陳霄，嚴雋陶，尹露

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437

前言

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder,ASD）是發(fā)生于兒童時期的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病之一，主要臨床特征為社交障礙、興趣局限和重復(fù)刻板行為，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性［1］。近年來，ASD的患病率逐年增加，據(jù)已有調(diào)查數(shù)據(jù)保守估計，我國兒童ASD患病率已接近1%，有至少超過1 000萬的家庭正深受其困擾，已成為一個嚴重的社會醫(yī)療問題［2-3］；但ASD病因復(fù)雜，除教育及針對核心障礙的訓(xùn)練外，尚無顯著的康復(fù)治療手段。經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation,TMS）是一種通過快速改變的磁場產(chǎn)生電流引發(fā)神經(jīng)元去極化的非侵入性腦刺激方法，可誘導(dǎo)刺激后大腦的持續(xù)活動變化，現(xiàn)已成為精神類疾病中廣受關(guān)注的干預(yù)手段［4］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS）是TMS中一種常見的傳輸類型，對兒童精神類疾病如ASD的潛在治療價值引起了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，但相關(guān)研究仍處于探索階段［5］。本研究就rTMS在ASD康復(fù)中的應(yīng)用研究進展進行綜述。

1 rTMS治療ASD的機制

ASD的發(fā)病機制非常復(fù)雜，遺傳變異與社會環(huán)境因素共同致病是目前的研究共識［6］。從神經(jīng)分子學(xué)機制來講，ASD的各種行為表型可能是由局部神經(jīng)微電路功能障礙、某些神經(jīng)系統(tǒng)抑制/興奮比率失衡以及出現(xiàn)異常的突觸可塑性引起［7-8］。而rTMS在改變局部皮質(zhì)興奮性、恢復(fù)興奮和抑制不平衡、調(diào)節(jié)突觸可塑性和γ振蕩方面有獨特作用，可在各種刺激頻率和模式下應(yīng)用，當(dāng)刺激結(jié)束后，療效仍會延續(xù)且持續(xù)一定時間［9］。rTMS常見的刺激模式和參數(shù)有1 Hz、5 Hz、成對聯(lián)想刺激（Paired Associative Stimulation,PAS）和爆發(fā)式刺激（Theta-burst Stimulation,TBS）。

1.1 長時程增強（Long-term Potentiation,LTP）/長時程抑制（Long-term Depression,LTD）機制的誘導(dǎo)

LTP與LTD是指由特定的突觸活動模式誘導(dǎo)的突觸強度持久的增強或抑制，是活動依賴性突觸可塑性的兩種形式［10］。大腦皮層通過激活N-甲基-D-門冬氨酸及代謝型谷氨酸受體，磷酸化α-氨基酸-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體等機制誘導(dǎo)LTP或LTD出現(xiàn)，進而觸發(fā)突觸可塑性來響應(yīng)環(huán)境產(chǎn)生的變化［11］。來自遺傳及神經(jīng)影像學(xué)的證據(jù)顯示ASD兒童的大腦皮質(zhì)變薄，編碼與突觸形成、傳遞和神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白的部分基因產(chǎn)生突變，這說明ASD與突觸可塑性的異常顯著相關(guān)［12-13］。rTMS可通過人工誘導(dǎo)突觸強度正?；瘉砀纳浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)可塑性相關(guān)病癥。

有研究表明rTMS在大腦運動皮層中誘導(dǎo)的運動誘發(fā)電位幅度的改變與單個細胞或神經(jīng)元群體中記錄測試的LTP/LTD的所有特性基本吻合，并表現(xiàn)為持續(xù)的升高或降低［14］。Zrenner等［15］首次觀察了rTMS后大腦的即時改變，并使用狀態(tài)依賴性腦電圖實時監(jiān)測12名健康男性受試者皮質(zhì)脊髓的興奮狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)100 Hz和1 Hz的頻率都可刺激大腦興奮性LTP增加。Suppa等［16］用視覺誘發(fā)電位驗證了PAS可在運動皮層誘導(dǎo)LTP和LTD的可塑性。為進一步了解刺激效應(yīng)持續(xù)的時間，Huang等［17］進行了一項雙盲、安慰劑對照研究，6名健康志愿者在服用美金剛和安慰劑后接受TBS，結(jié)果顯示TBS導(dǎo)致皮質(zhì)活動的變化遠超過TBS應(yīng)用的持續(xù)時間，且受谷氨酸能和γ-氨基丁酸能介質(zhì)的調(diào)節(jié)。Pedapati等［18］用間歇TBS量化了ASD患者運動皮質(zhì)中的LTP興奮可塑性，并為確立青年腦皮質(zhì)可塑性的潛在生物標(biāo)志物提供了早期證據(jù)。

1.2 皮質(zhì)抑制的調(diào)節(jié)

有研究表明抑制系統(tǒng)可能參與調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，γ-氨基丁酸（GABA）是由抑制性中間神經(jīng)元產(chǎn)生和釋放的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要作用于GABAA和GABAB受體，受體的激活可導(dǎo)致傳導(dǎo)增加和神經(jīng)元超極化［19］。動物模型、人體研究及尸檢提供的證據(jù)表明，在ASD個體中存在皮層微型柱神經(jīng)纖維間隙缺失、細胞間隔增加以及與GABA有關(guān)的基因功能突變、蛋白表達異常、關(guān)鍵合成酶及受體表達減少等現(xiàn)象［19-21］。GABA能系統(tǒng)中的這些異?？赡軐?dǎo)致大腦皮層興奮性、解剖學(xué)及功能性連接的改變，從而出現(xiàn)ASD的各種行為表型［22］。

一直以來，興奮性突觸傳遞的LTD/LTP機制的改變被認為是rTMS引起皮質(zhì)興奮性變化的主要原因，直到21世紀(jì)后才有直接證據(jù)表明rTMS也可能通過調(diào)節(jié)皮層抑制狀態(tài)來改變皮層興奮性。Huang等［23］報道了TMS誘發(fā)的皮質(zhì)短間隔抑制在連續(xù)TBS后減少，卻在間歇TBS后增加，表明不同的TBS模式將會產(chǎn)生截然不同的效果。使用磁共振波譜，Stagg等［24］給予大腦運動皮層連續(xù)TBS后，GABA濃度增加，且這種增強的GABA能神經(jīng)元的抑制作用有助于維持TBS的后效應(yīng)，證明連續(xù)TBS介導(dǎo)了皮層中抑制性神經(jīng)元間皮質(zhì)通路的局部活動。McAllister等［25］還討論了rTMS刺激強度的改變對皮質(zhì)抑制的靶向作用。此外，在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)rTMS能夠誘導(dǎo)抑制性皮層神經(jīng)元活動相關(guān)蛋白質(zhì)表達的快速變化，間歇TBS和連續(xù)TBS能夠調(diào)節(jié)不同抑制性皮層系統(tǒng)的活動［26-27］。

2 rTMS治療ASD的臨床應(yīng)用

在實際應(yīng)用中，rTMS是在既定頻率的特定腦區(qū)給予一系列相同強度的TMS脈沖數(shù)，頻率的范圍可從每秒1個刺激到20個或更多。rTMS誘導(dǎo)皮質(zhì)興奮性的效應(yīng)可能是興奮或是抑制，這取決于刺激參數(shù)［28］。一般認為，刺激頻率≤1 Hz時稱為低頻rTMS，可持續(xù)抑制皮層組織的興奮性；而刺激頻率＞1 Hz時稱為高頻rTMS，可誘導(dǎo)長期皮層組織興奮性的促進［29］。

2.1 低頻rTMS

低頻rTMS對神經(jīng)元活性有抑制作用，可增加對皮質(zhì)區(qū)域刺激的抑制［30］。在一項rTMS對低功能ASD兒童的大腦活動和行為影響的研究中，32名患兒被隨機分為治療組和對照組，治療組進行了18次1 Hz的rTMS，強度為90%運動閾值，每周2次，共9周。第一個6次，線圈放在左背外側(cè)前額葉皮層（Dorsolateral Prefrontal Cortex,DLPFC）；第二個6次，線圈放在右DLPFC；剩余6次放在雙側(cè)DLPFC。對照組不作處理。分別用ASD量表及腦電圖進行評估，結(jié)果顯示rTMS能促進兒童注意力、認知能力和語言表達能力的改善，減少刻板及激進行為，并推測峰值阿爾法頻率可能是ASD認知功能的神經(jīng)標(biāo)記［31］。Gómez等［32］觀察了非侵入性腦刺激的長期療效，讓24名患兒（平均年齡12.2歲）接受20次治療，部位為左DLPFC，≥11歲的兒童使用1 Hz的rTMS，強度為90%靜息運動閾值（Rest Motor Threshold,RMT），＜11歲的兒童使用經(jīng)顱直流電刺激，并在治療后1、3、6個月進行評估。結(jié)果表明ASD量表評分顯著降低，患兒癥狀極大改善，且可持續(xù)6個月。Sokhadze研究小組在之前的實驗中，通過對事件相關(guān)電位相關(guān)指標(biāo)的測量，報告了ASD患者存在過度處理區(qū)分目標(biāo)刺激和新刺激所需信息的現(xiàn)象［33］，并證實1 Hz的rTMS可解決ASD的刺激超敏性特征［34］，改善錯誤監(jiān)測和糾正功能［35］，同時顯著提高N200和P300事件相關(guān)電位選擇性注意指數(shù)，降低針對目標(biāo)刺激的運動反應(yīng)錯誤［36］。在最新的研究中，參與者數(shù)量擴大到112名，并解決了可行性及安全性等問題，同時發(fā)現(xiàn)較長的神經(jīng)調(diào)節(jié)過程可顯著提高ASD兒童的執(zhí)行功能和行為，促進認知控制［37］。

上述絕大部分研究選擇1 Hz作為刺激頻率，刺激部位選擇DLPFC，社交互動、認知及執(zhí)行功能、重復(fù)刻板行為等癥狀都得到改善，具有較好的臨床效益。然而多數(shù)研究為一個課題小組進行且樣本量較少，證據(jù)不充分，希望未來有更多的課題組，進行更大樣本量的深入研究。此外多數(shù)研究中沒有設(shè)置安慰劑對照組，刺激效應(yīng)是否被夸大也有待進一步考量。

2.2 高頻rTMS

高頻rTMS通常會誘導(dǎo)持久興奮性，這可能是通過增強大腦中不活躍的皮質(zhì)區(qū)域和相關(guān)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的興奮性來達到治療效果［38］。Abujadi等［39］在一項開放性試驗研究中，對10名9～17歲ASD男性患者于右DLPFC進行間歇TBS治療，以5 Hz頻率傳遞3個50 Hz連發(fā)脈沖，強度為100%RMT，共持續(xù)3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5 Hz的間歇TBS有助于降低重復(fù)性強迫行為，增強神經(jīng)認知功能。在Enticott等［40］進行的前瞻性、雙盲隨機、安慰劑對照研究中，在患者的雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層給予5 Hz的rTMS，治療4周后，與假刺激組比較，治療組顯著減少社交相關(guān)障礙和自我導(dǎo)向的焦慮情緒。此外，Panerai等［41］通過3種治療方案（高頻rTMS、傳統(tǒng)眼-手整合訓(xùn)練、兩種方法結(jié)合）評估了在左右前運動皮層上進行rTMS對低功能ASD兒童眼手整合任務(wù)的影響。結(jié)果顯示僅在左側(cè)運動前皮質(zhì)進行高頻rTMS（8 Hz）時，眼-手性能才有顯著提高且療效在刺激結(jié)束后1 h內(nèi)持續(xù)改善，同時發(fā)現(xiàn)高頻rTMS和眼-手整合訓(xùn)練相結(jié)合的治療效果更好，這提示左側(cè)運動前皮質(zhì)可能是兒童運動功能改善的目標(biāo)區(qū)域，rTMS結(jié)合其他手段的綜合治療措施臨床效果更好。另有學(xué)者嘗試更高頻率的刺激參數(shù)，Yang等［42］為了檢驗高頻rTMS對伴有嚴重智力殘疾的ASD患者頂下小葉的影響，對11名功能低下患兒的左側(cè)頂下小葉進行兩個療程的治療，相距6周。每個療程包括連續(xù)5個20 Hz的5 s刺激，強度為50%RMT，間隔10 min，連續(xù)3周共15次。干預(yù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)低功能ASD兒童的核心功能如社交和言語缺陷以及模仿和認知能力都有改善。

相對低頻刺激，高頻刺激的參數(shù)更為多元化，頻率有5、8和20 Hz，刺激部位除DLPFC外，還選擇了內(nèi)側(cè)前額葉皮層、運動皮層及頂下小葉，刺激作用于不同腦區(qū)可調(diào)節(jié)不同皮質(zhì)回路的功能，但大腦左右半球的同一區(qū)域也會存在差異?？傮w而言，目前的臨床研究可初步證明rTMS對ASD兒童的積極作用，未來將期待更充足的臨床證據(jù)。

3 局限性

3.1 安全性評價

隨著rTMS在多種神經(jīng)和精神疾病中的應(yīng)用迅速增加，其使用的安全性一直是人們關(guān)注的重點。ASD的患病群體主要是兒童和青少年，因其臨床癥狀具有高度異質(zhì)性，rTMS使用的相關(guān)刺激參數(shù)應(yīng)格外慎重。原則上如果嚴格遵守國際專家小組制定的安全指南［43］，在兒童中使用rTMS沒有安全風(fēng)險，但rTMS會給人體帶來一些不良反應(yīng)，如頭痛、疲勞、耳鳴等輕微不適癥狀，也有報道稱在刺激過程中會誘發(fā)癲癇發(fā)作和神經(jīng)心源性暈厥，但出現(xiàn)此兩種不良反應(yīng)的受試者分別有抑郁癥及暈厥病史，因此治療前的問診格外重要［44］?？傮w來說，在ASD中使用rTMS具有相對良好的耐受性及安全性，然而在今后的臨床治療中，仍然要綜合考慮家族病史、年齡階段及服用藥物種類等各種可能影響安全的潛在因素，刺激參數(shù)和刺激位置的選擇也應(yīng)仔細斟酌。

3.2 道德倫理問題

除安全性外，相關(guān)倫理問題也是大眾熱議的話題，主要集中在以下兩方面。（1）處于大腦發(fā)育階段兒童能否接受rTMS，幼兒的大腦一直處于成長發(fā)育狀態(tài)，rTMS對神經(jīng)發(fā)育中的大腦會產(chǎn)生積極的影響還是無法預(yù)估的副作用，且產(chǎn)生的效應(yīng)會一直持續(xù)還是可逆的，尚不得而知［45-46］，這也提示今后的基礎(chǔ)實驗可進行此方向的挖掘；（2）是否存在改善功能間的相互補償，ASD的各種行為表型可能是大腦多個區(qū)域和網(wǎng)絡(luò)之間動態(tài)平衡的結(jié)果，rTMS能減少ASD兒童的功能缺陷，可以說是打破了腦區(qū)的平衡，增加了大腦的某些功能，與此同時是否存在其他領(lǐng)域技能相對減少的現(xiàn)象，仍需臨床實踐中不斷觀察［47］。因此，對兒童進行rTMS的臨床應(yīng)用和研究還需考慮這些倫理問題。

4 總結(jié)展望

相對其他療法，rTMS已被證實其在ASD治療方面具有較大的潛力和廣闊的前景，可誘導(dǎo)大腦皮層興奮性和可塑性的長期調(diào)節(jié)，進而改善患兒社會互動、重復(fù)刻板行為等核心癥狀以及注意力、認知等相關(guān)ASD癥狀，可作為治療ASD兒童的一個選擇。但目前國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于rTMS干預(yù)ASD兒童的研究還處于不成熟階段，面臨很多問題：（1）在兒童中，尤其是年齡較小的兒童，刺激參數(shù)、位置及時間等安全指標(biāo)仍不明確；（2）尚未有針對改善特定癥狀的刺激區(qū)域，沒有具體的刺激方案，還沒有找到準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物；（3）評價rTMS治療ASD患者有效性和安全性的臨床試驗多為小樣本，證據(jù)信度不足。因此，在未來的臨床研究中，有必要進行大規(guī)模多中心的隨機安慰劑對照實驗，建立安全有效的刺激參數(shù)，選取同質(zhì)性的研究對象，明確特定癥狀的治療方案，以期為ASD患兒帶來新的福音。