耿 曄 呂建萌 雷 琦 楊 謙

1）西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安710021 2）陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安710068

1 腦小血管疾病的定義及其危險(xiǎn)因素

CSVD是大腦穿孔動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈、微靜脈的異常，是一種動(dòng)態(tài)的、全腦病變的小血管疾?。?-3］。在影像學(xué)中表現(xiàn)為假定血管起源的白質(zhì)高信號(hào)（WMHs）、腔隙、腦微出血、血管周?chē)g隙擴(kuò)大（EPVS）、腦表面鐵沉著、微梗死，近期的皮質(zhì)下（或腔隙性）小梗死和腦出血［4］。目前一些研究認(rèn)為影像學(xué)表現(xiàn)只是CSVD 的冰山一角，CSVD 對(duì)大腦的損傷可擴(kuò)散到很遠(yuǎn)的大腦區(qū)域，其可干擾大腦結(jié)構(gòu)和功能性網(wǎng)絡(luò)連接，從而干擾大腦網(wǎng)絡(luò)中有效的通信，并進(jìn)一步影響認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)和情緒調(diào)節(jié)，在這個(gè)過(guò)程中大腦對(duì)CSVD 所引起的大腦功能損害有一定的自我補(bǔ)償機(jī)制，這解釋了影像學(xué)表現(xiàn)相同患者出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)變異［4］。目前已知的CSVD 的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓、分支動(dòng)脈粥樣瘤性疾病、腦淀粉樣血管病、輻射暴露、免疫介導(dǎo)的血管炎、某些感染和幾種遺傳性疾?。?］。

2 CSVD的病理機(jī)制概述

CSVD主要累及直徑大小40～900 μm的一系列血管；血管的病理表現(xiàn)包括動(dòng)脈粥樣硬化、微腺瘤、動(dòng)脈硬化和脂質(zhì)透明樣變。動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化主要累及200～800 μm 的血管，動(dòng)脈硬化可導(dǎo)致40～150 μm的血管壁向心性增厚，脂質(zhì)透明樣變累及40～300 μm的血管［6］。這些病理?yè)p害導(dǎo)致小動(dòng)脈壁增厚，管腔變窄、閉塞或擴(kuò)張，同時(shí)增厚和硬化的小動(dòng)脈壁會(huì)增加血管搏動(dòng)，限制血管擴(kuò)張，并影響正常血管周?chē)后w沖洗和廢物清除。這些效應(yīng)共同作用減少了氧氣和營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)［7］。但CSVD 的發(fā)病機(jī)制比單純的動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致梗死更為復(fù)雜，其中涉及炎癥反應(yīng)、血腦屏障功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、腦血流的改變以及遺傳因素等。其中內(nèi)皮功能障礙可能作為一系列病理機(jī)制的重要扳機(jī)點(diǎn)，可以續(xù)灌引發(fā)很多種病理表現(xiàn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在大鼠CSVD 模型中內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是疾病發(fā)展過(guò)程中的第一個(gè)變化，功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞分泌熱休克蛋白90α，阻礙少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，導(dǎo)致髓鞘受損。在早期無(wú)癥狀的CSVD患者中也觀察到內(nèi)皮和少突膠質(zhì)功能障礙［8］。內(nèi)皮功能障礙還會(huì)引起血管結(jié)構(gòu)和功能紊亂，使血管出現(xiàn)滲漏，進(jìn)一步的損傷會(huì)引起自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，在這種情況下血管無(wú)法擴(kuò)張以維持灌注。隨著結(jié)締組織逐漸取代正常壁層，血管壁增厚，最終導(dǎo)致管腔狹窄、血栓形成和閉塞［4，9］。目前已經(jīng)確定的腦微血管內(nèi)皮功能障礙有以下幾種表現(xiàn)形式：血腦屏障功能障礙、血管舒張功能受損、血管硬化、血流異常和間質(zhì)液引流受損、白質(zhì)稀疏、缺血、炎癥、髓鞘損傷、繼發(fā)性神經(jīng)退行性變［8］。這些表現(xiàn)貫穿在CSVD的病理過(guò)程當(dāng)中，可單個(gè)或多種組合出現(xiàn)。

2.1 近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct） 近期皮質(zhì)下小梗死定義為最近在穿通小動(dòng)脈區(qū)域內(nèi)發(fā)生的疾病，其影像學(xué)特征或臨床癥狀與前幾周內(nèi)發(fā)生的病變一致。皮質(zhì)下小梗死發(fā)生在穿透大腦內(nèi)部的小動(dòng)脈或小動(dòng)脈的灌注區(qū)域。近期皮質(zhì)下小梗死的病因可能與腔隙性腦梗死的病因相同，其一為來(lái)自頸動(dòng)脈或主動(dòng)脈弓動(dòng)脈瘤亦或心臟的栓子所致的栓塞，其二為動(dòng)脈粥樣硬化使穿孔動(dòng)脈閉塞或灌注不足［11］。相關(guān)病理學(xué)研究數(shù)據(jù)很少，一些研究表明皮質(zhì)下小梗死與小動(dòng)脈閉塞有關(guān)［12］。FISHER在對(duì)皮質(zhì)下小梗死的病理學(xué)描述中提到，近期皮質(zhì)下小梗死的小動(dòng)脈病理變化可能為脂透明質(zhì)變性和小動(dòng)脈硬化，其中較小的梗死可能與脂透明質(zhì)變性相關(guān)，而小動(dòng)脈硬化則與較大的梗死相關(guān)［13-14］。有學(xué)者認(rèn)為小動(dòng)脈硬化進(jìn)程中存在“微動(dòng)脈粥樣硬化”（即脂質(zhì)在小動(dòng)脈壁中的彌散性沉積），其機(jī)制可能為內(nèi)皮功能障礙引起血漿液成分泄漏和細(xì)胞向血管壁遷移，從而破壞小動(dòng)脈壁，最終形成脂肪透明性和纖維蛋白樣壞死，這些病理變化的變化呈片狀和彌漫性，并導(dǎo)致血管腔擴(kuò)張或變窄，血管逐漸失去正常的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能。當(dāng)腦血管病患者存在系統(tǒng)性?xún)?nèi)皮功能障礙時(shí)，這種血管性改變并不僅限于大腦內(nèi)的血管，具體表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞的變化位于其他血管床而并不在大腦，同樣的當(dāng)全身血管內(nèi)皮功能受損，也可出現(xiàn)腔隙性卒中。

2.2 白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMHs） WMHs 的病理學(xué)檢查顯示不同程度的脫髓鞘、膠質(zhì)增生、纖維和少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失。而室周和深部WMHs表現(xiàn)為血管迂曲變形，密度降低，管壁增厚、血管周?chē)g隙擴(kuò)大和血漿蛋白的存在。基于一些病理學(xué)觀察，目前認(rèn)為缺血、血管通透性增加、血腦屏障破壞以及小靜脈的病理變化是WMHs的重要起源機(jī)制。已在WMHs 中觀察到激活的內(nèi)皮細(xì)胞，以深部WMHs中為著，以及免疫激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，于腹側(cè)WMHs 周?chē)蠲黠@。一項(xiàng)澳大利亞的研究表明，內(nèi)皮完整性降低與WMH 嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，同時(shí)內(nèi)皮標(biāo)記物（如細(xì)胞內(nèi)黏附分子1）的高表達(dá)已被證明與WMH的進(jìn)展有關(guān)［15-17］。ROUHLET等［18］研究了幾種內(nèi)皮生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)WMH患者的e-選擇素、新喋呤和VCAM-1 水平較高。內(nèi)皮細(xì)胞的激活提示已發(fā)生內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮損傷可致血管通透性增加，主要機(jī)制為基質(zhì)金屬蛋白通過(guò)降解血管內(nèi)的緊密連接蛋白來(lái)破壞血腦屏障，而金屬蛋白酶水平的升高可促進(jìn)液體從血管滲出［19］。有研究發(fā)現(xiàn)CSVD患者的正常白質(zhì)中存在明顯的血腦屏障滲漏［20-21］，越接近WMHs 時(shí)越嚴(yán)重［22］，同時(shí)血腦屏障功能障礙隨著WMHs 負(fù)荷的增加而增加［20］。此外，小靜脈的病理變化在WMHs 的起源中也起重要作用，其中最主要的病理表現(xiàn)為靜脈膠原增生。在解剖研究中發(fā)現(xiàn)腦室周?chē)o脈和小靜脈的血管壁膠原蛋白逐漸積累，導(dǎo)致一些靜脈和小靜脈管腔狹窄，甚至閉塞。靜脈引流減少導(dǎo)致腦水腫。血管周?chē)运[可刺激膠質(zhì)增生，膠原沉積進(jìn)一步導(dǎo)致小靜脈壁增厚，增加血管阻力，腦血流量減少，從而導(dǎo)致深部白質(zhì)區(qū)灌注不足，形成慢性缺血或水腫，并對(duì)大腦產(chǎn)生更廣泛的影響［23-24］。在一項(xiàng)對(duì)38 項(xiàng)研究（n=4 006）的薈萃分析中，36 例白質(zhì)高強(qiáng)度患者的靜息腦血流量低于未進(jìn)行橫斷面研究的患者［25］。靜脈膠原增生引起的血管狹窄可能會(huì)導(dǎo)致靜息腦血流的下降。另外一項(xiàng)研究證實(shí)小動(dòng)脈硬化癥是衰老過(guò)程中WMHs累積的最重要的病理相關(guān)因素［26］。還有一些關(guān)于WMHs病理生理學(xué)的新假設(shè)包括參與髓鞘形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的功能障礙，從而影響軸突信號(hào)傳導(dǎo)速度，以及負(fù)責(zé)清除神經(jīng)毒性廢物的淋巴系統(tǒng)功能障礙，毒性副產(chǎn)物蓄積會(huì)對(duì)正常細(xì)胞功能造成威脅［27］。

2.3 腔隙（lacunes，LS） 腔隙是不規(guī)則形狀的充滿(mǎn)液體的空腔，周?chē)幸欢ǔ潭鹊乃枨?、軸突丟失和膠質(zhì)細(xì)胞增生［15,28］，其最大尺寸＜1.0 cm，通常呈狹縫狀、圓形或橢圓形，邊緣相對(duì)光滑，最常見(jiàn)于深中央灰質(zhì)（基底神經(jīng)節(jié)、丘腦，有時(shí)延伸至內(nèi)囊）、腦橋或皮質(zhì)下白質(zhì)。20世紀(jì)60年代FISHER進(jìn)行了大量病理學(xué)研究，觀察到供應(yīng)腔隙性梗死區(qū)域的穿透動(dòng)脈顯示出一種特征性的血管病理，表現(xiàn)為節(jié)段性小動(dòng)脈紊亂，纖維蛋白樣變性和脂質(zhì)透明樣變，并發(fā)現(xiàn)大多數(shù)LS 位于小穿孔動(dòng)脈閉塞的遠(yuǎn)端［29］，目前與CSVD 相關(guān)的LS 的病理機(jī)制主要有以下兩種：內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障（BBB）破壞，其中內(nèi)皮功能障礙可能是LS最重要的原因。而炎癥已被認(rèn)為是引發(fā)內(nèi)皮功能障礙的致病因素之一［30］，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)ATPase11B 功能缺失突變可導(dǎo)致CSVD 大鼠內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)血管緊張素，調(diào)節(jié)纖溶和凝血，參與炎癥和血管生成。內(nèi)皮功能障礙反映了血管收縮、促凝、促炎和增殖平衡的轉(zhuǎn)變［31］。這種轉(zhuǎn)變的細(xì)節(jié)仍不清楚，它可能是由衰老、氧化應(yīng)激、機(jī)械應(yīng)激、遺傳易感性和其他危險(xiǎn)因素（如高血壓）的復(fù)雜交互作用造成的。內(nèi)皮功能障礙可能導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)損害的另一種假設(shè)機(jī)制是血腦屏障通透性增加，血漿成分隨后滲入血管壁和周?chē)鷮?shí)質(zhì)。血腦屏障由內(nèi)皮細(xì)胞組成，血管炎癥和內(nèi)皮功能的破壞可能會(huì)導(dǎo)致血腦屏障功能障礙，增加其通透性，并允許潛在有害的毒素和免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦［32］。血管內(nèi)皮及血腦屏障功能障礙的共同作用可能是腔隙形成的病理基礎(chǔ)。

2.4 血管周?chē)g隙（perivascular space，PVS） 血管周?chē)g隙又稱(chēng)Virchow-Robin空間，為腦穿通血管周?chē)哪X外液體間隙的延伸，為充滿(mǎn)液體的隔室，圍繞著大腦中的小血管［33］。PVS 在STRIVE 指南中進(jìn)行了定義，以幫助描述CSVD病理生理特征，即“垂直于血管走向成像時(shí)直徑＜3 mm”。在健康組織中這些空間是腦液引流系統(tǒng)的一部分，支持間質(zhì)液體交換，也可能有助于清除大腦中的廢物，以維持大腦正常功能。主要的引流管?chē)@在腦微血管的血管周?chē)蜓芘蚤g隙［34］，并構(gòu)成腦淋巴系統(tǒng)的一部分［35］。目前認(rèn)為血管周?chē)g隙擴(kuò)大（enlargement of perivascular space，EPVS）很可能涉及炎癥反應(yīng)，且與一些CSVD 相關(guān)的循環(huán)炎性標(biāo)記物相關(guān)［36］。因組織病理學(xué)研究表明血管周?chē)g隙是CSVD 炎癥浸潤(rùn)的部位［13］。一項(xiàng)研究顯示在多發(fā)性硬化癥（MS）中，炎癥反應(yīng)加劇時(shí)在活動(dòng)性MS 斑塊的邊緣觀察到局灶性EPVS，并發(fā)現(xiàn)PVS 隨著炎癥的消退而消失［37-38］。在一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的老齡化研究中，包括約700名72 歲的人，血漿中炎癥標(biāo)志物水平的升高與基底節(jié)PVS的可見(jiàn)度相關(guān)［39］。基于這些研究說(shuō)明炎癥可能是EPVS的病理機(jī)制之一，但具體作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。另外內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障通透性增加可能導(dǎo)致EPVS，EPVS 本身也被認(rèn)為是血腦屏障功能障礙的標(biāo)志［40］。在對(duì)內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物（如vWF、ICAM-1、新嘌呤）的研究中發(fā)現(xiàn)PVS 與新喋呤獨(dú)立相關(guān)，而vWF 降低與基底節(jié)區(qū)PVS 數(shù)量增加有關(guān)，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明內(nèi)皮功能障礙和CSVD患者的血管周?chē)g隙的增加密切相關(guān)。此外，PVS 的顯影隨著白質(zhì)高信號(hào)、微出血、腦淀粉樣血管病以及腔隙性與非腔隙性卒中的增加而增加［34］，并可預(yù)測(cè)白質(zhì)高信號(hào)的進(jìn)展［41］，也與顱內(nèi)外血管搏動(dòng)的增加相關(guān)［42］。這些發(fā)現(xiàn)表明PVS是血管功能障礙相關(guān)性腦損傷的病理過(guò)程中的重要標(biāo)志，因此在今后的研究中不應(yīng)忽視。盡管EPVS 的機(jī)制尚不清楚，但已發(fā)現(xiàn)與年齡、高血壓以及卒中有關(guān)［43］。

2.5 腦 微 出 血（cerebral microbleeds，CMBs）CMBs 是一種很?。ㄖ睆健?～10 mm），圓形，低信號(hào)病變，在順磁敏感的MRI 序列上可見(jiàn)，最常位于皮質(zhì)-皮質(zhì)下交界處，大腦半球、腦干和小腦的深灰色或白質(zhì)中［12］。CMBs 和阿爾茨海默病以及卒中相關(guān)。在MRI可見(jiàn)的病變對(duì)應(yīng)于病理組織中的改變?yōu)檠苤車(chē)M織中充滿(mǎn)含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞，與血細(xì)胞的血管滲漏學(xué)說(shuō)一致［44］。一些研究認(rèn)為CMBs的標(biāo)志是小動(dòng)脈損傷，因脂質(zhì)透明樣變?cè)谶@些微出血內(nèi)及其附近非常普遍，其是小動(dòng)脈固有的病理特征［45］。這些病理改變影響血管對(duì)腦血流的自我調(diào)節(jié)功能，并損害遠(yuǎn)端毛細(xì)血管床最終引起紅細(xì)胞外滲（微出血）［46］。雖然大多數(shù)微出血反映了血管壁破裂引起的真實(shí)微出血，但是一些微出血模擬實(shí)驗(yàn)已證實(shí)一些微出血是由血管病變而非實(shí)質(zhì)性出血引起，這些病變包括血管壁剝離、微動(dòng)脈瘤或血管壁因纖維蛋白和紅細(xì)胞積聚而增厚，亦或是由于內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，紅細(xì)胞“滲漏”到實(shí)質(zhì)。在阿爾茨海默病和卒中患者中，CMBs 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（血管滲漏的有效誘導(dǎo)者）之間存在關(guān)聯(lián)［47-48］，另外一項(xiàng)內(nèi)皮標(biāo)志物的研究表明CMBs 與E-選擇素獨(dú)立相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)內(nèi)皮功能障礙參與了CMBs的發(fā)生。另外，目前為證明微血管破壞的機(jī)制，提出了兩個(gè)假說(shuō)：由氧化應(yīng)激（NADPH 氧化酶）參與的自由基產(chǎn)生和金屬蛋白酶（MMP-9）的激活［49］；由小膠質(zhì)細(xì)胞活化引起的急性或慢性炎癥［50］。這些機(jī)制已經(jīng)在缺血性腦卒中中闡明，但其在CMBs發(fā)病中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 結(jié)語(yǔ)和展望

CSVD 是卒中、認(rèn)知障礙的重要病因，影響全球老年人的大腦健康，為了更好地指導(dǎo)臨床預(yù)防和治療，仍需進(jìn)一步了解腦小血管疾病的發(fā)病機(jī)制，其中內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為在CSVD 相關(guān)的病理機(jī)制中起關(guān)鍵作用，但CSVD 的發(fā)病機(jī)制是多因素交疊作用的，未來(lái)的研究仍應(yīng)集中在血管疾病的發(fā)病和進(jìn)展上，進(jìn)一步明確CSVD 的病理機(jī)制，以期為治療、預(yù)防、控制病情進(jìn)展提供依據(jù)，為全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)減輕負(fù)擔(dān)。