蔣躍絨

心血管疾病與精神心理障礙之間的相關(guān)性日益得到關(guān)注。多項(xiàng)臨床研究表明，30%～70%的冠心病病人可在精神心理壓力應(yīng)激下誘發(fā)心肌缺血，稱為心理應(yīng)激性心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)，該類型心肌缺血與運(yùn)動(dòng)或藥物負(fù)荷誘發(fā)的心肌缺血不同。MSIMI除影響生活質(zhì)量外，還會(huì)導(dǎo)致不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，且獨(dú)立于其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[1-2]。薈萃分析顯示，MSIMI可使冠心病病人心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率或總病死率增加2倍[3]。MSIMI已成為雙心醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)問題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對MSIMI的治療，多在規(guī)范應(yīng)用原有冠心病治療藥物的基礎(chǔ)上，使用針對精神心理障礙的藥物，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺再攝取抑制劑(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)等，可有效提高病人生活質(zhì)量并改善預(yù)后[4-5]。但由于單純接受西醫(yī)治療存在病人依從性差及藥物副作用等局限性，發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多途徑治療的優(yōu)勢，研究中醫(yī)藥在MSIMI治療中的作用具有重要的臨床意義。

1 中醫(yī)對“心主神明”的認(rèn)識(shí)

1.1 “心主血脈”與“心主神明”相互影響 中醫(yī)學(xué)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提出“心主血脈”和“心主神明”兩大重要生理功能。《素問·靈蘭秘典論》云：“心者，君主之官也，神明出焉”?！端貑枴ぐ苏衩髡摗吩疲骸把?dú)庹撸酥瘛??！鹅`樞·本神》云：“心藏脈，脈舍神，心氣虛則悲，實(shí)則笑不休”?！靶闹餮}”囊括了“心主血”和“心主脈”的生理功能，血液在脈管內(nèi)循環(huán)運(yùn)行，輸送營養(yǎng)而達(dá)于周身，是“心主神明”的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。反過來，“心主神明”的功能也可影響“心主血脈”的功能。若情志暢達(dá)，則氣血調(diào)和；若情志失暢，則心氣郁結(jié)、氣滯血瘀、耗傷氣血，導(dǎo)致血脈失和。

1.2 五志過極皆可影響心神 中醫(yī)學(xué)關(guān)于情志致病的認(rèn)知也可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》。情志異常皆可影響心神?！端貑枴酚小跋矀摹薄叭藨n愁思慮即傷心”的記載，《靈樞·口問》云：“故悲哀憂愁則心動(dòng)，心動(dòng)則五臟六腑皆搖”?！额惤?jīng)》進(jìn)一步指出七情皆可傷心：“情志之傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，則無不從心而發(fā)”?！毒霸廊珪芬嘣疲骸吧耠m由精氣化生，但統(tǒng)權(quán)精氣而為運(yùn)用之者，又在吾心之神”。《證治準(zhǔn)繩》曰：“夫心統(tǒng)性情，始由怵惕思慮則傷神，神傷，臟乃應(yīng)而心虛矣”。因此，五志過極皆可影響到“心主神明”的功能。

1.3 “心主神明”功能失常可導(dǎo)致心系疾病 歷代醫(yī)家不僅認(rèn)識(shí)到情志過極可以導(dǎo)致心悸、心痛等心系疾病，而且對心系疾病合并情志改變的治療積累了豐富的臨證經(jīng)驗(yàn)。隋代巢元方《諸病源候論》云：“夫思慮煩多則損心，心虛故邪乘之，邪積不去，則時(shí)害飲食，心中怫怫如滿，蘊(yùn)蘊(yùn)而痛，是謂之心痹”。宋代嚴(yán)用和《濟(jì)生方·驚悸論治》認(rèn)為心悸與心膽有關(guān)：“驚悸者，心虛膽怯之所致也。”清代沈金鰲在《雜病源流犀燭·心病源流》中指出七情皆可致心痛：“七情之由作心痛，七情失調(diào)可致氣血耗逆，心脈失暢，痹阻不通而發(fā)心痛。”

2 心理應(yīng)激性心肌缺血的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)

目前MSIMI的具體機(jī)制尚不完全清楚。女性、左室功能不良、肥胖等都是MSIMI的危險(xiǎn)因素?？赡軝C(jī)制涉及血小板聚集、炎性因子、冠狀動(dòng)脈微血管舒縮功能障礙、基因多態(tài)性等方面。緊張、焦慮、恐懼、煩躁、憤怒、沖動(dòng)及重度抑郁等心理應(yīng)激可使交感張力驟增，兒茶酚胺釋放過多，引起心肌細(xì)胞的肥大、凋亡和心臟重構(gòu)，同時(shí)，β-血小板球蛋白和血小板因子4等血管活性物質(zhì)增加，促發(fā)冠狀動(dòng)脈斑塊的形成和破裂。心理應(yīng)激也可引起嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈痙攣，甚至誘發(fā)心肌梗死[6-7]。

REMIT研究納入了270例缺血性心臟病病人，均進(jìn)行一組3種壓力應(yīng)激測試，其中43.44%為MSIMI，18.15%為正常左室反應(yīng)者(NLVR)，與NLVR組相比，MSIMI組對腎上腺素、膠原、5-羥色胺+二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集均表現(xiàn)為更高的聚集反應(yīng)，靜息狀態(tài)下兩組血小板聚集和血小板5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)無明顯差異，提示壓力應(yīng)激誘發(fā)的血小板聚集性的動(dòng)態(tài)變化可能是MSIMI的潛在機(jī)制，壓力應(yīng)激誘導(dǎo)的血小板高反應(yīng)性和心血管事件相關(guān)[8]。靜息狀態(tài)下，與男性相比，女性對5-羥色胺和腎上腺素的血小板聚集反應(yīng)更高；精神壓力后，女性有更高的MSIMI發(fā)生率，表達(dá)更多的負(fù)面情緒和更少的積極情緒，且對膠原誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)比男性高[9]。5-羥色胺升高介導(dǎo)的血小板聚集是抑郁合并心肌梗死的潛在機(jī)制，血小板活性增高會(huì)使心肌梗死合并抑郁病人的心臟事件發(fā)生率增加[10]。

自主神經(jīng)功能失調(diào)和炎性因子的生成也與MSIMI有關(guān)。急性情緒反應(yīng)性精神壓力可引起影響預(yù)后的心功能和心肌灌注的缺損以及慢性炎癥[11]。心理應(yīng)激后，女性和男性炎性因子白介素-6(IL-6)濃度均升高，而50歲以內(nèi)女性IL-6濃度為男性的2倍，心肌梗死后，50歲以內(nèi)的女性與年齡匹配的男性相比，有更高的炎性因子水平[12]。與同年齡的男性相比，年輕女性心肌梗死后MSIMI的發(fā)生率更高，預(yù)后較差，較高的炎癥狀態(tài)可解釋這種性別差異。心理應(yīng)激和腺苷誘導(dǎo)的心肌缺血之間具有高度一致性，對34例心力衰竭病史超過3個(gè)月且射血分?jǐn)?shù)低于40%的冠心病病人，分別進(jìn)行腺苷負(fù)荷和心理應(yīng)激干預(yù)后進(jìn)行心肌灌注單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)成像，應(yīng)激后30 min和應(yīng)激前相比，內(nèi)皮素-1和IL-6升高，IL-10降低，左室舒張末容積和收縮末容積在心理應(yīng)激和腺苷負(fù)荷后均較靜息狀態(tài)下增加[13]。炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)和IL-6在抑郁病人中高表達(dá)，刺激中樞5-羥色胺神經(jīng)傳遞，與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)過度活躍有關(guān)，也通過多種機(jī)制參與其他應(yīng)激誘導(dǎo)的疾病，如心肌梗死和冠心病的發(fā)生和進(jìn)展[14]。

心臟微循環(huán)障礙可能是精神壓力和短暫心肌缺血之間相互作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是MSIMI的促發(fā)因素[7]。MSIMI的發(fā)展可能是將來心臟事件的一個(gè)“沉默”指標(biāo)。心理應(yīng)激試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，精神壓力可使健康人冠狀動(dòng)脈微小血管擴(kuò)張，冠狀動(dòng)脈血流增加，而對冠心病病人，精神壓力可引起冠狀動(dòng)脈微小血管擴(kuò)張受阻，心肌供血、供氧減少，在精神壓力應(yīng)激下，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄節(jié)段血管收縮且血流量減少，而在光滑的心外膜血管則可觀察到血管擴(kuò)張和血流量增多[15]。研究表明，年輕女性心肌梗死后發(fā)生MSIMI的概率是男性的2倍，其機(jī)制與女性在精神壓力下的微血管功能障礙和外周血管收縮有關(guān)[16]。

3 中醫(yī)對MSIMI的認(rèn)識(shí)和治療現(xiàn)狀

MSIMI屬中醫(yī)學(xué)“郁證”“臟躁”“胸痹”“心悸”等范疇，常由七情過極引起氣血運(yùn)行失常，致使心氣虛損、肝失疏泄、心氣郁結(jié)、心脈痹阻等，輕者可僅有胸悶、心悸、情緒不寧等癥狀，重者可因憂慮恐懼使病情惡化，憂思竭慮，甚或恐悲交加，出現(xiàn)心驚膽怯、夜寐不安、腹?jié)M納呆、心悸怔忡、胸悶心痛等，久之舊病不瘥，又添變證，甚者可出現(xiàn)真心痛、厥證等變證。MSIMI臨床以女性發(fā)病率高于男性，這與女子的生理特點(diǎn)有關(guān)。《臨證指南醫(yī)案》云：“女子以肝為先天?！眿D女以血為重，行經(jīng)耗血，妊娠血聚養(yǎng)胎，分娩出血，以致常有余于氣而不足于血。多因思慮憂郁，肝血暗耗，心神失養(yǎng)，發(fā)為心悸，或長期壓力惱怒，肝氣郁而不暢，血脈因而淤滯，心脈痹阻，發(fā)為胸悶。

本病病位在心，與肝、脾、腎關(guān)系密切，尤以心、肝為主。病性有虛、實(shí)之分。虛者多由心之氣、血、陰、陽不足引起心神失養(yǎng)，實(shí)者多由氣滯、血瘀、痰濕(火)等導(dǎo)致心脈不暢，心神被擾?？商搶?shí)夾雜或相互轉(zhuǎn)化。中醫(yī)治療當(dāng)明辨虛實(shí)和病情緩急，補(bǔ)虛與瀉實(shí)兼顧，同時(shí)重視調(diào)和氣血、調(diào)理心神。虛證予以益氣養(yǎng)血、滋陰溫陽；實(shí)證予疏肝理氣、活血化瘀、清火化痰等。臨證需分清虛實(shí)主次，治當(dāng)兼顧，且應(yīng)酌情配合寧心安神之品。

近年來，國內(nèi)學(xué)者對冠心病合并焦慮、抑郁等情緒障礙或心理應(yīng)激性心肌缺血的中醫(yī)藥治療開展研究，2016年發(fā)布的《心理應(yīng)激導(dǎo)致穩(wěn)定性冠心病病人心肌缺血的診斷與治療專家共識(shí)》推薦用于治療MSIMI的中成藥包括振源膠囊(益氣通脈、寧心安神)、心可舒片(活血化瘀、行氣止痛)、心靈丸(活血益氣、寧心安神)、復(fù)方丹參滴丸(活血化瘀、理氣止痛)、烏靈膠囊(補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神)等[4]。

臨床研究方面，多以冠心病合并焦慮、抑郁的病人為研究對象，觀察藥物多集中于行氣活血、疏肝健脾、益氣養(yǎng)心、寧心安神等中藥復(fù)方。如劉梅顏等[5]以冠心病共病抑郁或焦慮的MSIMI病人為研究對象，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用心可舒片活血行氣，以安慰劑作對照，療程8周，結(jié)果顯示，治療組左心室縮短分?jǐn)?shù)(LVFS)明顯升高，血清同型半胱氨酸(Hcy)、PHQ-9抑郁癥篩查量表評分、廣泛性焦慮量表(GAD-7)評分均明顯降低。孫月園[17]采用疏肝健脾、養(yǎng)心安神之怡心湯治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并焦慮、抑郁且中醫(yī)辨證屬肝郁脾虛證的病人，治療組在改善焦慮積分和抑郁積分方面明顯優(yōu)于對照組，且中醫(yī)證候總有效率和心絞痛有效率均高于對照組。劉芊等[18]采用隨機(jī)對照研究方法，觀察自擬疏肝寧心湯加減聯(lián)合心理療法對伴有焦慮的冠心病病人的療效，結(jié)果顯示，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥及心理治療后，癥狀明顯改善，且漢密爾頓焦慮量表評分明顯低于對照組。葉慶紅等[19]將78例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)前后合并焦慮、抑郁的老年冠心病病人隨機(jī)分為治療組和對照組，分別在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予舒肝解郁膠囊或帕羅西汀片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，舒肝解郁膠囊可改善PCI術(shù)前后伴發(fā)的焦慮及抑郁癥狀，療效與帕羅西汀相當(dāng)，且不良反應(yīng)少。張曉羽等[20]采用簡單隨機(jī)對照臨床研究設(shè)計(jì)，觀察虛擬康復(fù)訓(xùn)練系統(tǒng)結(jié)合柴胡龍骨牡蠣顆粒治療心理應(yīng)激導(dǎo)致穩(wěn)定性冠心病心肌缺血且中醫(yī)辨證符合氣滯血瘀、心膽郁熱病人的有效性及安全性，結(jié)果顯示，虛擬康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合柴胡龍骨牡蠣顆?？筛纳芃SIMI病人生活活動(dòng)能力、提高生存質(zhì)量、改善負(fù)性情緒，達(dá)到雙心同治的目的。

基礎(chǔ)研究方面，多采用心肌缺血合并情緒應(yīng)激模型，觀察中藥對其影響。萬婷[21]采用慢性非可預(yù)見性應(yīng)激刺激結(jié)合大鼠腹腔注射異丙腎上腺素(ISO)的方法制造心肌缺血?jiǎng)游飶?fù)合模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益氣活血藥可能通過影響脂聯(lián)素在腦海馬體、心肌組織中的含量，抑制炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、改善心肌缺血；同時(shí)也通過影響腦以及相關(guān)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)因素，影響模型大鼠的心理狀態(tài)。劉梅顏等[22]采用強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)結(jié)合冠狀動(dòng)脈結(jié)扎造成心肌梗死合并抑郁大鼠模型，采用益氣活血中藥(三七、人參、珍珠)預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益氣活血藥物預(yù)處理能改善心肌梗死、抑郁或心肌梗死+抑郁等應(yīng)激造成的血清和血小板5-羥色胺水平下降。

目前，以行氣活血、疏肝健脾、益氣活血、寧心安神等為基礎(chǔ)的中醫(yī)治療對MSIMI或冠心病合并焦慮、抑郁等情緒障礙顯示出了較好的臨床療效和應(yīng)用前景，但存在以下問題：①對心理應(yīng)激缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，很少用到國際上常用的標(biāo)準(zhǔn)刺激程序誘發(fā)MSIMI，包括心算、伴隨憤怒回憶的公眾演講、鏡描、干擾性色卡測試等能夠誘發(fā)心理應(yīng)激的方法[3]；②臨床觀察樣本量偏小，缺乏高級(jí)別的隨機(jī)對照研究證據(jù)，且缺乏對不良事件等終點(diǎn)指標(biāo)的觀察；③研究藥物多為經(jīng)驗(yàn)方或自擬方，尚缺乏具有高質(zhì)量循證證據(jù)的治療MSIMI的復(fù)方中藥制劑。

4 小 結(jié)

心理應(yīng)激性心肌缺血的發(fā)生與“心主血脈”和“心主神明”的功能失常有關(guān)，病位在“心”，兼及肝、脾、腎他臟。以調(diào)和氣血、補(bǔ)虛瀉實(shí)、心肝同治、調(diào)理心神為主要治療法則。中醫(yī)藥治療心理應(yīng)激性心肌缺血，因其安全性高、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢已展示了良好的應(yīng)用前景，今后有待進(jìn)一步規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，開展高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究，提供高級(jí)別的循證證據(jù)，加強(qiáng)機(jī)理研究，促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。