李 歡，楊茂光，何揚芳，蔡寒青

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130041)

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)已成為一種常見的慢性流行性疾病，據(jù)估計目前全世界有4.15億成年人(每11人中即有1人)患病，預(yù)計到2040年，這一數(shù)字還會繼續(xù)增加到約6.42億[1]。腎功能通常隨著年齡的增長而下降，這表現(xiàn)為40歲以后，平均eGFR下降速度約為1 ml/min/1.73 m2/年，而與糖尿病相關(guān)的eGFR 加速下降，可能達到2-5 ml/min/1.73 m2/年[2]，多種因素導(dǎo)致了這種迅速的eGFR下降，包括不受控制的高血壓、肥胖、高血糖，可能還與2型糖尿病常伴隨的高尿酸血癥、高脂血癥等代謝紊亂及慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。近年來研發(fā)的SGLT-2抑制劑具有獨立于胰島素或胰島素敏感性的獨特降糖作用機制，目前在美國有4種藥物被批準使用：達格列凈，卡格列凈，恩格列凈和埃格列凈。

1 腎臟功能與葡萄糖穩(wěn)態(tài)

正常的腎功能對于維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)十分重要。當空腹血糖在5.0-5.6 mmol/L左右時，機體通過食物和葡萄糖生成、葡萄糖降解以及人體對葡萄糖的能量需求、腎臟過濾和再吸收所有葡萄糖以保持糖代謝的平衡。在正常的生理條件下，幾乎所有的葡萄糖以大約每天162-180 g(900-1 000 mmol)的速度被腎臟濾過及重吸收，葡萄糖重吸收的主要促進因素是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2)，它負責(zé)大約80%-90%的腎臟葡萄糖再吸收[3]。此外，腎臟的葡萄糖異生，即從乳酸、甘油和氨基酸等前體中形成葡萄糖-6-磷酸也有助于調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖的穩(wěn)態(tài)。在空腹狀態(tài)，腎臟對葡萄糖生成的貢獻是大約25%，但餐后狀態(tài)下增加到高達50%-60%，大約相當于空腹狀態(tài)下15-25 g及餐后35-55 g的葡萄糖輸出[4]。

在糖尿病患者中，腎臟濾過的葡萄糖量增加，腎臟SGLT-2和葡萄糖轉(zhuǎn)運體 2(GLUT-2)的表達上調(diào)導(dǎo)致腎臟葡萄糖重吸收增加多達30%，促進了高血糖惡化，與之伴隨的鈉的重吸收增加也會導(dǎo)致血容量增加和血壓升高[3]。一項研究表明,與健康對照組相比，糖尿病患者的腎臟葡萄糖生成增加了3倍[5]。

2 糖尿病腎臟病的風(fēng)險因素及機制

高血糖會誘發(fā)許多病理生理過程，最終導(dǎo)致與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥。糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)是指由糖尿病所致的慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)，是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一。典型的DKD包括三種主要組織學(xué)改變：腎小球基底膜增厚、系膜擴張和腎小球硬化，長期高血糖通過誘導(dǎo)影響細胞內(nèi)信號通路、轉(zhuǎn)錄因子、細胞因子、趨化因子和生長因子的代謝和血流動力學(xué)變化，導(dǎo)致這些組織學(xué)表現(xiàn)[6]。高血糖引起的氧化應(yīng)激被認為是糖尿病大血管和微血管相關(guān)并發(fā)癥的主要因素，高水平的葡萄糖已被證明是導(dǎo)致腎纖維化、血管通透性增加和腎小球超濾的誘發(fā)因素[7]。此外，已證實高血糖可以激活全身和腎臟局部的腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，以改變腎小球血流動力學(xué)并促進高血壓發(fā)生，而高血壓也是糖尿病的常見合并癥，約60%的2型糖尿病患者可合并高血壓病，均進一步增加了腎小球內(nèi)高壓和微量白蛋白尿的風(fēng)險[8]。DKD的其他風(fēng)險因素還包括高齡、性別、種族、長病程、肥胖(尤其是腹型肥胖)、高鹽飲食、血脂異常、腎毒物質(zhì)、急性腎損傷、蛋白攝人過多等。

3 SGLT-2 抑制劑在糖尿病腎臟保護中的作用

目前多項研究結(jié)果顯示，新型降糖藥物SGLT-2 抑制劑的影響已轉(zhuǎn)化為主要的臨床益處，除顯著降低糖化血紅蛋白(HbA1C)、體重和血壓外，SGLT-2 抑制劑還顯示了其他可能影響腎功能的潛在有益影響，如減少蛋白尿和高尿酸血癥等。

3.1 HbA1c的降低

如前所述，長期高血糖是導(dǎo)致腎功能受損的重要因素，長期高血糖最可靠的指標之一是糖化血紅蛋白(HbA1c)，顯示了近2-3個月期間的平均血糖控制情況。英國前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 是一項針對4585例新診斷2型糖尿病患者強化治療的前瞻性觀察研究，它表明HbA1c每減少1%，微血管并發(fā)癥的風(fēng)險就會降低37%[9]。所有SGLT-2抑制劑都顯示出顯著降低HbA1c的作用，在100 mg和300 mg卡格列凈單藥治療26周的情況下，HbA1c分別降低了0.77%和1.03%；當聯(lián)合二甲雙胍治療時，100 mg和300 mg的卡格列凈治療組均使HbA1c下降了1.8%[10]。5 mg和10 mg的達格列凈單藥治療24周使HbA1c與基線相比分別下降了0.77%和0.89%；在應(yīng)用二甲雙胍血糖未完全控制的患者中，5 mg和10 mg的達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療時，也觀察到HbA1c分別下降了0.71%和0.84%；10 mg和25 mg的恩格列凈單藥治療24周也看到了HbA1c分別降低0.74%和0.85%的療效；恩格列凈10 mg及25 mg聯(lián)合二甲雙胍治療24周時，HbA1c較基線分別降低了0.70%及0.77%[11]。

3.2 體重下降

肥胖是糖尿病、高血壓和CKD的共同危險因素，肥胖會使CKD的風(fēng)險增加約20%-30%。據(jù)報道，體重減輕了糖尿病、高血壓和CKD的風(fēng)險并延緩其進展[12]。使用SGLT-2抑制劑時平均尿糖排泄量約為65-100g/天，相當于丟失凈熱量260-400kcal/天，最終轉(zhuǎn)化為顯著的體重減輕[13]。與安慰劑相比，在第26周時卡格列凈100 mg和300 mg的劑量，患者減重分別為1.9 kg和2.9 kg，隨訪研究表明，這種體重下降作用保持至104周[10]。研究發(fā)現(xiàn)24周的達格列凈(5 mg和10 mg)單藥治療導(dǎo)致體重下降2.8和3.2 kg，與二甲雙胍治療相結(jié)合體重減少大約3.0 kg，單獨應(yīng)用二甲雙胍減少2.2 kg。最近的研究表明，達格列凈長期治療的減重作用可維持4年之久[14]。

3.3 降低高血壓和腎小球內(nèi)壓力降低高血壓和腎小球內(nèi)壓力

高血壓是CKD的一個獨立的危險因素，與CKD的快速發(fā)展有關(guān)，降低血壓已被證明可以減緩腎臟疾病的進展，并降低終末期腎病(end-stage renal disease ESRD)的風(fēng)險。在腎臟病飲食改變研究[15]的長期隨訪中，與達到常規(guī)目標血壓(140/90 mmHg)的患者相比，那些達到嚴格目標血壓(120/80 mmHg)的患者腎功能衰竭的危險率(HR)更低[HR：0.68(95% CI：0.57-0.82)，P<0.001]。對非糖尿病腎病患者的大量抗高血壓方案的11項隨機臨床試驗進行的meta分析發(fā)現(xiàn)，收縮壓(SBP)控制在110-129 mmHg范圍與腎臟疾病進展風(fēng)險最低有關(guān)[16]。在對13項安慰劑對照研究進行的分析中，與安慰劑相比較，10mg達格列凈治療24周使SBP較對照組平均多下降4.2 mmHg，舒張壓(DBP)平均多下降2.3 mmHg[17]。SGLT-2 抑制劑降血壓的作用機制尚不完全清楚，但被認為是獨立于eGFR的“噻嗪樣”效應(yīng)的結(jié)果[18]。

3.4 微量白蛋白尿的減少

大量白蛋白尿(白蛋白排泄≥300 mg/天)是腎臟損傷的一個顯著標志，也已被證明導(dǎo)致CKD的進展；微量白蛋白尿，定義為30-300 mg/天之間的白蛋白尿排泄，并不是腎損傷或CKD的標志，然而它代表全身內(nèi)皮功能障礙，是心血管疾病的危險因素，它可以波動，并在多達1/3的糖尿病患者中可逆轉(zhuǎn)到正常白蛋白尿[19]。對T2DM伴高血壓患者的兩項臨床試驗進行的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)治療的橫斷面研究顯示，相對于安慰劑，應(yīng)用10mg/日達格列凈治療12周可降低蛋白尿33%,最近對11個第3階段臨床試驗的匯總分析表明，這種效應(yīng)獨立于基線eGFR水平[20]。

3.5 尿酸的降低

腎臟是維持尿酸穩(wěn)態(tài)的主要器官，可清除大約2/3機體產(chǎn)生的尿酸。許多大型前瞻性研究表明，高尿酸血癥(sUA)與腎病之間存在關(guān)聯(lián)。一項持續(xù)長達25年，包括177570名患者隨訪數(shù)據(jù)的研究數(shù)據(jù)庫顯示，高血尿酸水平與ESRD之間存在獨立關(guān)聯(lián)[21]。高尿酸血癥也與尿酸和草酸鈣腎結(jié)石的形成有關(guān)；sUA也被認為通過促進炎癥過程和改變腎小球血流動力學(xué)來損害腎臟，并通過尿酸結(jié)晶直接引起結(jié)石[22]。高血糖、高胰島素血癥和SGLT-2 抑制劑已被證明通過影響細胞外液體積、滲透性利尿和可能直接影響SGLT-2來影響尿酸排泄。SGLT-2 抑制劑的促尿酸排泄效應(yīng)似乎是繼發(fā)于傳遞到集合管的高葡萄糖，GLUT-9(SLC2A4B)在集合管重新吸收葡萄糖，以換取尿酸分泌[23]。

4 SGLT-2抑制劑在腎功能受損患者中的使用

SGLT-2抑制劑已被證明具有輕度利尿作用。對應(yīng)用二甲雙胍和ACEI或ARB背景治療的2型糖尿病患者進行卡格列凈治療的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過1周的治療后，患者尿量略有增加(相對于安慰劑約增加160 ml/24小時)，第12周時恢復(fù)；然而，其他體積狀態(tài)的指標，如血尿素氮(BUN)、血清肌酐和紅細胞壓積在第12周仍保持適度升高[24]。在一項持續(xù)12周的短期研究中，顯示應(yīng)用達格列凈后的尿量略呈現(xiàn)出劑量依賴性增加，BUN略有增加，紅細胞壓積也有輕度、劑量依賴性的增加[25]。目前的證據(jù)表明，SGLT-2抑制劑長期治療后(52周)的eGFR的微小變化在停止治療后3周逆轉(zhuǎn)，表明應(yīng)用SGLT-2抑制劑治療腎功能的初始變化是血液動力學(xué)變化的結(jié)果[26]，使用SGLT-2抑制劑觀察到的eGFR的初始下降很可能與收縮壓下降、滲透利尿和傳入動脈張力增加有關(guān)[27]，這種eGFR 的可逆減少被認為是繼發(fā)于腎臟的管-球反饋機制，即增加了向致密斑的鈉傳遞的結(jié)果。

12項雙盲試驗的meta分析[28]顯示，達格列凈與急性腎損傷或腎功能惡化的風(fēng)險增加無關(guān)。與安慰劑相比，恩格列凈與腎病進展緩慢和臨床相關(guān)腎臟事件的發(fā)生率降低有關(guān)，具體而言，腎病的惡化減少了39%，從微量蛋白尿到大量蛋白尿的進展減少38%，血液透析率減少了55%，此外，在這項試驗中，心血管疾病死亡率降低了38%(其中約1/3是猝死事件)，充血性心力衰竭相關(guān)住院率下降了34%[29]。

卡格列凈與糖尿病合并腎病患者的腎臟事件之間關(guān)系的臨床評價(Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation，CREDENCE)試驗[30]是首個設(shè)計降糖藥物與腎臟結(jié)局的研究，覆蓋了34個國家和地區(qū)的690個中心，共納入4401例T2DM伴CKD患者，中位隨訪2.62年，證實了卡格列凈為首個具有腎臟硬終點(包括肌酐翻倍、進展為ESRD或腎性死亡)獲益的降糖藥。100 mg/日卡格列凈治療與安慰劑相比，兩組HbA1c平均差值-0.25%[95%CI：-0.31，-0.20]；體重平均差值-0.8 kg[95% CI：-0.92，-0.69]；SBP平均差值-3.30mmHg[95% CI：-3.87，-2.73]?？ǜ窳袃艚M中由終末期腎臟病、肌酐水平加倍或腎臟原因死亡構(gòu)成的腎臟復(fù)合結(jié)局的相對風(fēng)險比安慰劑組低34%(HR：0.66；95%CI：0.53-0.81；P<0.001)，終末期腎臟病的相對風(fēng)險比安慰劑組低32%(HR：0.68；95%CI：0.54-0.86；P=0.002)。此外，卡格列凈組中心血管死亡、心肌梗死或卒中(HR：0.80；95% CI：0.67-0.95；P=0.01)以及心力衰竭住院(HR：0.61；95% CI：0.47-0.80；P<0.001)的風(fēng)險也較低。

5 目前糖尿病合并CKD患者的治療建議

美國糖尿病協(xié)會(ADA)[31]建議改善血糖是控制糖尿病合并CKD的一種手段，當DKD患者應(yīng)用二甲雙胍治療時，HbA1c不達標或不能耐受二甲雙胍，推薦優(yōu)先考慮聯(lián)合治療來延緩CKD進展，包括SGLT-2抑制劑在內(nèi)的降糖藥物；此外，還應(yīng)處理任何潛在的危險因素如高血壓。ADA還建議糖尿病、高血壓、蛋白尿或CKD的患者考慮使用RAS抑制劑，但是高鉀血癥和腎功能不全的患者，不建議使用這些藥物的組合。如果應(yīng)用最大耐受劑量的ACEI或ARB不能實現(xiàn)目標血壓，利尿劑、鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑都可以作為附加治療。對RAS阻滯劑(ACEI或ARB)聯(lián)合額外的抗高血壓藥物(β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或噻嗪樣利尿劑)基礎(chǔ)上加用達格列凈的研究表明，SBP沒有臨床意義上的增加、降低或低血壓的風(fēng)險[32]。但是應(yīng)在啟動SGLT-2之前進行腎功能評估，并在此后定期進行評估，以確保足夠的腎功能。目前FDA已批準恩格列凈、卡格列凈及達格列凈三種SGLT-2抑制劑均可以在eGFR>45 ml/min/1.73 m2時使用，當eGFR <30 ml/min/1.73 m2[31]時，所有SGLT-2制劑都是禁忌的?！吨袊悄虿∧I臟疾病防治臨床指南》[33]也指出：SGLT-2抑制劑具有降糖以外的腎臟保護作用，DKD患者在降糖藥的選擇中需權(quán)衡利弊，選用有利于控制并發(fā)癥或不加重并發(fā)癥的抗高血糖藥物。2019ESC/EASD指南[34]指出糖尿病合并CKD患者同樣具有較高的心血管疾病風(fēng)險，SGLT-2抑制劑在控制糖尿病、CKD及相關(guān)心血管疾病時具有優(yōu)勢，宜優(yōu)先推薦使用。