謝婷婷，王偉蘭

（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

1 臨床資料

患者，女性，56歲，2018年12月15日臨床診斷為左肺小細胞肺癌（廣泛期）。2019年2月18日基因檢測提示：腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）26.17 muts·Mb-1。2018年12月22日、2019年1月13日行2周期依托泊苷聯(lián)合順鉑化療，療效評價為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。2019年2月12日在原方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合納武利尤單抗（200 mg，ivgtt，d1），治療前患者甲狀腺功能正常，甲狀腺功能檢查結(jié)果如下：FT34.06 pmol·L-1、FT413.57 pmol·L-1、血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）3.65 mU·L-1。4個周期后療效評價為部分緩解（partial response，PR），患者為進一步檢查及治療于2019年5月13日入院?；颊呒韧鶡o基礎(chǔ)疾病，否認藥物、食物過敏史。無吸煙及飲酒史。

入院查體：T 36.5 ℃，P 93次·min-1，R 18次·min-1，BP 130/89 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高155 cm，體質(zhì)量64 kg，體表面積1.61 m2，KPS評分90分。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，自主體位，神志清醒，查體合作。

入院診斷：左肺小細胞肺癌（廣泛期）縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左腎上腺轉(zhuǎn)移。

患者入院后主訴乏力，行甲狀腺功能檢查提示：FT3< 0.30 pmol·L-1、FT41.27 pmol·L-1、TSH 137.79 mU·L-1?？紤]為納武利尤單抗所致的免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，給予左甲狀腺素鈉片（50 μg，qd）替代治療，患者乏力癥狀逐步改善，2個月后復查FT3和FT4均已恢復至正常范圍（FT34.05 pmol·L-1、FT417.00 pmol·L-1），TSH較前明顯降低（16.98 mU·L-1）。后續(xù)給予患者局部放療及安羅替尼維持治療。

2 討論

納武利尤單抗是一種針對程序性死亡因子-1（programmed cell death 1，PD-1）的單克隆抗體，是一種抗腫瘤免疫治療藥物。腫瘤免疫治療通過阻斷免疫檢查點增強腫瘤特異性免疫反應的同時，也會非特異性的激活免疫系統(tǒng)導致免疫穩(wěn)態(tài)被其破壞，導致與治療相關(guān)的特殊的炎癥反應，即免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[1]。有研究[2-3]顯示，接受PD-1抗體治療的患者中，有70%的患者會出現(xiàn)不同程度的irAEs，受影響的組織器官范圍廣泛，主要涉及皮膚、消化道、內(nèi)分泌腺體等重要器官。甲狀腺功能異常是免疫檢查點抑制劑治療中最常見的irAEs之一，常發(fā)生在用藥的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)，但大多數(shù)臨床癥狀早期較為隱匿、非特異性，若沒有及時識別或盡早干預，可影響患者的生活質(zhì)量，嚴重時甚至危及患者生命[4-5]。本文通過1例使用納武利尤單抗后出現(xiàn)甲狀腺功能減退的案例，探討免疫相關(guān)的甲狀腺功能減退的發(fā)生特點、臨床表現(xiàn)及處理原則，旨為臨床合理用藥提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

本例患者在納武利尤單抗治療3個月后出現(xiàn)FT3、FT4降低，TSH升高，用藥時間與藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）的發(fā)生符合時間相關(guān)性。甲狀腺功能減退是納武利尤單抗的常見不良反應，屬于已知的不良反應類型[6-7]。給予左甲狀腺素鈉替代治療后患者甲狀腺功能逐漸恢復；患者既往無甲狀腺疾病，未發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯甲狀腺。納武利尤單抗治療期間同時使用化療藥物依托泊苷、順鉑，但這兩種藥物的說明書中并未提到導致甲狀腺功能異常的不良反應，且患者既往使用依托泊苷聯(lián)合順鉑化療時，患者的甲狀腺功能亦未出現(xiàn)異常，因此可除外疾病進展和其他藥物因素的影響。根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心《藥品不良反應術(shù)語使用指南》中關(guān)聯(lián)性評價標準[8]，可判斷本例不良反應的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。依據(jù)相關(guān)共識建議[9]中免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）所致甲狀腺功能減退的分級，該患者有甲狀腺功能減退的臨床癥狀，需要行甲狀腺激素替代療法，該患者不良反應分級為2級。

2.2 納武利尤單抗致甲狀腺功能減退的臨床特點

當甲狀腺功能檢查示TSH增高、FT4降低即可確診為甲狀腺功能減退。甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)早期較為隱匿，通過實驗室相關(guān)檢查可發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，此時可能并沒有臨床癥狀或臨床癥狀缺乏特異性，表現(xiàn)為疲勞、乏力、便秘、畏寒、皮膚干燥和體重增加等。PD-1抑制劑單藥治療時，甲狀腺功能紊亂發(fā)生率為5% ～ 10%（與腫瘤類型無關(guān)）[4]。在接受納武利尤單抗治療的患者中，大多數(shù)甲狀腺功能減退病例的嚴重程度為1級或2級，導致1 ～ 2級甲狀腺功能減退的發(fā)生率為4% ～ 8%。免疫聯(lián)合治療所致內(nèi)分泌毒性顯著高于單藥治療[10]。PD-1抑制劑單藥相關(guān)內(nèi)分泌毒性出現(xiàn)的時間通常發(fā)生在第10 ～ 24周左右[9]。該患者在納武利尤單抗治療3個月后出現(xiàn)甲狀腺功能減退，與文獻報道時間相符。

2.3 相關(guān)機制

PD-1抑制劑誘發(fā)甲狀腺功能異常的發(fā)生機制尚不明確。既往研究發(fā)現(xiàn)細胞程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）基因多態(tài)性與自身免疫性甲狀腺疾?。ㄈ鏕raves病和橋本甲狀腺炎）有關(guān)[11]。另有臨床研究[12]顯示，ICIs誘發(fā)的甲狀腺功能異?？赡芘c細胞毒性T淋巴細胞介導的甲狀腺組織破壞有關(guān)。盡管有學者認為，大多數(shù)ICIs誘發(fā)甲狀腺功能異常的患者存在甲狀腺自身抗體，但是其是否參與ICIs相關(guān)甲狀腺功能異常的發(fā)生亦有待進一步的研究與探索[13]。

2.4 處理方法

臨床在使用PD-1抑制劑時，不僅需要在使用前對患者甲狀腺功能進行監(jiān)測，在治療過程中及治療后也要定期監(jiān)測。該例患者自述近期有乏力癥狀，且入院后甲狀腺功能檢查提示TSH升高、FT4降低。根據(jù)相關(guān)共識建議[9]，對于2級甲狀腺功能減退，不需要暫停ICIs治療，需行標準甲狀腺激素替代療法。也有文獻[14]報道，當患者病情穩(wěn)定后甲狀腺功能可逐漸恢復，因此可在左甲狀腺素鈉片治療的同時進行免疫治療。該患者后期可以繼續(xù)行納武利尤單抗治療。

納武利尤單抗引起的甲狀腺功能減退屬于原發(fā)性甲狀腺功能減退，根據(jù)《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[15]，可在甲狀腺功能減退的癥狀和體征消失，TSH、FT4值維持在正常范圍內(nèi)時，停用左甲狀腺素鈉片。對于FT4低且有癥狀的患者，左甲狀腺素片應在TSH恢復正常后繼續(xù)使用4 ～ 8周[16-17]。

綜上，納武利尤單抗引起的免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退癥狀的早期發(fā)現(xiàn)、及時對癥治療可明顯改善患者癥狀。因此，建議臨床在使用納武利尤單抗時，應從治療前到治療結(jié)束全程密切監(jiān)測患者甲狀腺功能指標及臨床體征，當患者出現(xiàn)疲勞、精神狀態(tài)改變等類似于腦轉(zhuǎn)移或其他基礎(chǔ)疾病等導致的非特異性癥狀，需謹慎鑒別，在排除其他病因后，考慮是否是藥物導致的內(nèi)分泌疾病癥狀。一旦發(fā)生甲狀腺功能減退，應及時處理，避免發(fā)生嚴重內(nèi)分泌毒性。