楊大濤,邢 華*,惠亞丹,張祥愷,張平波

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.乳腺外科；2.內(nèi)分泌代謝科,吉林 長(zhǎng)春130033)

乳腺化生性癌(MBC)于是一組具有明顯異質(zhì)性的罕見的乳腺侵襲性腫瘤，占所有乳腺惡性腫瘤的0.2%-1%[1]。乳腺梭形細(xì)胞化生癌(SPCC)是乳腺化生性癌的一種亞型，常發(fā)生在絕經(jīng)后的婦女，平均發(fā)病年齡約在68歲。臨床表現(xiàn)與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌相似，腫瘤平均直徑約 5.3 cm(1.6 cm-20 cm)[2]。由于報(bào)道病例較少，病理組織學(xué)特征認(rèn)識(shí)不足，極易誤診、漏診。梭形細(xì)胞癌具有三陰性表型(雌激素受體、孕激素受體、HER2均陰性表達(dá))[1]，預(yù)后不良。且目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于乳腺化生性癌包括梭形細(xì)胞化生癌的診斷、治療及預(yù)后仍存在諸多爭(zhēng)議，尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院收治1例乳腺梭形細(xì)胞化生癌患者，現(xiàn)將患者的臨床表現(xiàn)、病理特征、鑒別診斷及預(yù)后情況結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，50歲，發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房腫物3天，腫物位于乳房外上象限，蠶豆大小，不伴觸痛，乳頭無溢液。查體：雙側(cè)乳房對(duì)稱，乳頭無溢液。右側(cè)乳房外上象限，可觸及大小約3.5 cm×2.5 cm腫塊，質(zhì)硬，邊界欠清，活動(dòng)度欠佳，無壓痛。雙側(cè)腋窩及鎖骨上下未觸及明顯腫大淋巴結(jié)。

輔助檢查：鉬靶示：右乳上象限可見結(jié)節(jié)影，邊界清晰、光滑，大小約2.7 cm×2.3 cm；左側(cè)乳頭后方見斑點(diǎn)狀鈣化影。診斷意見：右乳上象限結(jié)節(jié)，考慮BI-RADS 4A 類；左側(cè)乳腺增生性改變，BIRADS 2 類；左側(cè)乳頭后方鈣化灶。超聲示：左乳：3:00乳暈旁腺體層內(nèi)可見一無回聲，長(zhǎng)徑約0.26 cm，橢圓形，邊緣光整，與皮膚平行，無血流。右乳;10:00腺體邊緣腺體層內(nèi)可見一低回聲，大小約2.34 cm×2.13 cm×2.27 cm，邊緣模糊，血流豐富，周邊軟組織回聲增強(qiáng)。雙側(cè)腋窩未見異常淋巴結(jié)。左側(cè)胸壁12:00-1:00脂肪層內(nèi)可見一高回聲，大小約0.66×0.28 cm，邊界清，無血流。左乳無回聲(BI-RADS：2類)；右乳低回聲(BI-RADS：4C類)；左側(cè)胸壁脂肪層內(nèi)高回聲，考慮脂肪瘤可能。乳腺M(fèi)R平掃+增強(qiáng)示：增強(qiáng)掃描乳腺背景呈輕度強(qiáng)化，雙側(cè)乳腺散在點(diǎn)狀強(qiáng)化。右側(cè)乳腺外上象限見卵圓形腫物影，邊界不規(guī)整，可見毛刺，病變大小約2.5 cm×2.4 cm×2.5 cm，內(nèi)部信號(hào)不均，T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈混雜稍高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，增強(qiáng)后明顯不均勻強(qiáng)化，早期強(qiáng)化明顯，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線呈平臺(tái)型或輕度流出型。右側(cè)乳腺腋尾區(qū)、腋下可見結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)影，邊界尚清，最大徑約0.65 cm，T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈稍高信號(hào)，周圍可見斑片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，增強(qiáng)后均勻強(qiáng)化，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線呈流出型。左側(cè)乳腺未見確切占位，增強(qiáng)掃描未見確切異常強(qiáng)化。雙側(cè)胸壁肌肉未見異常。雙側(cè)乳房呈不均勻致密體型。右側(cè)乳腺外上象限病變，考慮為惡性可能性大，BI-RADS：4類，右側(cè)乳腺腋尾區(qū)、腋下結(jié)節(jié)影，考慮淋巴結(jié)可能性大。左側(cè)乳腺未見確切異常強(qiáng)化，BI-RADS：2類。

完善術(shù)前穿刺相關(guān)檢查后行右乳腫物穿刺及腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢回報(bào)：(右乳腫物穿刺)穿刺組織內(nèi)，見圓形及梭形細(xì)胞腫瘤，可見核分裂像，局部伴解化，部分組織變性、梗死，不除外化生性癌，建議切除活檢；(右腋窩淋巴結(jié))見游離的小塊異性細(xì)胞巢伴變性、梗死。繼續(xù)完善術(shù)前檢查后于靜脈吸入復(fù)合全麻下行雙側(cè)乳房腫物切除術(shù)，左側(cè)術(shù)中標(biāo)本送檢石蠟病理(最終回報(bào)為良性病變)。右側(cè)術(shù)中標(biāo)本送檢術(shù)中冰凍快速病理回報(bào)：惡性腫瘤，考慮化生性癌。遂行右側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)。術(shù)后石蠟切片病理回報(bào):梭形細(xì)胞化生癌(大小35mm×30mm×25mm)，脈管及神經(jīng)未見確切累及。免疫組化：CK(pan)(+)，Her-2(VENTANA)(-),Ki-67(40%+)，波形蛋白(Vimentin)(+)，CK5/6(+)，P63(+)，SMA(部分+)，細(xì)胞角蛋白14(CK14) ( +)，細(xì)胞角蛋白 7 (CK7) ( —) ，PR(—)，ER(—)。腋窩淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移(0/21)。

依據(jù)臨床資料及病理回報(bào)，此患者診斷為右側(cè)乳腺梭形細(xì)胞化生癌，術(shù)后給予患者環(huán)磷酰胺+多柔比星脂質(zhì)體(AC)方案化療。目前患者正在化療隨訪中，病情平穩(wěn)。

2 討論

化生性乳腺癌是一種有別于乳腺腺癌、有明顯異源性成分的罕見乳腺癌病理類型，發(fā)病率占所有浸潤(rùn)性乳腺癌不超過1%[1,4]，其組成可全為梭形細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌，而不含任何腺癌成分；也可以是瘤床中有占有優(yōu)勢(shì)的梭形細(xì)胞、鱗狀細(xì)胞和(或)間葉性化生的區(qū)域。乳腺化生性癌最早被描述為具有混合上皮和肉瘤樣成分的乳腺癌 。好發(fā)于中老年女性，但較少發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3-4]。WHO乳腺和女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類最新版本，將乳腺化生性癌分為鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、低度鱗狀細(xì)胞癌、間充質(zhì)分化的化生癌、纖維瘤病樣化生癌、混合化生癌6個(gè)亞型；而沃格茨和諾里斯分類法將其劃分為梭形細(xì)胞亞型、鱗狀細(xì)胞癌亞型、癌肉瘤、基質(zhì)生成亞型、破骨巨細(xì)胞亞型5個(gè)亞型[4]。MBC亞型的分類目前應(yīng)用較多的是沃格茨和諾里斯分類法，不同亞型發(fā)病率目前文獻(xiàn)報(bào)道也存在差異，有文獻(xiàn)報(bào)道西方最常見的MBC亞型是間質(zhì)分化，其次是梭形細(xì)胞癌，然后是鱗狀細(xì)胞癌[4];也有研究統(tǒng)計(jì)表明，西方世界最常見的亞型是梭形細(xì)胞癌，而鱗狀細(xì)胞癌在東方世界最常見;同時(shí)有中國(guó)學(xué)者報(bào)道中國(guó)患者中最常見的亞型梭形細(xì)胞癌。同樣有研究稱間充質(zhì)分化的MBC在歐洲患者中最常見。這種結(jié)果差異可能是由于不同人種、罕見發(fā)病導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)病例相對(duì)較少、不同腫瘤亞型分類標(biāo)準(zhǔn)的變化等原因?qū)е碌摹?/p>

化生性乳腺癌的臨床最長(zhǎng)見體征為患側(cè)乳房無痛性腫塊，有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道極個(gè)別案例伴有乳頭血性溢液。但其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對(duì)較低，且極易局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5-7]。本病例中患者無明顯臨床癥狀，僅有無痛性腫塊與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

化生性乳腺癌的影像學(xué)特征國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道，現(xiàn)有資料表明化生癌的不同亞型影像學(xué)表現(xiàn)存在差異。鱗狀細(xì)胞癌最常見的鉬靶表現(xiàn)為高密度、邊緣呈毛刺狀的不規(guī)則腫塊，而梭形細(xì)胞癌和基質(zhì)生成癌鉬靶表現(xiàn)類似為邊相對(duì)清晰的橢圓形腫塊和稍高的密度影。早期病例報(bào)道在超聲檢查中，化生性癌通常表現(xiàn)為具有橢圓形或圓形腫塊，邊界清楚，回聲均勻。然而，最近有研究指出其最常見的超聲表現(xiàn)為腫物呈小葉狀或不規(guī)則形狀或邊緣毛刺、回聲不均勻及后部聲影增強(qiáng)?；匀橄侔┐殴舱癯上褡畛Ｒ姳憩F(xiàn)為邊緣相對(duì)光滑的圓形或小葉狀腫塊，也可表現(xiàn)為不規(guī)則形狀，T1表現(xiàn)等信號(hào)或低信號(hào)，T2序列常表現(xiàn)為高信號(hào)，這對(duì)化生性乳腺癌的鑒別診斷有參考價(jià)值[5,8]。本病例鉬靶表現(xiàn)傾向于良性；超聲表現(xiàn)更傾向于惡性可能；磁共振成像缺乏典型特征。由于化生性癌的影像學(xué)表現(xiàn)相對(duì)缺乏典型特征，因此其很難通過影像學(xué)表現(xiàn)作出診斷。

化生乳腺癌的診斷目前主要依據(jù)組織病理學(xué)診斷，其雌激素受體、孕激素受體通常不表達(dá)，Her-2基因不擴(kuò)增，即通常表現(xiàn)為三陰性[4,8-10]，混合性化生性癌中上皮來源的腫瘤成分通常陽性表達(dá) SMA、p63、EGFR、CK、EMA、CK5/6，鱗狀細(xì)胞癌成分陽性表達(dá) CK(H)；梭形細(xì)胞癌成分vimentin可呈陽性,且部分表達(dá)SMA、S-100這兩種肌上皮標(biāo)記物 ，STAB-2表達(dá)見于癌肉瘤亞型。本病例病理免疫組化表現(xiàn)為波形蛋白(Vimentin)(+)，CK5/6(+)，P63(+)，SMA(部分+)，CK(pan)(+)，診斷為MBC梭形細(xì)胞癌亞型。

目前普遍認(rèn)為化生性乳腺癌相較于三陰性乳腺癌，侵襲性更高，預(yù)后更差，且容易局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但淋巴結(jié)陽性率相對(duì)較低。臨床上手術(shù)術(shù)式選擇仍未達(dá)成統(tǒng)一規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，可供選擇的有乳腺癌改良根治術(shù)及腋窩淋巴結(jié)清掃；保乳切除術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢等不同術(shù)式。不同術(shù)式的無進(jìn)展生存期、總生存率及局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率是否有差異學(xué)界尚未有統(tǒng)一的結(jié)論。有文獻(xiàn)指出接受保乳手術(shù)的患者與接受全乳房切除術(shù)的患者之間的生存率沒有明顯差異；但另有文獻(xiàn)表明，保乳手術(shù)比根治性乳房切除術(shù)患者更容易局部復(fù)發(fā)，乳腺癌根治術(shù)和改良根治術(shù)的預(yù)后和生存率更好[6]。因此具體術(shù)式的選擇仍要依據(jù)患者疾病的臨床分期及充分考慮患者的經(jīng)濟(jì)條件及保乳意愿。有研究表明術(shù)后局部的放療，對(duì)于化生性乳腺癌患者可以獲益[7]。由于化生性乳腺癌激素受體絕大多數(shù)為陰性，限制了其內(nèi)分泌治療及術(shù)后靶向治療的可能，且其對(duì)化療藥物敏感性較差。有臨床研究推薦蒽環(huán)類藥物可用于MBC的治療[10]。另外一些臨床試驗(yàn)和案例研究表明，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性MBC患者有較好的治療效果，有研究表明此類患者體內(nèi)含有PI3K途徑基因突變[1,9]。Basho等人證明mTOR抑制劑(替馬西莫司或依維莫司)與阿霉素聯(lián)合治療MBC比在非MBC中更有效；同樣，Moulder等人證明了mTOR抑制劑(替米西莫司)對(duì)治療MBC有效[1,11]?；匀橄侔┑囊?guī)范化診斷及標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療，仍需進(jìn)一步研究。而本病例患者采用了環(huán)磷酰胺聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體的化療方案，已隨訪3個(gè)月，病情平穩(wěn)，無局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。我們會(huì)長(zhǎng)期隨訪此病例，以期獲得詳實(shí)的預(yù)后數(shù)據(jù)。