劉 慧 ，張慶捷 ，袁 麗 ，鄭 林 ，李月婷 ，鞏仔鵬 ，王愛民 ，黃 勇 △

（1. 貴州醫(yī)科大學貴州省藥物制劑重點實驗室·藥用植物功效與利用國家重點實驗室，貴州 貴陽 550004；2. 貴州醫(yī)科大學藥學院，貴州 貴陽 550004； 3. 貴州拜特制藥有限公司，貴州 貴陽 550008； 4. 貴州醫(yī)科大學民族藥與中藥開發(fā)應用教育部工程研究中心，貴州 貴陽 550004）

頭花蓼又名四季紅、石莽草、水繡球，是蓼科植物頭花蓼 Polygonum capitatum Buch. -Ham.ex D.Don 干燥全草或地上部分。其不僅是我國民間常用藥材，也是貴州省特色的苗藥資源之一，具有清熱利濕、解毒止痛、利尿通淋等功效，對泌尿系統(tǒng)疾病有獨特療效，收載于2003 年版《貴州省中藥材、民族藥材質量標準》［1-2］。目前，我省以頭花蓼為原料藥開發(fā)并上市了熱淋清顆粒、泌淋顆粒、四季草顆粒等單、復方制劑，并建立了上萬畝的頭花蓼《中藥材生產質量管理規(guī)范》種植基地［3］。頭花蓼為貴州省重點發(fā)展的“六大苗藥”和重點培育的“七大中藥產業(yè)鏈”品種之一［4］。但頭花蓼基礎研究較薄弱，特別是其藥效物質基礎尚未明確，導致產品工藝和質量控制水平均較低，難以保證頭花蓼及其相關產品的質量和療效［1］，成為頭花蓼產品升級換代和產業(yè)鏈做大做強的“瓶頸”?；诖?，本研究中檢索中國知網、維普等數據庫，對頭花蓼全草及地上部分的化學成分、藥理學研究、質量評價和開發(fā)應用進行歸納總結，為深入開發(fā)和綜合利用該資源提供理論依據?，F報道如下。

1 化學成分

1.1 全草的主要化學成分

黃酮類［5-11］：包括山柰酚、槲皮素、槲皮苷、槲皮素-3- O- β- D-葡萄糖苷、槲皮素 -3- O-（4″- O-乙?；? α- L-鼠李糖苷、楊梅苷、槲皮素-3- O-（2″-沒食子?；?鼠李糖苷、7- O-（6′-沒食子?；? β- D-葡萄糖基-5-羥基色原酮，還包括木犀草素、蘆丁、山柰酚、1- O- β- D-（6′- O-沒食子?；?吡喃葡萄糖基-3-甲氧基-5-羥基苯、陸地棉苷、槲皮素-3- O-（2″- O-沒食子酰基）- β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素-3- O-（3″- O-沒食子?；? β- D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚-3- O- α-L-吡喃鼠李糖苷、槲皮素-3- O-（2″- O-沒食子?；? α- L-吡喃鼠李糖苷、槲皮素-3- O-（3″-O-沒食子?；? α- L-吡喃鼠李糖苷、5，7-二羥基色原酮、3-甲氧基槲皮素、山柰酚-3- O- β- D-吡喃葡萄糖苷、2″- O-沒食子酰基槲皮苷、2″- O-沒食子?；懙孛捃铡㈤纹に?3- O-（6″- O-反式阿魏?；? β- D-吡喃半乳糖苷等。

酚酸類［4，9-10］：包括沒食子酸、原兒茶酸、沒食子酸乙酯、原兒茶酸乙酯、對羥基苯甲酸、沒食子酸甲酯、兒茶素、鞣花酸、短葉蘇木酚、短葉蘇木酚酸乙酯、紅景天苷等。

木脂素類［6，8，11-13］：包括 schizandriside、（- ）-isolariciresinol-2a- O- β - D-xylopyranoside、（- ）-5′ -methoxyisolariciresinol-2a- O- β - D-xylopyranoside、nudiposide、五味子苷、異落葉松脂素、異飛薊賓、2，3-dehydrosilychristin、（+）-isolariciresinol-3a- O- β-Dxylopyranoside，以及（+）異落葉松脂醇、（-）-南燭木樹脂酚 -2a- O- ［6- O-（4-羥基 -3，5-二甲氧基）-苯甲?；? β- D-葡萄糖苷、（-）-異落葉松脂素 -2a- O- β- D-木吡喃糖苷、（+）-5′-甲氧基異落葉松脂素-9- O- β- D-木吡喃糖苷、（-）-異落葉松脂素-3a- O- β- D-葡萄糖苷、lyoniside 等。

烷基糖苷類：楊陽等［14］在頭花蓼全草正丁醇部位共分離鑒別了7 個烷基糖苷類化學成分，分別為1-O-丁基 - β- D-吡喃葡萄糖苷、1- O-丁基- α-D-呋喃葡萄糖苷、1- O-丁基- β- D-呋喃葡萄糖苷、2- O-丁基- β- D-吡喃果糖苷、3- O-丁基- β-D-吡喃果糖苷、2- O-丁基- α- D-呋喃果糖苷、2- O-丁基- β- D-呋喃果糖苷。

揮發(fā)性成分：高玉瓊等［15］采用氣相色譜質譜聯(lián)用技術分離測定了頭花蓼全草部分揮發(fā)性成分，共分離出88 個成分，確定了51 個，占總揮發(fā)油的73.1%，其中揮發(fā)油成分大于2%的為1-辛烯-3-醇、2-己烯醛、γ-古蕓烯、2-庚烯醛、壬醛、長葉冰片、藍桉醇。

有機酸、醇、酯類［9-10，16-17］：包括二十二烷酸 -2、亞油酸、龍膽酸、十六烷酸、二十二烷酸、香草酸、二十四烷酸、琥珀酸、二十三烷醇、植醇、24-亞甲基環(huán)阿爾廷醇、二十四烷基-1，3-二醇、二十五烷醇，十六烷酸-2，3-二羥基丙酯、阿魏酸二十二酯、阿魏酸二十四烷酯、（24 R）-cycloart-25-ene-3 β，24-diol、1- ［（12 E，16 E）-12，16-二十碳二烯?；?2- ［（E，E）-7，11-十八碳二烯酰基］-3-硬脂?；视偷?。

三萜類［13］：包括齊墩果酸、熊果酸、烏蘇酸。

鞣質類：馬靖怡［18］在頭花蓼乙醇提取物中分離出了鞣質成分FR429，其含量高于沒食子酸和槲皮苷。楊蓓蓓等［19］在頭花蓼乙醇提取物中分離出鞣質成分davidiin。

其他成分［10，16］：涉及酒渣堿、β -胡蘿卜苷、大黃素、β-谷甾醇、1，5，7-三羥基- 3-甲基蒽醌等。

1.2 地上部分的化學成分

頭花蓼地上部分富含黃酮類和酚酸類，還含有少部分有機酸、醇類化合物。王洪平等［20］發(fā)現，頭花蓼地上部分富含黃酮類成分，包括山柰酚、5，7-二羥基色原酮、3-甲氧基槲皮素、槲皮苷、山柰酚 -3- O- α-L-吡喃鼠李糖苷、山柰酚-3- O- β- D-吡喃葡萄糖苷、2″- O-沒食子?；纹ぼ铡㈤纹に?、2″- O-沒食子酰基陸地棉苷、槲皮素-3- O-（6″- O-反式阿魏?；? β- D-吡喃半乳糖苷、楊梅苷；還含有大量酚酸類成分，主要為鞣花酸、原兒茶酸乙酯、短葉蘇木酚、對羥基苯甲酸、沒食子酸乙酯、沒食子酸、短葉蘇木酚酸乙酯；還有少量有機酸、醇化合物，如（12 E，16 E）-12，16- 二十碳二烯酰基］-2- ［（E，E）-7，11- 十八碳二烯?；?3-硬脂?；视?、24-亞甲基環(huán)阿爾廷醇、植醇，以及 β-谷甾醇、β-胡蘿卜苷、酒渣堿。張麗娟等［21］從頭花蓼地上部分中分離得到的13 個化合物屬黃酮類和酚酸類化合物，其中黃酮類成分包括5，7-二羥基色原酮、槲皮素、槲皮苷、陸地棉苷、槲皮素-3- O-（2″-沒食子?；?鼠李糖苷、蘆丁，酚酸類成分包括原兒茶酸乙酯、沒食子酸乙酯、沒食子酸、原兒茶酸、丁香酸、兒茶酚、3，5-二羥基- 4-甲氧基苯甲酸。于明［22］從頭花蓼干燥帶花地上部分的乙醇提取物中分離得到 5，7-二羥基色原酮 -7- O- β- D（6′- O-沒食子酞基）-吡喃葡萄糖苷，槲皮素、山柰酚、槲皮苷、原兒茶酸、沒食子酸、原兒茶酸乙酯、沒食子酸乙酯、香草酸、1，5，7-三羥基-3-甲基蒽醌、β-谷甾醇、胡蘿卜苷、5-羥甲基糠醛。

2 藥理學研究

2.1 藥物效應動力學

抗氧化：頭花蓼提取物具有較好的抗氧化活性［8，11］，且黃酮類、酚酸類是頭花蓼的主要抗氧化活性成分［8］。劉志軍等［10］研究發(fā)現，頭花蓼水提物醇沉后分離得到的黃酮類及酚酸類有良好的清除·O2-，·OH，H2O2活性氧自由基的能力，且槲皮素清除O2-的作用最強，而槲皮苷和山柰酚清除H2O2的能力較強。龔金炎等［23］考察了醇沉法對頭花蓼水提物抗氧化活性的影響，發(fā)現與頭花蓼水提物、乙醇溶解物、乙醇沉淀物相比，乙醇溶解物對1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基的清除能力較強，且醇沉后清除DPPH 自由基的能力明顯增強，提示醇沉法能大幅提高頭花蓼水提物的抗氧化能力。

抗炎：ZHANG 等［24］研究發(fā)現，頭花蓼黃酮苷對胃炎模型小鼠損傷的胃黏膜有修復作用。LIAO 等［25］進行了頭花蓼水提取物及醇提物對二甲苯致小鼠耳腫脹模型的影響試驗，結果顯示，藥材中蛋白質和多糖組分對模型小鼠耳水腫抑制作用較弱，而水提物、70%醇提物和沒食子酸及其類似物、黃酮、鞣質及三萜和類固醇組分都表現出不同程度的抑制作用，且黃酮、三萜和類固醇成分的抑制作用最強；給藥量為0.6 g／kg 時，黃酮類成分對模型小鼠耳水腫的抑制率為86.15%，明顯高于陽性對照（地塞米松 4.5 mg ／kg）的 76.93%（P ＜ 0.05）。

抗菌：頭花蓼的黃酮類成分是頭花蓼抗菌的有效成分，且沒食子酸為抗菌的主要成分。劉瑜新等［26］發(fā)現，頭花蓼不同提取物對各多重耐藥金黃色葡萄球菌有不同程度的抑制作用，且60%醇提物的抑菌圈大于水提物，也大于陽性對照藥沒食子酸；上述2 種提取物對耐藥菌株的最低抑菌濃度（MIC）為 0.78 ～3.12 mg ／mL，半數抑菌濃度（IC50）為 0.46 ～1.81 mg／mL，均低于沒食子酸；60%醇提物最低殺菌濃度（MBC）為 1.56 ～6.25 mg／mL，低于水提物和沒食子酸，提示頭花蓼醇提取物中還存在其他抗菌活性成分。張麗艷等［27］的研究發(fā)現，頭花蓼提取物的35%甲醇洗脫物具有較強的抗淋菌作用，主要成分為水解鞣質（三沒食子?；咸烟牵茰y其可能為頭花蓼抗淋球菌的物質基礎。LIAO 等［25］在頭花蓼提取物及其組分的抗菌試驗中發(fā)現，頭花蓼中鞣質和黃酮類成分對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、淋球菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌有抑制和殺滅作用，提示鞣質和黃酮類成分可能是影響頭花蓼抑菌和殺菌性能的主要組分。

降糖：葉全知等［13］研究發(fā)現，（+）異落葉松脂醇、（-）-南燭木樹脂酚 -2a- O- ［6- O-（4-羥基 -3，5-二甲氧基）-苯甲?；? β- D-葡萄糖苷、（+）-5′-甲氧基異落葉松脂素-9- O- β- D-木吡喃糖苷有較好的體外 α-淀粉酶抑制活性，且（-）-南燭木樹脂酚 -2a- O- ［6- O-（4-羥基 -3，5-二甲氧基）-苯甲酰基］- β- D-葡萄糖苷對 α-淀粉酶有顯著抑制作用。童南森等［28］的研究結果顯示，頭花蓼提取物能顯著促進人源肝癌HepG2 細胞對上清液中葡萄糖的吸收，且可顯著上調過氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPAR- α）、葡萄糖轉運蛋白 4（GLUT4）表達，并推測高劑量下頭花蓼提取物與 α-葡萄糖苷酶形成的競爭抑制效應可能是其發(fā)揮降血糖作用的途徑之一。劉伯宇等［29］研究發(fā)現，頭花蓼可顯著改善2 型糖尿病肥胖模型小鼠的體質量、血糖水平和耐糖量，并可減少模型小鼠血清中的胰島素含量，提示頭花蓼可改善胰島素抵抗狀態(tài)。

解熱鎮(zhèn)痛：任光友等［30］的研究結果顯示，頭花蓼水提物（0.45 g／kg）不能降低正常家兔的體溫，但能明顯降低靜脈注射傷寒、副傷寒桿菌所致發(fā)熱模型家兔的體溫。劉明等［31］研究發(fā)現，頭花蓼水提物和醇提物均有一定鎮(zhèn)痛作用。

調血脂：王智謙［32］發(fā)現，頭花蓼提取物中黃酮類化合物可改善高脂模型和動脈粥樣硬化（AS）模型大鼠的血脂水平，并對模型大鼠的肝臟有一定保護作用；且能降低AS 模型大鼠的血脂及炎性因子水平，降低血液黏度、紅細胞比容及血管活性因子水平；改善模型大鼠主動脈舒張功能；降低主動脈內中膜厚度，改善模型大鼠動脈粥樣硬化病變程度；能降低模型大鼠主動脈中PI3K-p110，PI3K-p85，Akt，NF- κB-p65 水平，提示對 PI3K ／Akt／NF-κB 信號通道有調節(jié)作用。

2.2 藥物代謝動力學

LU 等［33］研究發(fā)現，頭花蓼單方制劑熱淋清顆粒和抗生素（磺胺甲唑、環(huán)丙沙星、甲氧芐啶）聯(lián)用后，前者能顯著影響磺胺甲唑和環(huán)丙沙星在模型大鼠體內的藥物代謝動力學參數，顯著降低后者的藥時曲線下面積（ AUC）、峰濃度（ Cmax）及生物利用度，但不影響甲氧芐啶在SD 大鼠體內的生物利用度。提示頭花蓼會影響環(huán)丙沙星和磺胺甲唑的療效，臨床聯(lián)用時應注意調整用藥劑量。

孫慧園等［34］探討了頭花蓼的沒食子酸、原兒茶酸暴露于斑馬魚24 h 后對藥液成分及斑馬魚體內的代謝產物的影響，發(fā)現沒食子酸、原兒茶酸主要以甲基化、硫酸化反應為主；在斑馬魚體內外藥液檢測到沒食子酸原形成分和2 個甲基硫酸化產物，以及原兒茶酸原形成分、2 個甲基硫酸化產物、2 個硫酸化產物，提示頭花蓼有效組分中沒食子酸、原兒茶酸經斑馬魚代謝后存在二相代謝產物。

唐麗等［35］采用大鼠離體外翻腸囊法結合超高效液相色譜（UPLC）聯(lián)合串聯(lián)質譜，研究了頭花蓼提取物中沒食子酸、原兒茶酸、槲皮苷、陸地棉苷、楊梅苷的腸吸收特征，結果顯示，上述成分在腸道的吸收趨勢為空腸／回腸＞十二指腸＞結腸，5 個成分在相同腸段的吸收差異較大，且相同成分在不同腸段和相同部位不同濃度的吸收液存在差異，說明小腸對上述成分呈選擇性吸收，而不是簡單的半透膜被動吸收。

HUANG 等［36］研究了頭花蓼中沒食子酸、原兒茶酸和槲皮素在正常大鼠和腎盂腎炎模型大鼠體內的藥物代謝動力學差異，結果顯示，與正常大鼠比較，腎盂腎炎模型大鼠體內的沒食子酸、原兒茶酸和槲皮苷的 AUC和平均駐留時間（MRT0→t）均增大，清除率（CL）均減小，提示在腎盂腎炎模型大鼠體內藥物代謝的速率和程度發(fā)生了改變。

鄭林等［37］探討了頭花蓼中原兒茶酸、沒食子酸和槲皮苷在腎盂腎炎模型大鼠與正常大鼠體內組織分布的差異，結果顯示，正常大鼠和模型大鼠灌胃頭花蓼提取物（10 g ／kg）15 min 后，沒食子酸在模型大鼠的腎、肝、腸、肺，原兒茶酸在模型大鼠的腎、肝、肺及槲皮苷在模型大鼠的肝、胃和腸的質量濃度均高于正常大鼠；灌胃360 min 后模型大鼠腸道中上述3 種成分的質量濃度均高于灌胃120 min 后。推測頭花蓼提取物在體內有較高的暴露量，可維持一定的藥物質量濃度；同時，該試驗證實了在腎盂腎炎模型大鼠灌胃頭花蓼提取物后，與正常大鼠相比，其組織分布存在顯著差異。

ZHENG 等［ 38］采 用 Cocktail 法 ，通 過 對 大 鼠 注 射5 種探針藥物（咖啡因、甲苯磺丁脲、奧美拉唑、氯唑沙宗和咪達唑侖），研究頭花蓼提取物對細胞色素P450 酶亞型（CYP2C9，CYP3A4，CYP1A2，CYP2C19，CYP2E1）的影響，結果顯示，頭花蓼水提物可誘導CYP2C9 和CYP3A4，而對 CYP1A2，CYP2C19，CYP2E1 無影響。提示臨床由CYP2C9 或CYP3A4 代謝的藥物在與含頭花蓼的制劑聯(lián)用時可能需調整臨床劑量。

3 質量評價

謝宇［39］建立了測定頭花蓼生產質量管理規(guī)范（GAP）基地產藥材及其單方制劑熱淋清顆粒中沒食子酸、槲皮素、槲皮苷含量的高效液相色譜（HPLC）法，并建立了HPLC 指紋圖譜，結果顯示，兩者指紋圖譜的全貌基本一致。劉躍等［40］建立了頭花蓼藥材中沒食子酸、原兒茶酸、陸地棉苷、槲皮苷、兒茶素、槲皮素-3- O-（2″-沒食子?；?鼠李糖苷及槲皮素的超高效液相色譜多反應監(jiān)測串聯(lián)質譜（UPLC-MRM-MS）檢測方法。楊立勇等［41］建立了測定10 批不同產地頭花蓼中槲皮苷含量的HPLC 法，結果顯示，槲皮苷的含量為 0.119 1% ～0.347 5%。曹芳等［42］建立了測定頭花蓼凍干粉中槲皮素和槲皮苷含量的HPLC 法。王祥培等［43］采用紫外分光光度法和HPLC 法分別鑒定了5 批不同種源頭花蓼中總黃酮和沒食子酸的含量，結果的差異較大，可能與生態(tài)環(huán)境及不同的采收時間等因素有關，提示應注意不同種源頭花蓼對藥材質量的影響。

4 開發(fā)應用

近年來，各制藥企業(yè)能充分利用和開發(fā)頭花蓼藥用資源，以頭花蓼為主要成分的多個制劑已相繼問世［44］，主要有熱淋清顆粒（國藥準字Z52020383），屬頭花蓼的單方制劑，主治濕熱蘊結、小便黃赤、淋漓澀痛、尿路感染、腎盂腎炎；熱淋清膠囊（國藥準字Z52020319）有清熱瀉火、利水通淋功效，主利淋；熱淋清片（國藥準字Z20060225），為頭花蓼的單方制劑，主治濕熱蘊結、小便黃赤、淋漓澀痛、尿路感染、腎盂腎炎等癥；泌淋顆粒（國藥準字Z20025600），主治濕熱蘊結所致淋癥、小便不利、淋漓澀痛、尿路感染等癥；四季草顆粒（國藥準字Z20025594），有清熱解毒、利尿通淋功效，主治溫熱蘊結所致排尿不暢、小便短赤及慢性前列腺炎、前列腺增生等癥。

5 展望

頭花蓼以全株或地上部分入藥，是傳統(tǒng)的苗族常用藥之一，民間廣泛用于治療尿路感染、腎盂腎炎等癥。目前，針對頭花蓼的化學成分、藥理作用研究和頭花蓼及其制劑的質量控制研究相對較多，藥物效應動力學方面的研究也在逐漸深入，臨床研究顯示其治療泌尿系統(tǒng)感染有良好療效。但其不良反應及毒性試驗的研究較少，且多以粗提物進行，對具體的藥效成分研究較少。因此，今后對頭花蓼的研究應將化學成分與藥理作用機制及臨床應用緊密結合，尋找有效成分，明確藥效物質基礎，并加強基礎研究，促進質量標準的建立和完善。此外，還應采用GAP 控制藥材生產方式，從根本上保證用藥的安全性。