以及療效的不確定性。

2.5 支持治療 目前，沒有具體藥物治療被批準(zhǔn)針對(duì)于polyQ SCAs患者的常規(guī)使用，臨床主要是緩解癥狀，支持日常功能，一般的支持性治療方案包括物理治療、職業(yè)治療和語言治療。物理治療主要針對(duì)改善患者的步態(tài)、協(xié)調(diào)和平衡能力、姿勢(shì)等。在一項(xiàng)對(duì)38名SCA2患者的研究中顯示，接受了24周神經(jīng)康復(fù)治療計(jì)劃的患者SARA分?jǐn)?shù)顯著改善[24]。在一篇關(guān)于康復(fù)治療的系統(tǒng)綜述中認(rèn)為，盡管不同研究采用的康復(fù)治療方法有很大差異，但是大多數(shù)患者在經(jīng)過個(gè)性化的康復(fù)計(jì)劃后在平衡和協(xié)調(diào)方面取得了顯著的改善，平衡與協(xié)調(diào)訓(xùn)練，特別是傳統(tǒng)的物理/職業(yè)療法，能夠改善遺傳性退行性共濟(jì)失調(diào)患者的平衡與協(xié)調(diào)功能，但還需要更多高質(zhì)量的研究來制定臨床實(shí)踐的建議[25]。關(guān)于言語和語言療法在共濟(jì)失調(diào)患者中的應(yīng)用，目前還沒有足夠的資料來得出結(jié)論，語言治療師可以對(duì)患者和家屬進(jìn)行教育和培訓(xùn)可以在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量。

3 總結(jié)

根據(jù)各種研究的結(jié)果顯示，目前沒有明確的特定的針對(duì)polyQ SCAs的治療方法，主要以支持治療為主。在藥物研究上，利魯唑，丙戊酸和輔酶Q 10顯示了一定的療效，但是需要進(jìn)一步針對(duì)不同亞型進(jìn)行驗(yàn)證。其余藥物在小鼠模型上的研究結(jié)果顯示可能具有改善疾病癥狀的前景，但還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。干細(xì)胞移植在小鼠實(shí)驗(yàn)上顯示了安全性和一段觀察期內(nèi)的有效性，在人體試驗(yàn)上顯示出了安全性，需要更多針對(duì)療效的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證有效性，具有一定的潛力。隨著基因技術(shù)的快速發(fā)展，基于基因編輯等技術(shù)的疾病修飾治療具有良好的前景，運(yùn)用ASOs，RNA干擾，CRISPR/Cas9在不同的亞型小鼠模型中都顯示出了臨床潛力，盡管都處在臨床前試驗(yàn)階段，隨著更多研究的進(jìn)行基因治療有望從根本上對(duì)polyQ SCAs進(jìn)行明確的針對(duì)病因的治療。