賈建成 孫東輝 夏冬雪 王彥彬

駐馬店市第一人民醫(yī)院，河南 駐馬店463000

泛耐藥細菌（PDR）指對于常規(guī)抗菌藥物均具備耐藥性的菌種［1］。鮑曼不動桿菌（Ab）屬非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，在自然界中廣泛分布，也是醫(yī)院院內(nèi)感染的主要病原菌之一［1］。最新臨床研究表明，Ab 已排在造成醫(yī)院感染致病菌的第2位，特別是泛耐藥鮑曼不動桿菌（PDR-Ab）的出現(xiàn)，可引發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎、腹腔感染、血流感染、泌尿系統(tǒng)感染及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等，更加導致臨床大規(guī)模的感染爆發(fā)，危害極大［2］。世衛(wèi)組織（WHO）宣布，PDR-Ab是逃避抗菌藥物最嚴重的六大超級細菌之一［3］。替加環(huán)素（TGC）屬甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，對革蘭陰性菌、多重耐藥革蘭陽性菌、厭氧菌及“非典型”細菌均有較好的抑制作用，該藥已被推薦作為PDR-Ab 的治療藥物［4］。但隨著PDR-Ab的廣泛傳播，單一TGC給藥已無法滿足患者治療的需要，聯(lián)合用藥逐漸逐漸成為當前PDR-Ab 的主要治療方式［5-7］。本研究采取TGC 分別聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦（CPZ/SB）和異帕米星（ISM）治療PDR-Ab中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，觀察其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017-02—2020-02駐馬店市第一人民醫(yī)院收治的108例PDR-Ab中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)表法分為TGC-CPZ/SB組和TGC-ISM 組各54 例，2 組性別、年齡、基礎(chǔ)病、APACHEⅡ評分等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意，批準文號：2017-IRB-054。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of two groups

1.2 納入及排除標準 納入標準：按照《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》規(guī)定的PDR-Ab診斷標準，所有患者血液、腦脊液經(jīng)病原學檢測均明確為Ab，且通過最小抑菌濃度法檢測其抗菌藥物敏感性，顯示為PDR；（2）年齡≥18 歲；（3）均為單一感染PDR-Ab；（4）治療依從性良好；（5）本次試驗所有治療及檢測均獲得患者或家屬的知情同意。排除標準：（1）存在多種細菌感染；（2）腎功能嚴重異?；蛎庖吖δ艿拖?；（3）PDR-Ab 定值者；（4）接受過免疫制劑治療、放化療者；（5）合并腫瘤、嚴重心血管疾病者。

1.3 研究方法 所有患者按照《多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制技術(shù)指南》規(guī)定原則進行治療，包括給予原發(fā)病對應治療、實施隔離措施，同時給予營養(yǎng)支持、導管維持治療、定時消毒等。

TGC-CPZ/SB組首先給予TGC（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準文號：H20123339，規(guī)格50 mg）靜滴，初始劑量100 mg/次，q12h，滴注時間控制在60 min以內(nèi)，維持劑量根據(jù)患者肝功能進行相應調(diào)整，重度肝功能損傷患者（Child-Pugh 分級C 級）每12 h 維持劑量25 mg。然后給予CPZ/SB（舒普深，輝瑞制藥有限公司，批準文號：H10960113，規(guī)格1.0g）5%葡萄糖注射液溶解稀釋后靜滴，劑量2 g/次，2 次/d，連續(xù)治療10 d。

TGC-ISM 組TGC 用法用量與TGC-CPZ/SB 組相同，并給予ISM（蘇州第壹制藥有限公司，批準文號：H20033798，規(guī)格0.4 g）靜滴，首次劑量200 mg/次，q12h，2次/d，滴注時間30～60 min，連續(xù)治療10 d。

1.4 觀察指標 （1）炎性指標：分別于患者入院后24 h 內(nèi)及治療10 d 后檢測2 組白細胞數(shù)（WBC）、C反應蛋白數(shù)（CRP）、脂多糖（LPS）、降鈣素原（PCT）以及白細胞介素-6（IL-6）水平，抽取患者外周靜脈血3 mL，常規(guī)分離血清后保存待測，采用Sysmex XE2100測定WBC水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定測定CRP水平，儀器選擇Beckman Synchion（美國）生化儀，采用光度法測定LPS水平（試劑盒購自上海懋康生物科技有限公司），采用免疫比濁法測定PCT水平（試劑盒購自北京九強生物技術(shù)股份有限公司），采用化學發(fā)光發(fā)測定IL-6水平（試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司）；（2）APACHEⅡ評分：分別于入院24 h內(nèi)及治療10 d后比較2組患者APACHEⅡ評分，總分0～71分，分數(shù)越高提示患者病情越嚴重；（3）細菌清除率：依照《抗菌藥物臨床應用指導原則》，將細菌清除率分為清除、未清除、替換及再感染，其中清除即治療后患者樣本細菌培養(yǎng)檢測呈陰性，未清除即樣本仍呈陽性，替換即雖然樣本未分離出Ab，但出現(xiàn)其他細菌，不過無需治療，再感染即未分離出Ab，但出現(xiàn)其他細菌且需要治療；（4）不良反應：包括惡心嘔吐、聽力減退、頭痛、關(guān)節(jié)痛、視力模糊等。

1.5 療效評價 療效判定標準依據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則》，患者一系列臨床癥狀及體征完全消失，實驗室指標恢復正常水平則判定為顯效；患者臨床癥狀及體征基本消失，實驗室指標接近正常值判定為有效；若患者臨床癥狀及體征無明顯變化甚至惡化，實驗室指標無改善，則判定為無效，總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學分析 各項臨床指標數(shù)據(jù)經(jīng)Excel 2003建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 19.0進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較χ2檢驗或Fisher 確切概率法，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較t 檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組炎性指標水平比較 2組入院24 h的WBC、

CRP、LPS、PCT、IL-6 水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療10 d 后2 組WBC、CRP、LPS、PCT、IL-6 水平均顯著低于治療前，且TGC-ISM 組顯著低于TGC-CPZ/SB組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組炎性指標水平比較 （±s）Table 2 Comparison of inflammatory index levels in two groups （±s）

表2 2組炎性指標水平比較 （±s）Table 2 Comparison of inflammatory index levels in two groups （±s）

注：與TGC-CPZ/SB組比較，①P＜0.05

組別TGC-CPZ/SB組入院24 h治療10 d t值P值TGC-ISM組入院24 h治療10 d t值P值n WBC（×109個/L）CRP（mg/L）LPS（ng/L）PCT（g/L）IL-6（ng/L）54 18.53±4.27 14.33±2.16 6.550 0.000 101.54±22.37 75.85±16.27 6.825 0.000 45.63±9.88 15.58±4.23 20.546 0.000 6.99±1.35 2.26±0.77 22.365 0.000 65.31±6.77 39.84±5.25 21.847 0.000 54 65.57±7.10 31.42±4.29①30.252 0.000 18.46±4.82 12.59±3.10①7.527 0.000 99.79±21.64 63.16±15.33①10.150 0.000 45.29±10.67 12.11±2.34①22.321 0.000 7.04±2.74 1.43±0.57①14.730 0.000

2.2 2 組APACHE Ⅱ評分變化比較 治療前TGC-CPZ/SB 組評分（18.53±5.26）分，TGC-ISM 組APACHEⅡ評分（18.63±5.41）分，2 組比較無顯著性差異（t=0.097，P＞0.05）；治療10 d 后，TGC-CPZ/SB組評分降為（13.66±4.25）分，TGC-ISM組APACHEⅡ評分降為（11.57±3.28）分，組間對比差異有統(tǒng)計學意義（t=2.861，P=0.005）。

2.3 2 組細菌清除率比較 TGC-CPZ/SB 組細菌清除率55.56%（30/54），TGC-ISM組細菌清除率74.07%（40/54），2 組細菌清除率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 2組不良反應比較 2組患者惡心嘔吐、聽力減退、頭痛、關(guān)節(jié)痛、視力模糊等不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

2.5 2組臨床療效比較 TGC-ISM組臨床總有效率88.89%（48/54），TGC-CPZ/SB 組為70.37%（38/54），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

2.6 顱腦CT復查情況 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者治療前顱腦CT表現(xiàn)一般可見明顯感染灶，治療后表現(xiàn)為感染灶吸收。典型病例見圖1。

表4 2組不良反應比較 ［n（%）］Table 4 Comparison of adverse reactions in two groups ［n（%）］

圖1 患者 男，56歲，治療前顱腦CT顯示右側(cè)小腦半球及小腦引部有斑片狀低密度影，邊界清晰（A）；治療10 d后CT顯示右側(cè)小腦半球及小腦蚓部軟化灶周圍感染灶消失（B）Figure 1 A 56-year-old male patient. Before treatment，CT of the brain showed patchy low-density shadows in the right cerebellar hemisphere and cerebellar lead，with clear boundaries（A）；10 days after treatment，CT showed the right cerebellar hemisphere and cerebellar lead The infection foci around the softening foci disappeared（B）

表5 2組臨床療效比較 ［n（%）］Table 5 Comparison of clinical efficacy of two groups ［n（%）］

3 討論

Ab 屬于一類條件致病菌，免疫力低下人群較易感染。近年來由于廣譜抗生素的廣泛使用甚至濫用，Ab的耐藥性極大的增強，并出現(xiàn)多重耐藥、泛耐藥甚至全耐藥菌株，其克隆復制能力大大增強，造成Ab 感染的大規(guī)模爆發(fā)［8-11］。PDR-Ab 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，是中樞神經(jīng)感染致病菌中的重要菌種，會引發(fā)急性發(fā)熱、嘔吐、驚厥、頸強直、昏迷、腦脊液改變等［12-15］。TGC又稱叔丁基甘氨酰米諾環(huán)素，與四環(huán)素有相似結(jié)構(gòu)，是首類應用于臨床的甘氨酰米諾環(huán)素類抗菌藥物，其作用機制主要通過結(jié)合細菌30S核糖體亞基來阻斷RNA 轉(zhuǎn)入核糖體A 點，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成［16-20］；另外，其引入了二甲基甘氨酰氨基，阻礙了外排蛋白的激活，進而阻斷了細菌利用外排系統(tǒng)排出藥物，其藥效不受年齡、性別、人種的限制，組織穿透力強，器官毒性低［20-22］。TGC聯(lián)合用藥是目前針對PDR-Ab的有效選擇。

對于聯(lián)合方案的選擇，目前相關(guān)研究報道并不詳實。此前雖有研究證實TGC聯(lián)合藥物的臨床療效優(yōu)于單藥，但對不同聯(lián)合用藥的療效差異尚缺乏討論［23-24］。本研究采取TGC 分別聯(lián)合CPZ/SB 和ISM，比較兩種以TGC 為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方法治療PDR-Ab 的療效，結(jié)果顯示，經(jīng)過10 d 的治療，2 組WBC、CRP、LPS、PCT、IL-6 水平均顯著低于治療前，且TGC-ISM 組顯著低于TGC-CPZ/SB 組，提示前者對炎癥反應的緩解效果更佳。CPZ/SB是一種復合制劑，CPZ屬于光譜酶抑制劑，可有效抑制大部分革蘭陰性桿菌合成的β-內(nèi)酰胺酶，SB則是第三代頭孢菌素，結(jié)合CPZ對包括Ab在內(nèi)的絕大多數(shù)陰性桿菌均起到良好的協(xié)同抗菌作用［25］。ISM 是一種新型氨基糖苷類抗菌藥物，與TGC 一樣可以與核糖體30S 亞基結(jié)合從而阻斷細菌蛋白合成，抑制細菌活性，腎臟毒性小，是使用最廣泛的一類氨基糖苷類抗菌藥物［26-27］。CRP是一種由肝臟合成的急性反應蛋白，正常含量5 mg/L，機體發(fā)生感染時會急劇上升，是炎性反應的敏感因子。LPS 是多糖、脂質(zhì)復合物，屬于內(nèi)毒素，能夠引發(fā)宿主發(fā)熱、微循環(huán)障礙等。PCT則是一類特異性蛋白質(zhì)，其水平高低與機體感染程度呈正比。WBC 是免疫細胞，其高水平反映了急性細菌感染程度。兩種聯(lián)合方法抑炎效果差異可能是由于相較于CPZ/SB，ISM 含有的異絲氨酸基團能夠進一步增強其殺菌效果，配合TGC 聯(lián)合使用可以更好地清除各類炎性因子［28］。另外TGC-ISM組APACHEⅡ評分顯著低于TGC-CPZ/SB組，細菌清除率顯著低于TGC-CPZ/SB 組，臨床總有效率顯著，提示前者能夠更有效、快速地緩解PDR-Ab 引發(fā)的中樞神經(jīng)感染。研究顯示以TGC-CPZ/SB 聯(lián)合用藥的細菌清除率及臨床總有效率分別為55.6%和70.4%［29］，與本研究中的TGC-CPZ/SB 組結(jié)果相近；TGC-ISM 的細菌清除率及臨床總有效率分別為80.9%和85.7%［30］，與本研究中的TGC-ISM組結(jié)果相近。

本研究證實TGC-ISM作為潛在的能夠有效治療PDR-Ab 中樞神經(jīng)感染的治療方法，臨床療效良好，抑炎效果顯著，細菌清除率高，且不良反應較少，安全可靠，可考慮今后臨床推廣應用。