心力衰竭是一個公共衛(wèi)生問題，隨著藥物和醫(yī)學(xué)科技水平的提高， 心力衰竭引起的死亡率有所下降，然而，伴隨著心力衰竭病人生存時間的延長，心力衰竭的患病率卻日益上升，在65歲以上老年住院病人中，其已經(jīng)成為首位原因，且正逐漸成為現(xiàn)代社會的主要疾病。近年來，發(fā)現(xiàn)中葉素(intermedin，IMD)在調(diào)節(jié)血壓和心臟功能、加速血管形成、抗氧化應(yīng)激、抗細胞凋亡功能中起著關(guān)鍵作用，而中葉素在心力衰竭病人中是否具有心肌保護作用有待探討。本研究綜述心力衰竭發(fā)病機制、中葉素的生物學(xué)特性及其與心力衰竭之間的相關(guān)性研究進展。

1 心力衰竭

心力衰竭又稱心功能不全，指各種病因引起的心臟功能減退，不能保證機體正常代謝的需要，是多數(shù)有器質(zhì)性病變的心臟病終末期階段，其再次住院和死亡率也在逐年升高[1]。在我國，35～74歲人群中心力衰竭的發(fā)病率為1.3%(約有450萬人)，80歲以上的老年人群中，其發(fā)病率達10%以上[2-3]。

心力衰竭發(fā)病機制較復(fù)雜，不同原因所致的心力衰竭以及心力衰竭發(fā)展的不同階段機制有所不同，其發(fā)展經(jīng)歷了“心-腎機制”“血流動力學(xué)學(xué)說”以及“神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活和心室重塑”為主導(dǎo)的心力衰竭機制，其關(guān)鍵途徑為神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)失衡，分子基礎(chǔ)是心室重塑，最終導(dǎo)致心肌舒縮功能障礙，并形成了以“拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)亢進，抑制心室重構(gòu)”為主的生物醫(yī)學(xué)模式[4]。雖然心力衰竭是一種慢性的、自發(fā)性的進展性疾病，但是心室重塑卻是一種自身不斷發(fā)展的過程，隨著人們對心力衰竭發(fā)病機制的不斷研究，認為經(jīng)過合理的干預(yù)后可以減輕甚至逆轉(zhuǎn)心室重塑，同時也發(fā)現(xiàn)程序性細胞死亡、免疫系統(tǒng)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體2、內(nèi)皮功能障礙等均與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。

1.1 程序性細胞死亡 目前，已有研究證實多種心力衰竭的動物模型及人體心臟中有細胞凋亡的存在。實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心肌缺血時，在其邊緣區(qū)域能夠觀察到存在細胞凋亡；同時，觀察發(fā)現(xiàn)老年病人的心肌細胞數(shù)量明顯減少，而細胞凋亡就是心肌細胞減少的主要原因。同時，也發(fā)現(xiàn)心肌細胞凋亡可以在心室重塑中起作用，而且也可以調(diào)節(jié)細胞數(shù)量，并且也發(fā)現(xiàn)在代償性心力衰竭轉(zhuǎn)變過程中細胞凋亡也占有重要地位。有研究通過動物、分子和細胞生物學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)，心臟特異性敲除如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)受體相關(guān)因子2(TRAF2)小鼠可出現(xiàn)心肌細胞凋亡、病理性重構(gòu)和心力衰竭，研究發(fā)現(xiàn)TRAF2通過銜接上游調(diào)節(jié)因子TRADD作用于下游靶標TAK1，來調(diào)控 RIP1-RIP3-MLKL神經(jīng)遞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且發(fā)現(xiàn)敲除RIP3基因可以彌補TRAF2敲除引發(fā)的心臟表型，進一步證實了程序性細胞死亡在心力衰竭中的關(guān)鍵作用，結(jié)果表明TRAF2通過調(diào)節(jié)程序性細胞死亡而對心臟起到保護性作用[5]。因此，對于心力衰竭的防治，可以將干預(yù)心肌細胞凋亡作為其中的一個靶點。

1.2 免疫系統(tǒng) 心力衰竭時促炎性和抗炎性細胞因子的激活和失衡在其中起著重要的作用。心力衰竭時發(fā)現(xiàn)促炎性介質(zhì)TNF-α、白細胞介素(IL)-1、C反應(yīng)蛋白等均有明顯增加，而同時發(fā)現(xiàn)抗炎細胞因子(如IL-10等)并沒有相應(yīng)增加。有研究證明，在正常心臟中，促炎性介質(zhì)并不表達，但是在心力衰竭的早期時能夠被激活[6]，而促炎性介質(zhì)的激活可能有多種原因，如氧化應(yīng)激、神經(jīng)激素的激活、微生物、血流動力學(xué)因素等。有研究也提示，在心力衰竭中，促炎性細胞因子能夠起到抑制心肌收縮、加速細胞凋亡、參與心肌重構(gòu)的作用[7]。其中2型抗炎細胞因子IL-13和IL-4，是通過常見的IL-13受體α1鏈和2型IL-4受體信號通路來介導(dǎo)實現(xiàn)的[8]。 Amit等[9]分析來自人類供者(136例)和終末期心力衰竭病人(177例)的心肌樣本發(fā)現(xiàn)IL-13受體α1存在于心肌細胞中，并與互補的2型IL-4受體鏈I14ra一致，在心力衰竭病人心臟中的表達是明顯下調(diào)的。推測在心肌穩(wěn)態(tài)和損傷反應(yīng)中免疫系統(tǒng)具有重要作用。

在心力衰竭病人血清中，細胞因子上升水平可以反映心力衰竭的程度，同時也可作為心力衰竭病人的預(yù)后指標。Bansal 等[10]將成年小鼠進行永久冠狀動脈結(jié)扎，8周后發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭組小鼠的心肌、脾臟中T淋巴細胞明顯升高，該實驗證明，在心力衰竭個體中T淋巴細胞可導(dǎo)致心肌損傷和重構(gòu)，并可保留記憶在過繼性轉(zhuǎn)移上。同時，最新研究也證明，通過CD39參與三磷酸腺苷(ATP)水解，再通過CD73將磷酸腺苷(AMP)水解為腺苷，而導(dǎo)致炎性和抗炎反應(yīng)[11]。此外，發(fā)現(xiàn)心肌梗死后由于基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性顯著上升而引起心肌基質(zhì)降解和重構(gòu)，導(dǎo)致了MMP與MMP組織抑制物的平衡被打破，但并不是所有MMP均會引起心肌重構(gòu)。

1.3 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體2(CRHR2) CRHR2是G蛋白偶聯(lián)受體，其信號蛋白是心肌細胞表面一種能促進慢性心力衰竭的受體蛋白，將其改變心臟功能的能力稱為urocortin2(Ucn2)的蛋白質(zhì)激活[8]。研究顯示， CRHR2和Ucn2的表達水平在心力衰竭小鼠中均升高，且Ucn2水平在病人血液中也增高[12]。并發(fā)現(xiàn)Ucn2可激活CRHR2從而刺激致心肌細胞功能損傷的基因表達幾個下游信號通路，而缺乏CRHR2的小鼠可受到 Ucn2保護，并且對心力衰竭有抵抗能力，或抑制CRHR2的小分子對心臟受損后維持心臟功能也同樣有效。結(jié)果顯示，組成型CRHR2的激活可引起心臟功能障礙，因此，可能通過阻斷CRHR2來抑制心力衰竭的進展。

1.4 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS) RAS的過渡激活是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要決定因素，抑制血管緊張素(Ang)的水平和活性是心力衰竭治療的主要目標之一；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)主要表達于心、腦、腎等部位，它的主要作用是為了降解AngⅡ從而產(chǎn)生Ang1-7，而Ang1-7是RAS中近年來發(fā)現(xiàn)的新成員，是一內(nèi)源性AngⅡ?qū)箘哂锌寡装Y、抗增殖、舒張血管的作用，對受損的心肌起到保護作用。當(dāng)前認為RAS中有兩條作用相反的通路即ACE產(chǎn)生AngⅡ、ACE2降解AngⅡ而產(chǎn)生Ang1-7，這兩條通路的平衡對維持心臟正常結(jié)構(gòu)功能具有重要意義[6]，ACE2-Ang(1-7)-MAS軸的研究為心力衰竭治療提供了新的思路和方向。另有研究顯示，重組人腦利鈉肽(rhBNP)顯著降低了Ang Ⅱ、醛固酮(ALD)、去甲腎上腺素(NE)及血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的血清水平，認為NT-proBNP可能通過拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌因子來改善心功能[13]。

1.5 交感神經(jīng)系統(tǒng) 持續(xù)的交感-腎上腺素能系統(tǒng)激活是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制。而心力衰竭主要是由于交感神經(jīng)過度激活，導(dǎo)致兒茶酚胺類物質(zhì)的含量增加，對心肌產(chǎn)生毒性作用，而導(dǎo)致心肌損傷，研究也證明心臟交感神經(jīng)阻滯能夠?qū)π呐K起到一定的保護作用；不間斷的、過多的刺激能夠使心肌β受體的敏感性減弱甚至消失，鈣和鉀等離子的轉(zhuǎn)運過程發(fā)生障礙，對心肌收縮的協(xié)調(diào)性產(chǎn)生了一定的影響，從而誘發(fā)心律失常，加速心力衰竭的進展。因此，心力衰竭時交感神經(jīng)的長期激活是造成心功能惡性循環(huán)的重要環(huán)節(jié)。在衰竭心臟高濃度兒茶酚胺水平使β1、β2受體下調(diào)或脫敏，β3受體興奮，并與心力衰竭嚴重程度相關(guān)[14]。研究證實，β3受體具有引起負性肌力、參與心肌能量代謝和細胞凋亡的作用。兒茶酚胺能增加β3受體介導(dǎo)的產(chǎn)熱和脂解作用，而脂肪酸增加具有直接的細胞毒性作用，損傷心肌收縮功能，甚至引起嚴重的惡性心律失常；有研究表明，β3受體激動后，β3受體密度明顯上調(diào)、心肌細胞凋亡數(shù)量顯著增多，提示β3受體參與了細胞凋亡途徑。因此，對β3受體進行適時干預(yù)，既可以拮抗負性肌力作用，還能改善心肌細胞能量代謝，減少細胞凋亡，增強心功能。CIBISII、COPERNICUS、BEST等大型臨床實驗結(jié)果也表明，在使用利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的基礎(chǔ)上應(yīng)用β受體阻滯藥對抗交感活性治療心力衰竭，可明顯降低病死率和住院率，并改善預(yù)后[15]。

1.6 內(nèi)皮功能障礙 在射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)發(fā)病機制中，與合并癥相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙發(fā)揮著重要作用。研究表明，內(nèi)皮功能障礙可影響心臟成纖維細胞的功能、心肌細胞功能及心臟神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)。內(nèi)皮功能障礙時，一氧化氮(NO)的生物利用度減少，引起內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變(EndMT)及加速心臟纖維化；NO通過環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)-蛋白激酶 G途徑發(fā)揮直接抗纖維化作用，而EndMT過程中，發(fā)現(xiàn)成纖維細胞的水平明顯上升[16]。 Zeisberg 等[17]研究證明，在慢性壓力超負荷期間EndMT導(dǎo)致心臟纖維化。最近的研究證明，內(nèi)皮素-1[18]和還原型輔助Ⅱ(NADPH)氧化酶[19]分別在糖尿病病人和AngⅡ誘導(dǎo)的心臟肥大和纖維化的實驗?zāi)Ｐ椭姓T導(dǎo) EndMT。因此，當(dāng)內(nèi)皮功能障礙時可以引起心肌細胞肥大和HFpEF。HFpEF合并癥引起全身炎癥狀態(tài)，嚴重影響冠狀動脈微血管內(nèi)皮，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙或死亡以及神經(jīng)血管灌注減少、功能障礙和細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，心臟神經(jīng)體液系統(tǒng)的失調(diào)不僅直接調(diào)節(jié)血流動力學(xué)和心臟功能，也會激活心臟炎癥反應(yīng)和隨后的重構(gòu)。

1.7 表觀遺傳學(xué) 其主要通過使基因組DNA胞嘧啶甲基化、組蛋白乙?；约袄眯》肿拥膍icroRNA抑制RNA序列的翻譯，修飾增生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進而達到修飾、調(diào)節(jié)心臟肥厚的目的，這具有重要的潛在治療意義，有希望通過表觀遺傳學(xué)手段抑制心臟適應(yīng)不良性肥厚，最終延緩或逆轉(zhuǎn)衰竭心臟的惡化。心力衰竭發(fā)生發(fā)展的過程是進展性的、不可逆的，病人一旦進入更高的分期，就難以回到之前的分期。心力衰竭病人分期的進展與5年生存率降低和血鈉尿肽水平升高相關(guān)。各期的治療目標著重點不同，21世紀在心血管藥物方面的研究雖然取得了巨大進步， 但遠期病死率仍無明顯降低，迫切需要尋求新的治療方法，因此，針對心力衰竭機制的研究將成為未來防治心力衰竭的主要方向。

2 中葉素

中葉素是近年發(fā)現(xiàn)的一種心血管調(diào)節(jié)肽，是降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)超家族新成員，可以廣泛作用于 CGRP家族受體即降鈣素受體樣受體(CRLR)/受體活化修飾蛋白(RAMP)，從而發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)，具有調(diào)節(jié)血壓和心臟功能、加速血管形成、抗氧化應(yīng)激、抗細胞凋亡等關(guān)鍵作用。

2.1 中葉素結(jié)構(gòu) 降鈣素基因相關(guān)肽超家族是由降鈣素(calcitonin，CT)、胰淀粉樣多肽(islet amyloid polypeptide，IAPP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM)共同構(gòu)成。 中葉素是Roh等[20]在2004年采用系統(tǒng)進化分析法從人類和其他脊椎動物基因組發(fā)現(xiàn)的一種新的血管活性物質(zhì)，由于它在腺垂體中葉(intermediate lobe of the anterior pituitary)表達豐富， 故命名為Intermedin。而在此之前，2003年日本學(xué)者Takei 等[21]亦在哺乳動物體內(nèi)證實了ADM家族新成員腎上腺髓質(zhì)素 2(ADM2)的存在，并發(fā)現(xiàn)人ADM2與preprolMD在結(jié)構(gòu)與功能都極為相似，二者的氨基酸序列完全相同，且較強的舒張血管作用也相仿。中葉素與CGRP、ADM類似，通過與G蛋白耦聯(lián)的CRLR/RAMPx復(fù)合物結(jié)合后發(fā)揮其生物學(xué)活性。CGRP可選擇性地活化 CRLR/RAMP1復(fù)合體，ADM可選擇性地活化CRLR/RAMP2 或 CRLR/RAMP3 ，而中葉素能與 CRLR/RAMPx 任何一個復(fù)合體非選擇性地結(jié)合。楊靖輝等[22]研究發(fā)現(xiàn)，中葉素1-53較同濃度ADM作用組具有更強的降壓作用。以上研究均證實中葉素是較 ADM 作用更強、更廣泛的 CGRP 家族的新成員，其與 ADM家系在結(jié)構(gòu)和功能上的相似，又稱為ADM2。

人中葉素基因定位于22號染色體，其基因編碼是由148個氨基酸殘基組成中葉素前體蛋白，其 N-端有分子內(nèi)環(huán)，以S-S鍵相連，前體蛋白上有多個蛋白酶切位點[23]，蛋白水解斷裂在體內(nèi)可進一步剪切為不同的活性片段，如含47個氨基酸的中葉素1-47即preproIMD101-147和含40個氨基酸的中葉素8-47即preproIMD108-147。另外，對中葉素氨基酸序列的進一步分析發(fā)現(xiàn)在preproIMD分子的第93位和第94位是一對精氨酸殘基[24]，是內(nèi)源性肽酶降解的位點，可降解為preproIMD95-147即IMD1-53，是中葉素 的主要活性片段。

2.2 中葉素的分布及生理學(xué)作用 研究表明在新生兒心肌細胞可測到IMD mRNA 表達，而在成人中未測到，推測其在成人階段已達生理性最大水平，只有在應(yīng)激狀態(tài)下才表達增加[24]。在動物組織中發(fā)現(xiàn)，中葉素的分布比較廣泛，而在一些組織中存在高表達，如心、腦(下丘腦)、腎，在心臟層面，中葉素表達于心肌細胞、冠狀動脈平滑肌細胞等。

既往大量研究發(fā)現(xiàn)，中葉素在降低血壓、升高心率、改善心肌缺血再灌注、抗心肌肥厚等方面均具有重要的生物學(xué)作用。研究還發(fā)現(xiàn)，在早期急性肺損傷中中葉素對肺表面活性物質(zhì) A(pulmonary surfactant-A，SPA)具有抑制作用，同時也可以促進多種炎性因子的生成，從而對肺損傷起到一定的保護作用[25]。在腎臟系統(tǒng)中葉素可不改變腎小球濾過率而使腎血流量增加，并產(chǎn)生抗利尿、抗利鈉效應(yīng)[21]。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)中葉素通過激活下丘腦垂體-腎上腺軸促進催乳素等激素的釋放，從而對生長激素的表達產(chǎn)生了抑制作用[26]。另有研究證明，中葉素對在脂質(zhì)代謝紊亂過程中導(dǎo)致的肝損害也有一定的保護作用[27]。此外，中葉素還與減弱胃腸運動、肥胖的發(fā)生有關(guān)。

2.3 中葉素與心血管疾病 有研究顯示，當(dāng)機體受到外界刺激時，抗氧化酶清除毒物能力減弱，導(dǎo)致氧自由基大量產(chǎn)生、炎性因子釋放，而內(nèi)源性中葉素代償性升高可使機體組織器官免受或減輕損傷。據(jù)報道，中葉素能通過與CRLR/RAMP損傷復(fù)合物結(jié)合而激活具有抗氧化應(yīng)激效應(yīng)的MAPK/ERK1/2通路，但具體機制還需進一步研究。

既往動物試驗中， Teng等[28]發(fā)現(xiàn)，活性氧(ROS)的過量產(chǎn)生是心肌損傷的主要機制， 而注射外源性中葉素可以減弱大鼠缺血再灌注損傷(I/R)誘導(dǎo)的心肌損傷、逆轉(zhuǎn)心動過緩、增強心肌收縮力和左室壓力， 同時減少肌紅蛋白、丙二醛(MDA)等心肌損害物質(zhì)，其作用機制與 cAMP活化，從而激活下游信號通路偶聯(lián)有關(guān)。杜秋香等[29]在大鼠心臟 I/R模型中觀察到股靜脈注射中葉素后，血清中乳酸脫氫酶(LDH)、心肌組織 MDA活性降低，超氧化物歧化酶(SOD)活性升高，認為中葉素在缺血性心肌中可作為內(nèi)源性反調(diào)節(jié)肽，通過氧化應(yīng)激從而減少心肌細胞凋亡。Zhao等[30]報道，中葉素1-53可以通過抑制ROS的產(chǎn)生和增強ERK的磷酸化、降低NADPH氧化酶復(fù)合物亞基 gp91 phox和 p47 phox的蛋白水平， 來改善由 I/R誘導(dǎo)的心肌氧化應(yīng)激損傷。張輝等[31]在急性心肌梗死(AMI)大鼠模型中觀察到中葉素干預(yù)組的肌纖維斷裂、融合現(xiàn)象及心肌纖維化均得到改善，認為中葉素對AMI損傷有保護作用。另外，還有研究還發(fā)現(xiàn)，在糖尿病I/R模型中，中葉素可降低心肌中 MDA含量，并增加SOD活性[32]；在腎臟I/R模型中，在缺血的腎臟中中葉素的過表達可導(dǎo)致 SOD 活性明顯上升，從而減少 MDA 的含量[33]。在大鼠腦I/R模型中觀察到與 I/R組相比， 中葉素組可明顯提高 SOD的含量，同時可導(dǎo)致 MDA的含量減少，為了減少腦缺血再灌注損傷，中葉素可通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)來起作用[34]。而在臨床試驗中，Morrice等[35]研究表明，在急性冠脈綜合征(ACS)組，發(fā)病24 h內(nèi)，血清中葉素水平明顯上升，考慮心肌缺血損傷時， 通過開放細胞外K+通道，中葉素受體 CRLR/RAMP1/2/3更多地被運輸?shù)郊毎砻妫?中葉素與更多的受體結(jié)合，其含量升高，提示著在ACS中中葉素可能對缺血心肌具有保護作用。同時，張夢迪[36]研究也表明在ACS 病人血清中，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)中葉素水平也是上升的，而SOD 的活性卻是降低的，考慮在ACS 中，中葉素對心肌的保護作用可能是通過抑制氧化應(yīng)激從而發(fā)揮作用的。還有研究表明，當(dāng)人主動脈中缺血缺氧時出現(xiàn)代謝應(yīng)激產(chǎn)物如過氧化氫、脂質(zhì)過氧化物等升高， 測定主動脈內(nèi)皮細胞中中葉素也隨之代償性上調(diào)，提示中葉素在主動脈內(nèi)皮細胞具有一定免受氧化損傷和細胞凋亡的保護性作用[37]。

研究發(fā)現(xiàn)，中葉素與心力衰竭機制之間存在一定的關(guān)系。給予大鼠外源性中葉素1-47后，休克時所出現(xiàn)的心力衰竭現(xiàn)象和低血糖高乳酸血癥均顯著改善，表現(xiàn)為中葉素含量和蛋白表達的升高，故考慮在休克引起的損傷時，中葉素可能起到了內(nèi)源性保護作用[38]。 余小華等[39]采用放射免疫分析46例慢性心力衰竭(CHF)病人和42名健康體檢者血漿中葉素水平發(fā)現(xiàn)，CHF病人血漿中葉素的濃度明顯低于健康人，且血漿中葉素水平的降低與病人CHF的嚴重程度呈正相關(guān)。王學(xué)軍等[40]研究也發(fā)現(xiàn)了這一關(guān)系，并認為CHF病人血漿中葉素水平降低可能與心臟壓力負荷減輕相關(guān)。

中葉素可通過干預(yù)其氧化應(yīng)激狀態(tài)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，中葉素可能與抑制心力衰竭機制相關(guān)，而中葉素能否通過抑制氧化應(yīng)激效應(yīng)來改善心力衰竭的作用尚未見詳細報道，有待進一步深入研究。

3 結(jié)語與展望

心力衰竭時機體受到多種因素刺激，可激活免疫應(yīng)答、氧自由基爆發(fā)、機體功能障礙，此時內(nèi)源性的中葉素代償性升高，并可能通過抗氧化應(yīng)激機制起到抗心力衰竭的作用。但目前關(guān)于此相關(guān)機制尚不明朗，有待進一步探究。后期可通過研究心力衰竭病人中中葉素水平變化及其與氧化應(yīng)激指標(如ROS、SOD)之間的相關(guān)性，并增加相關(guān)的動物實驗，給予外源性中葉素和氧化應(yīng)激抑制劑等，進一步觀察中葉素抗氧化應(yīng)激的作用機制，或許會為心力衰竭的治療帶來新的希望。另外，在后期研究中還可對心力衰竭病人進行主要不良心血管事件(MACE)[41]隨訪，并通過單因素和多因素分析血漿中葉素水平與MACE的相關(guān)性，研究中葉素是否作為心力衰竭病人MACE的預(yù)后因素，且中葉素血漿水平升高是否為MACE的獨立預(yù)測因子。該方面研究如果能夠取得進展，將有望將中葉素合理應(yīng)用于臨床中，為心力衰竭的診斷、治療、防治等提供科學(xué)依據(jù)。