高危型HPV檢測(cè)是子宮頸癌初篩的最優(yōu)選擇
——訪中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院?jiǎn)逃蚜纸淌?/h1>
2021-01-03 20:26文圖中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥主筆
中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2021年5期
文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒
2020年12月30日J(rèn)AMA Oncology 在線發(fā)表由中國(guó)工程院院士、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科郎景和教授和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院/國(guó)家癌癥中心喬友林教授主持，歷時(shí)3年完成的“中國(guó)首次以人群為基礎(chǔ)的多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照子宮頸癌篩查臨床研究”報(bào)告，2021年1月10日中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院在北京舉行該研究成果發(fā)布會(huì)。研究表明，在城市和農(nóng)村基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)現(xiàn)有服務(wù)能力條件下，采用高危型人乳頭瘤病毒（HPV）檢測(cè)作為子宮頸癌初篩技術(shù)，具有較好的篩查效果與成本效益，是滿足我國(guó)婦女子宮頸癌篩查巨大服務(wù)需求的最優(yōu)選擇，該前瞻性研究為我國(guó)最終消除子宮頸癌提供了充分的科學(xué)證據(jù)。
HPV檢測(cè)是有效篩查手段
喬友林教授在接受采訪時(shí)介紹說(shuō)，子宮頸癌是全球常見的女性惡性腫瘤，尤其是在低收入和中等收入國(guó)家子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都較高。2018年5月，世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事在世界衛(wèi)生大會(huì)上公布了全球消除宮頸癌的目標(biāo)。2020年11月，WHO 發(fā)布了包括中國(guó)在內(nèi)的194個(gè)國(guó)家共同承諾的《加速消除子宮頸癌全球戰(zhàn)略》，該戰(zhàn)略提出了到2030年的階段性目標(biāo)：90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種，70%的成年女性至少在35歲和45歲接受兩次高準(zhǔn)確度子宮頸癌篩查，90%確診子宮頸癌前病變或浸潤(rùn)癌的女性接受規(guī)范治療或管理，即“90-70-90”三重干預(yù)目標(biāo)?！都铀傧訉m頸癌全球戰(zhàn)略》的發(fā)布標(biāo)志著全球各國(guó)首次承諾共同努力消除一種癌癥。
喬友林教授強(qiáng)調(diào)，我國(guó)作為人口大國(guó)也是子宮頸癌負(fù)擔(dān)大國(guó)，在達(dá)成“90-70-90”目標(biāo)過(guò)程中的作用至關(guān)重要。過(guò)去幾十年來(lái)我國(guó)已開展了多項(xiàng)子宮頸癌防治系列研究，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科出色完成了原衛(wèi)生部子宮頸癌防治“十年百項(xiàng)”項(xiàng)目；自1998年起中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在山西省襄垣縣開展了一系列子宮頸癌篩查方法學(xué)研究；2005年，原衛(wèi)生部和中國(guó)癌癥基金會(huì)在山西省襄垣縣和深圳市分別建立了子宮頸癌防治的農(nóng)村和城市示范基地，積極探索了適合我國(guó)國(guó)情的子宮頸癌防治實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。中國(guó)大規(guī)模的子宮頸癌篩查始于2009年，在3年內(nèi)為1000萬(wàn)適齡女性提供了免費(fèi)子宮頸癌篩查服務(wù)。2012年，該國(guó)家項(xiàng)目擴(kuò)大到每年為1000萬(wàn)女性提供篩查。當(dāng)時(shí)的初篩方法采用的巴氏涂片和醋酸/碘染色肉眼觀察法（VIA/VILI）。由于中國(guó)人口基數(shù)大，截至2015年該篩查項(xiàng)目完成實(shí)際公共衛(wèi)生需求不足30%。
喬友林教授說(shuō)，子宮頸癌病因明確，HPV 的持續(xù)感染是引起子宮頸癌的主要病因，已有的國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)HPV檢測(cè)是篩查子宮頸癌的有效方法，國(guó)外開展的大型前瞻性臨床試驗(yàn)證明，與細(xì)胞學(xué)檢查相比，基于HPV檢測(cè)技術(shù)的篩查更有效。中國(guó)人群中開展的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，HPV檢測(cè)對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變2級(jí)及更嚴(yán)重病變（CIN2+）的檢測(cè)靈敏度高，但由于HPV 感染在性活躍女性中很常見且大部分為一過(guò)性感染，其特異性略低于細(xì)胞學(xué)檢查。印度的一項(xiàng)社區(qū)人群隨機(jī)對(duì)照的研究比較了HPV檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)、VIA 三種初篩技術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管一次HPV檢測(cè)顯著減少了晚期子宮頸癌數(shù)量，但沒有觀察到對(duì)CIN2+病變檢出率的顯著差異。
喬友林教授介紹，現(xiàn)有已有多種檢測(cè)篩查技術(shù)可用于子宮頸癌篩查。VIA/VILI 的優(yōu)勢(shì)是簡(jiǎn)單易行，成本低，農(nóng)村篩查點(diǎn)有較好的基礎(chǔ)。液基細(xì)胞學(xué)的優(yōu)勢(shì)是幾乎保留取材器上的全部細(xì)胞，程序化制片，細(xì)胞核結(jié)構(gòu)清晰，但其局限性是一種依賴于形態(tài)學(xué)的主觀檢測(cè)方法，漏診率及假陽(yáng)性率較高，基層單位缺乏足夠的細(xì)胞學(xué)醫(yī)生，液基細(xì)胞學(xué)方法不適用于衛(wèi)生服務(wù)能力差的地區(qū)?？焖貶PV檢測(cè)技術(shù)利用雜交捕獲、化學(xué)發(fā)光原理，可檢測(cè)14種高危HPV，約3小時(shí)就可快速得到結(jié)果，低成本、操作簡(jiǎn)單，適用于低資源地區(qū)。HPV 基因分型PCR檢測(cè)技術(shù)可用于14種HPV 分型檢測(cè)，但成本高、操作復(fù)雜，適用于衛(wèi)生資源較好的城市地區(qū)人群篩查。
研究目的與設(shè)計(jì)
喬友林教授說(shuō)，中國(guó)是子宮頸癌負(fù)擔(dān)大國(guó)，要實(shí)現(xiàn)WHO 提出的消除宮頸癌的中期目標(biāo)，中國(guó)子宮頸癌篩查服務(wù)體系面臨著巨大壓力，如何在我國(guó)及發(fā)展中國(guó)家建立并實(shí)施可行且可持續(xù)的篩查方案尚缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，若能從方法學(xué)上取得突破將極大地緩解這一難題?！爸袊?guó)首次以人群為基礎(chǔ)的多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照子宮頸癌篩查臨床研究”旨在評(píng)估在現(xiàn)有基層衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)的服務(wù)能力下，與目前廣泛應(yīng)用的初篩技術(shù)相比，在國(guó)家子宮頸癌篩查計(jì)劃中引入HPV檢測(cè)進(jìn)行篩查的臨床有效性、成本效益以及項(xiàng)目績(jī)效評(píng)估。該研究的總目標(biāo)是確定適合我國(guó)國(guó)情，適宜在不同經(jīng)濟(jì)水平地區(qū)使用的高效、符合成本效益、婦女可接受的最優(yōu)篩查方案，制訂可全國(guó)推廣的篩查方案并為項(xiàng)目質(zhì)量管理提供范本。在臨床效果評(píng)價(jià)方面，探索在現(xiàn)有基層設(shè)施、技術(shù)人員等條件下，采用不同初篩技術(shù)的近期篩查效果，探討符合實(shí)際情況的高效篩查方案；在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方面，評(píng)價(jià)不同初篩技術(shù)和篩查方案的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，探討將子宮頸癌篩查及早診方案納入國(guó)家醫(yī)療保障體系籌資方案的可行性；在認(rèn)知及績(jī)效管理評(píng)價(jià)方面，評(píng)價(jià)不同人群對(duì)宮頸癌篩查的認(rèn)知及態(tài)度，開展人群篩查及推行不同篩查方案的潛在障礙；在完善腫瘤登記方面，在本研究項(xiàng)目點(diǎn)開展農(nóng)村地區(qū)腫瘤監(jiān)測(cè)工作，完善腫瘤登記，為后期建立長(zhǎng)效的評(píng)價(jià)體系奠定基礎(chǔ)。
喬友林教授介紹，在國(guó)家公益性行業(yè)科研專項(xiàng)支持下，基于國(guó)家“兩癌”篩查項(xiàng)目點(diǎn)，研究人員將全國(guó)按照地理位置分為7個(gè)大區(qū)，共選擇了11個(gè)農(nóng)村和9個(gè)城市篩查項(xiàng)目點(diǎn)，每個(gè)項(xiàng)目點(diǎn)約3000名年齡35～64歲的女性參與研究，共納入60 732名女性，隨機(jī)分組采用高危型HPV檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)或VIA/VILI（僅農(nóng)村地區(qū)）篩查方法，進(jìn)行首次基線篩查和24個(gè)月后隨訪篩查。全國(guó)41 家三甲醫(yī)院及縣區(qū)級(jí)婦幼保健機(jī)構(gòu)參與該研究，所有篩查流程、臨床檢測(cè)及診斷均由當(dāng)?shù)蒯t(yī)生完成，上級(jí)醫(yī)院質(zhì)控。在基線篩查中納入女性被隨機(jī)分配到細(xì)胞學(xué)組、HPV檢測(cè)組或VIA/VILI 組（僅農(nóng)村地區(qū)）進(jìn)行初篩。HPV檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的女性被隨機(jī)分為細(xì)胞學(xué)分流組、VIA/VILI 分流組（僅農(nóng)村地區(qū)）或直接陰道鏡檢查組，初篩或分流檢查中細(xì)胞學(xué)異?；騐IA/VILI 陽(yáng)性的女性進(jìn)行陰道鏡檢查。在24個(gè)月后，入組女性進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、HPV檢測(cè)、VIA/VILI（僅農(nóng)村地區(qū)）聯(lián)合隨訪篩查，任一檢查結(jié)果陽(yáng)性的女性進(jìn)行陰道鏡檢查。根據(jù)經(jīng)濟(jì)水平和服務(wù)能力的不同，在農(nóng)村地區(qū)采用基于雜交捕獲原理的快速HPV檢測(cè)方法，城市地區(qū)采用基于PCR 原理的HPV 分型檢測(cè)，主要臨床觀察指標(biāo)為CIN2+和CIN3+檢出率，次要指標(biāo)為陰道鏡應(yīng)轉(zhuǎn)診率。
臨床篩查研究結(jié)果顯示，HPV檢測(cè)作為初篩方法，CIN2+和CIN3+檢出率是細(xì)胞學(xué)或VIA/VILI 的2.0～2.7倍。在24個(gè)月隨訪時(shí)，農(nóng)村地區(qū)基線HPV檢測(cè)陰性婦女發(fā)生CIN2+和CIN3+的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于基線細(xì)胞學(xué)正?；騐IA/VILI 組陰性女性。農(nóng)村HPV陽(yáng)性女性經(jīng)細(xì)胞學(xué)分流，陰道鏡應(yīng)轉(zhuǎn)診率降至2.8%，且CIN2+的檢出率顯著高于細(xì)胞學(xué)組或VIA/VILI組。在城市女性中，HPV 基因分型陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)分流相比細(xì)胞學(xué)組顯著降低了陰道鏡轉(zhuǎn)診率。因此在我國(guó)基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)現(xiàn)有服務(wù)能力條件下，以HPV檢測(cè)為基礎(chǔ)的子宮頸癌篩查是有效方法，優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)和VIA/VILI 篩查技術(shù)。
衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果
喬友林教授介紹，基于本項(xiàng)目篩查人群研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)進(jìn)行了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，研究人員收集了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和流行病學(xué)參數(shù)，將現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查獲得的人群篩查、診斷、治療的相關(guān)臨床資料和成本數(shù)據(jù)代入模型，模擬中國(guó)婦女在采用不同篩查方案干預(yù)后子宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展并預(yù)測(cè)其篩查效果，包括累積發(fā)病率、累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、挽救的生命年和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）、收益和相應(yīng)的成本費(fèi)用等，同時(shí)進(jìn)行了成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析等衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。
結(jié)果表明，在城市地區(qū)采用基于PCR 原理的HPV 分型檢測(cè)，每3年或每5年一次，在降低的子宮頸癌發(fā)病率、增加的挽救生命年和QALY 以及所獲得的收益均優(yōu)于其他篩查策略；成本效果分析顯示，HPV 分型檢測(cè)每3年一次或每5年一次、液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)每3年一次非常具有成本效果；HPV 分型檢測(cè)每5年一次、液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)每3年一次增量成本效果較好，在中國(guó)城市地區(qū)值得推薦。
研究發(fā)現(xiàn)，在農(nóng)村地區(qū)一年一次的宮頸癌篩查可以減少90%以上的子宮頸癌發(fā)病和死亡。隨著篩查頻次的增加，篩查成本增加，篩查效果和效用也增加；篩查間隔相同時(shí)，基于雜交捕獲原理的hrHPV檢測(cè)的篩查效果和效用優(yōu)于細(xì)胞學(xué)和VIA/VILI。在成本效用分析中，HPV檢測(cè)每3年或5年一次是優(yōu)勢(shì)方案，在中國(guó)農(nóng)村地區(qū)值得推薦。
針對(duì)將子宮頸癌篩查納入中國(guó)的衛(wèi)生服務(wù)體系，研究團(tuán)隊(duì)從不同維度提出了建議。一、從服務(wù)供給上，鄉(xiāng)鎮(zhèn)級(jí)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)更多發(fā)揮基層優(yōu)勢(shì)，重點(diǎn)參與組織動(dòng)員、隨訪等任務(wù)，城市地區(qū)可視條件開展婦科檢查、陰道分泌物檢查及宮頸涂片取材等初步檢查。縣級(jí)/區(qū)級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)是子宮頸癌篩查項(xiàng)目的主要實(shí)施者，主要承擔(dān)婦科檢查、陰道分泌物檢查及宮頸涂片取材、細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測(cè)、陰道鏡檢查、病理學(xué)檢查等核心技術(shù)工作。省級(jí)婦幼保健機(jī)構(gòu)作為子宮頸癌項(xiàng)目指導(dǎo)單位，通過(guò)組建婦幼健康服務(wù)聯(lián)合體和對(duì)口支援等方式，促進(jìn)優(yōu)質(zhì)婦幼健康服務(wù)資源下沉，以“在線”和“在位”兩種方式幫助基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)提升篩查能力與質(zhì)量。
二、從服務(wù)能力上，繼續(xù)對(duì)各級(jí)婦幼保健機(jī)構(gòu)承擔(dān)子宮頸癌篩查任務(wù)的醫(yī)務(wù)人員采取多形式的培訓(xùn)和繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，同時(shí)積極創(chuàng)造條件引進(jìn)高素質(zhì)專業(yè)人才，強(qiáng)化人才培養(yǎng)力度。HPV 作為子宮頸癌初篩方案更適合滿足基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)有的服務(wù)能力，城市地區(qū)建議繼續(xù)有計(jì)劃地優(yōu)先補(bǔ)充與培養(yǎng)HPV檢測(cè)人員，同時(shí)匹配HPV檢測(cè)PCR 實(shí)驗(yàn)室等實(shí)驗(yàn)條件，有條件的地區(qū)可考慮增加細(xì)胞學(xué)檢查人員。農(nóng)村地區(qū)建議優(yōu)先補(bǔ)充與培養(yǎng)HPV檢測(cè)人員，其次是病理學(xué)檢查人員。
三、從經(jīng)費(fèi)投入上，應(yīng)統(tǒng)籌考慮國(guó)家經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展?fàn)顩r與婦女健康需求逐步加大投入和保障力度，建立起較為完善的投入保障機(jī)制；通過(guò)不斷改善基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員薪酬待遇，促進(jìn)篩查人員的穩(wěn)定；在現(xiàn)有基本公共衛(wèi)生服務(wù)費(fèi)用的基礎(chǔ)上視不同地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平適當(dāng)增加篩查投入。
喬友林教授說(shuō)，本研究有多個(gè)亮點(diǎn)：一、國(guó)內(nèi)首次采用HPV檢測(cè)技術(shù)在全國(guó)多中心開展大規(guī)模隨機(jī)分組人群篩查研究，并與兩種現(xiàn)有檢測(cè)技術(shù)的篩查效果進(jìn)行同期比較；二、研究的具體實(shí)施依靠“兩癌” 篩查項(xiàng)目點(diǎn)的基層技術(shù)力量、基礎(chǔ)設(shè)施等資源，具有極強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義；三、在農(nóng)村和城市篩查點(diǎn)分別建立衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型并制定績(jī)效管理評(píng)估體系。喬友林教授強(qiáng)調(diào)，將HPV 核酸檢測(cè)技術(shù)引入臨床是宮頸癌篩查和早診史上的里程碑，實(shí)現(xiàn)了從細(xì)胞形態(tài)學(xué)向分子生物學(xué)的變革，改變了60多年的臨床實(shí)踐。研究人員提出的以HPV 為初篩的子宮頸癌篩查策略和方法具有非常明確的、詳實(shí)的、有意義的結(jié)果和結(jié)論，研究結(jié)論與WHO 消除子宮頸癌目標(biāo)不謀而合，研究經(jīng)驗(yàn)已推向國(guó)際，在“一帶一路”國(guó)家推廣應(yīng)用，成果不僅可以為中國(guó)的子宮頸癌篩查提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于全世界范圍內(nèi)尚未建立子宮頸癌篩查體系的其他中低收入國(guó)家來(lái)說(shuō)也具有很好的借鑒價(jià)值。
喬友林教授說(shuō)，我國(guó)開展的首次多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照的子宮頸癌篩查研究，為正確選擇客觀、簡(jiǎn)便、高效的新技術(shù)，解決全國(guó)幾億適齡女性子宮頸癌篩查的難題邁出了關(guān)鍵一步。綜合考慮HPV檢測(cè)技術(shù)的臨床篩查有效性，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果以及基層衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)現(xiàn)有的服務(wù)能力，為滿足中國(guó)龐大人口的公共衛(wèi)生需求，將城市以基于PCR 原理的HPV 分型檢測(cè)，農(nóng)村以基于雜交捕獲原理的HPV檢測(cè)納入國(guó)家篩查計(jì)劃是合理的。本研究所有的篩查工作都是由基層醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)工作人員完成，充分代表了我國(guó)目前基層醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)的服務(wù)能力和臨床診斷水平。
每年1月是宮頸癌關(guān)注月，2021年1月16日 “消除宮頸癌，健康中國(guó)在行動(dòng)”科普巡講啟動(dòng)會(huì)在北京舉行，科普巡講活動(dòng)貫徹落實(shí)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》，響應(yīng)WHO 關(guān)于在全球消除宮頸癌的倡導(dǎo)，以人民健康為中心，落實(shí)預(yù)防為主，減少宮頸癌的發(fā)生，助力“健康中國(guó)2030”的實(shí)現(xiàn)。喬友林教授在啟動(dòng)會(huì)上介紹：消除宮頸癌最佳防控策略是接種疫苗和疾病篩查相結(jié)合。隨著HPV疫苗的問(wèn)世，對(duì)女性進(jìn)行HPV疫苗接種的一級(jí)預(yù)防成了消除宮頸癌目標(biāo)的關(guān)鍵措施。WHO 提出的消除宮頸癌戰(zhàn)略，第一步就是要使90%的9～14歲的女孩接種HPV疫苗，但目前我國(guó)距離這個(gè)目標(biāo)差距還較大。所以必須提高小年齡段女性的疫苗接種率，盡早接種，盡早保護(hù)。從2020年8月開始為準(zhǔn)格爾旗近萬(wàn)名13～18歲女性接種后，鄂爾多斯市正式將HPV疫苗納入了當(dāng)?shù)卣庖咭?guī)劃，從2021年1月起持有市戶籍的所有適齡女孩可以免費(fèi)接種，希望未來(lái)這種模式可以在有條件的地區(qū)繼續(xù)推廣。
喬友林教授最后表示，“人人享有健康，一切為了健康”是世界健康發(fā)展的重要使命，在全球加速消除子宮頸癌的時(shí)代背景下，在制訂子宮頸癌綜合防治計(jì)劃之際，該項(xiàng)目的完成提供了重要的科學(xué)證據(jù)。根據(jù)我國(guó)各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平及服務(wù)能力等因素，可將子宮頸癌的防控整合到綜合公共衛(wèi)生服務(wù)體系框架中。消除子宮頸癌目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但是在世界各國(guó)共同努力下，通過(guò)合力構(gòu)建人類衛(wèi)生健康共同體，終將實(shí)現(xiàn)沒有子宮頸癌的美好愿景。
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文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒
2020年12月30日J(rèn)AMA Oncology 在線發(fā)表由中國(guó)工程院院士、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科郎景和教授和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院/國(guó)家癌癥中心喬友林教授主持，歷時(shí)3年完成的“中國(guó)首次以人群為基礎(chǔ)的多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照子宮頸癌篩查臨床研究”報(bào)告，2021年1月10日中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院在北京舉行該研究成果發(fā)布會(huì)。研究表明，在城市和農(nóng)村基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)現(xiàn)有服務(wù)能力條件下，采用高危型人乳頭瘤病毒（HPV）檢測(cè)作為子宮頸癌初篩技術(shù)，具有較好的篩查效果與成本效益，是滿足我國(guó)婦女子宮頸癌篩查巨大服務(wù)需求的最優(yōu)選擇，該前瞻性研究為我國(guó)最終消除子宮頸癌提供了充分的科學(xué)證據(jù)。
HPV檢測(cè)是有效篩查手段
喬友林教授在接受采訪時(shí)介紹說(shuō)，子宮頸癌是全球常見的女性惡性腫瘤，尤其是在低收入和中等收入國(guó)家子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都較高。2018年5月，世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事在世界衛(wèi)生大會(huì)上公布了全球消除宮頸癌的目標(biāo)。2020年11月，WHO 發(fā)布了包括中國(guó)在內(nèi)的194個(gè)國(guó)家共同承諾的《加速消除子宮頸癌全球戰(zhàn)略》，該戰(zhàn)略提出了到2030年的階段性目標(biāo)：90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種，70%的成年女性至少在35歲和45歲接受兩次高準(zhǔn)確度子宮頸癌篩查，90%確診子宮頸癌前病變或浸潤(rùn)癌的女性接受規(guī)范治療或管理，即“90-70-90”三重干預(yù)目標(biāo)?！都铀傧訉m頸癌全球戰(zhàn)略》的發(fā)布標(biāo)志著全球各國(guó)首次承諾共同努力消除一種癌癥。
喬友林教授強(qiáng)調(diào)，我國(guó)作為人口大國(guó)也是子宮頸癌負(fù)擔(dān)大國(guó)，在達(dá)成“90-70-90”目標(biāo)過(guò)程中的作用至關(guān)重要。過(guò)去幾十年來(lái)我國(guó)已開展了多項(xiàng)子宮頸癌防治系列研究，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科出色完成了原衛(wèi)生部子宮頸癌防治“十年百項(xiàng)”項(xiàng)目；自1998年起中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在山西省襄垣縣開展了一系列子宮頸癌篩查方法學(xué)研究；2005年，原衛(wèi)生部和中國(guó)癌癥基金會(huì)在山西省襄垣縣和深圳市分別建立了子宮頸癌防治的農(nóng)村和城市示范基地，積極探索了適合我國(guó)國(guó)情的子宮頸癌防治實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。中國(guó)大規(guī)模的子宮頸癌篩查始于2009年，在3年內(nèi)為1000萬(wàn)適齡女性提供了免費(fèi)子宮頸癌篩查服務(wù)。2012年，該國(guó)家項(xiàng)目擴(kuò)大到每年為1000萬(wàn)女性提供篩查。當(dāng)時(shí)的初篩方法采用的巴氏涂片和醋酸/碘染色肉眼觀察法（VIA/VILI）。由于中國(guó)人口基數(shù)大，截至2015年該篩查項(xiàng)目完成實(shí)際公共衛(wèi)生需求不足30%。
喬友林教授說(shuō)，子宮頸癌病因明確，HPV 的持續(xù)感染是引起子宮頸癌的主要病因，已有的國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)HPV檢測(cè)是篩查子宮頸癌的有效方法，國(guó)外開展的大型前瞻性臨床試驗(yàn)證明，與細(xì)胞學(xué)檢查相比，基于HPV檢測(cè)技術(shù)的篩查更有效。中國(guó)人群中開展的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，HPV檢測(cè)對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變2級(jí)及更嚴(yán)重病變（CIN2+）的檢測(cè)靈敏度高，但由于HPV 感染在性活躍女性中很常見且大部分為一過(guò)性感染，其特異性略低于細(xì)胞學(xué)檢查。印度的一項(xiàng)社區(qū)人群隨機(jī)對(duì)照的研究比較了HPV檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)、VIA 三種初篩技術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管一次HPV檢測(cè)顯著減少了晚期子宮頸癌數(shù)量，但沒有觀察到對(duì)CIN2+病變檢出率的顯著差異。
喬友林教授介紹，現(xiàn)有已有多種檢測(cè)篩查技術(shù)可用于子宮頸癌篩查。VIA/VILI 的優(yōu)勢(shì)是簡(jiǎn)單易行，成本低，農(nóng)村篩查點(diǎn)有較好的基礎(chǔ)。液基細(xì)胞學(xué)的優(yōu)勢(shì)是幾乎保留取材器上的全部細(xì)胞，程序化制片，細(xì)胞核結(jié)構(gòu)清晰，但其局限性是一種依賴于形態(tài)學(xué)的主觀檢測(cè)方法，漏診率及假陽(yáng)性率較高，基層單位缺乏足夠的細(xì)胞學(xué)醫(yī)生，液基細(xì)胞學(xué)方法不適用于衛(wèi)生服務(wù)能力差的地區(qū)?？焖貶PV檢測(cè)技術(shù)利用雜交捕獲、化學(xué)發(fā)光原理，可檢測(cè)14種高危HPV，約3小時(shí)就可快速得到結(jié)果，低成本、操作簡(jiǎn)單，適用于低資源地區(qū)。HPV 基因分型PCR檢測(cè)技術(shù)可用于14種HPV 分型檢測(cè)，但成本高、操作復(fù)雜，適用于衛(wèi)生資源較好的城市地區(qū)人群篩查。
研究目的與設(shè)計(jì)
喬友林教授說(shuō)，中國(guó)是子宮頸癌負(fù)擔(dān)大國(guó)，要實(shí)現(xiàn)WHO 提出的消除宮頸癌的中期目標(biāo)，中國(guó)子宮頸癌篩查服務(wù)體系面臨著巨大壓力，如何在我國(guó)及發(fā)展中國(guó)家建立并實(shí)施可行且可持續(xù)的篩查方案尚缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，若能從方法學(xué)上取得突破將極大地緩解這一難題?！爸袊?guó)首次以人群為基礎(chǔ)的多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照子宮頸癌篩查臨床研究”旨在評(píng)估在現(xiàn)有基層衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)的服務(wù)能力下，與目前廣泛應(yīng)用的初篩技術(shù)相比，在國(guó)家子宮頸癌篩查計(jì)劃中引入HPV檢測(cè)進(jìn)行篩查的臨床有效性、成本效益以及項(xiàng)目績(jī)效評(píng)估。該研究的總目標(biāo)是確定適合我國(guó)國(guó)情，適宜在不同經(jīng)濟(jì)水平地區(qū)使用的高效、符合成本效益、婦女可接受的最優(yōu)篩查方案，制訂可全國(guó)推廣的篩查方案并為項(xiàng)目質(zhì)量管理提供范本。在臨床效果評(píng)價(jià)方面，探索在現(xiàn)有基層設(shè)施、技術(shù)人員等條件下，采用不同初篩技術(shù)的近期篩查效果，探討符合實(shí)際情況的高效篩查方案；在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方面，評(píng)價(jià)不同初篩技術(shù)和篩查方案的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，探討將子宮頸癌篩查及早診方案納入國(guó)家醫(yī)療保障體系籌資方案的可行性；在認(rèn)知及績(jī)效管理評(píng)價(jià)方面，評(píng)價(jià)不同人群對(duì)宮頸癌篩查的認(rèn)知及態(tài)度，開展人群篩查及推行不同篩查方案的潛在障礙；在完善腫瘤登記方面，在本研究項(xiàng)目點(diǎn)開展農(nóng)村地區(qū)腫瘤監(jiān)測(cè)工作，完善腫瘤登記，為后期建立長(zhǎng)效的評(píng)價(jià)體系奠定基礎(chǔ)。
喬友林教授介紹，在國(guó)家公益性行業(yè)科研專項(xiàng)支持下，基于國(guó)家“兩癌”篩查項(xiàng)目點(diǎn)，研究人員將全國(guó)按照地理位置分為7個(gè)大區(qū)，共選擇了11個(gè)農(nóng)村和9個(gè)城市篩查項(xiàng)目點(diǎn)，每個(gè)項(xiàng)目點(diǎn)約3000名年齡35～64歲的女性參與研究，共納入60 732名女性，隨機(jī)分組采用高危型HPV檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)或VIA/VILI（僅農(nóng)村地區(qū)）篩查方法，進(jìn)行首次基線篩查和24個(gè)月后隨訪篩查。全國(guó)41 家三甲醫(yī)院及縣區(qū)級(jí)婦幼保健機(jī)構(gòu)參與該研究，所有篩查流程、臨床檢測(cè)及診斷均由當(dāng)?shù)蒯t(yī)生完成，上級(jí)醫(yī)院質(zhì)控。在基線篩查中納入女性被隨機(jī)分配到細(xì)胞學(xué)組、HPV檢測(cè)組或VIA/VILI 組（僅農(nóng)村地區(qū)）進(jìn)行初篩。HPV檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的女性被隨機(jī)分為細(xì)胞學(xué)分流組、VIA/VILI 分流組（僅農(nóng)村地區(qū)）或直接陰道鏡檢查組，初篩或分流檢查中細(xì)胞學(xué)異?；騐IA/VILI 陽(yáng)性的女性進(jìn)行陰道鏡檢查。在24個(gè)月后，入組女性進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、HPV檢測(cè)、VIA/VILI（僅農(nóng)村地區(qū)）聯(lián)合隨訪篩查，任一檢查結(jié)果陽(yáng)性的女性進(jìn)行陰道鏡檢查。根據(jù)經(jīng)濟(jì)水平和服務(wù)能力的不同，在農(nóng)村地區(qū)采用基于雜交捕獲原理的快速HPV檢測(cè)方法，城市地區(qū)采用基于PCR 原理的HPV 分型檢測(cè)，主要臨床觀察指標(biāo)為CIN2+和CIN3+檢出率，次要指標(biāo)為陰道鏡應(yīng)轉(zhuǎn)診率。
臨床篩查研究結(jié)果顯示，HPV檢測(cè)作為初篩方法，CIN2+和CIN3+檢出率是細(xì)胞學(xué)或VIA/VILI 的2.0～2.7倍。在24個(gè)月隨訪時(shí)，農(nóng)村地區(qū)基線HPV檢測(cè)陰性婦女發(fā)生CIN2+和CIN3+的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于基線細(xì)胞學(xué)正?；騐IA/VILI 組陰性女性。農(nóng)村HPV陽(yáng)性女性經(jīng)細(xì)胞學(xué)分流，陰道鏡應(yīng)轉(zhuǎn)診率降至2.8%，且CIN2+的檢出率顯著高于細(xì)胞學(xué)組或VIA/VILI組。在城市女性中，HPV 基因分型陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)分流相比細(xì)胞學(xué)組顯著降低了陰道鏡轉(zhuǎn)診率。因此在我國(guó)基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)現(xiàn)有服務(wù)能力條件下，以HPV檢測(cè)為基礎(chǔ)的子宮頸癌篩查是有效方法，優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)和VIA/VILI 篩查技術(shù)。
衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果
喬友林教授介紹，基于本項(xiàng)目篩查人群研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)進(jìn)行了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，研究人員收集了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和流行病學(xué)參數(shù)，將現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查獲得的人群篩查、診斷、治療的相關(guān)臨床資料和成本數(shù)據(jù)代入模型，模擬中國(guó)婦女在采用不同篩查方案干預(yù)后子宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展并預(yù)測(cè)其篩查效果，包括累積發(fā)病率、累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、挽救的生命年和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）、收益和相應(yīng)的成本費(fèi)用等，同時(shí)進(jìn)行了成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析等衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。
結(jié)果表明，在城市地區(qū)采用基于PCR 原理的HPV 分型檢測(cè)，每3年或每5年一次，在降低的子宮頸癌發(fā)病率、增加的挽救生命年和QALY 以及所獲得的收益均優(yōu)于其他篩查策略；成本效果分析顯示，HPV 分型檢測(cè)每3年一次或每5年一次、液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)每3年一次非常具有成本效果；HPV 分型檢測(cè)每5年一次、液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)每3年一次增量成本效果較好，在中國(guó)城市地區(qū)值得推薦。
研究發(fā)現(xiàn)，在農(nóng)村地區(qū)一年一次的宮頸癌篩查可以減少90%以上的子宮頸癌發(fā)病和死亡。隨著篩查頻次的增加，篩查成本增加，篩查效果和效用也增加；篩查間隔相同時(shí)，基于雜交捕獲原理的hrHPV檢測(cè)的篩查效果和效用優(yōu)于細(xì)胞學(xué)和VIA/VILI。在成本效用分析中，HPV檢測(cè)每3年或5年一次是優(yōu)勢(shì)方案，在中國(guó)農(nóng)村地區(qū)值得推薦。
針對(duì)將子宮頸癌篩查納入中國(guó)的衛(wèi)生服務(wù)體系，研究團(tuán)隊(duì)從不同維度提出了建議。一、從服務(wù)供給上，鄉(xiāng)鎮(zhèn)級(jí)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)更多發(fā)揮基層優(yōu)勢(shì)，重點(diǎn)參與組織動(dòng)員、隨訪等任務(wù)，城市地區(qū)可視條件開展婦科檢查、陰道分泌物檢查及宮頸涂片取材等初步檢查。縣級(jí)/區(qū)級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)是子宮頸癌篩查項(xiàng)目的主要實(shí)施者，主要承擔(dān)婦科檢查、陰道分泌物檢查及宮頸涂片取材、細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測(cè)、陰道鏡檢查、病理學(xué)檢查等核心技術(shù)工作。省級(jí)婦幼保健機(jī)構(gòu)作為子宮頸癌項(xiàng)目指導(dǎo)單位，通過(guò)組建婦幼健康服務(wù)聯(lián)合體和對(duì)口支援等方式，促進(jìn)優(yōu)質(zhì)婦幼健康服務(wù)資源下沉，以“在線”和“在位”兩種方式幫助基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)提升篩查能力與質(zhì)量。
二、從服務(wù)能力上，繼續(xù)對(duì)各級(jí)婦幼保健機(jī)構(gòu)承擔(dān)子宮頸癌篩查任務(wù)的醫(yī)務(wù)人員采取多形式的培訓(xùn)和繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，同時(shí)積極創(chuàng)造條件引進(jìn)高素質(zhì)專業(yè)人才，強(qiáng)化人才培養(yǎng)力度。HPV 作為子宮頸癌初篩方案更適合滿足基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)有的服務(wù)能力，城市地區(qū)建議繼續(xù)有計(jì)劃地優(yōu)先補(bǔ)充與培養(yǎng)HPV檢測(cè)人員，同時(shí)匹配HPV檢測(cè)PCR 實(shí)驗(yàn)室等實(shí)驗(yàn)條件，有條件的地區(qū)可考慮增加細(xì)胞學(xué)檢查人員。農(nóng)村地區(qū)建議優(yōu)先補(bǔ)充與培養(yǎng)HPV檢測(cè)人員，其次是病理學(xué)檢查人員。
三、從經(jīng)費(fèi)投入上，應(yīng)統(tǒng)籌考慮國(guó)家經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展?fàn)顩r與婦女健康需求逐步加大投入和保障力度，建立起較為完善的投入保障機(jī)制；通過(guò)不斷改善基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員薪酬待遇，促進(jìn)篩查人員的穩(wěn)定；在現(xiàn)有基本公共衛(wèi)生服務(wù)費(fèi)用的基礎(chǔ)上視不同地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平適當(dāng)增加篩查投入。
喬友林教授說(shuō)，本研究有多個(gè)亮點(diǎn)：一、國(guó)內(nèi)首次采用HPV檢測(cè)技術(shù)在全國(guó)多中心開展大規(guī)模隨機(jī)分組人群篩查研究，并與兩種現(xiàn)有檢測(cè)技術(shù)的篩查效果進(jìn)行同期比較；二、研究的具體實(shí)施依靠“兩癌” 篩查項(xiàng)目點(diǎn)的基層技術(shù)力量、基礎(chǔ)設(shè)施等資源，具有極強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義；三、在農(nóng)村和城市篩查點(diǎn)分別建立衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型并制定績(jī)效管理評(píng)估體系。喬友林教授強(qiáng)調(diào)，將HPV 核酸檢測(cè)技術(shù)引入臨床是宮頸癌篩查和早診史上的里程碑，實(shí)現(xiàn)了從細(xì)胞形態(tài)學(xué)向分子生物學(xué)的變革，改變了60多年的臨床實(shí)踐。研究人員提出的以HPV 為初篩的子宮頸癌篩查策略和方法具有非常明確的、詳實(shí)的、有意義的結(jié)果和結(jié)論，研究結(jié)論與WHO 消除子宮頸癌目標(biāo)不謀而合，研究經(jīng)驗(yàn)已推向國(guó)際，在“一帶一路”國(guó)家推廣應(yīng)用，成果不僅可以為中國(guó)的子宮頸癌篩查提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于全世界范圍內(nèi)尚未建立子宮頸癌篩查體系的其他中低收入國(guó)家來(lái)說(shuō)也具有很好的借鑒價(jià)值。
喬友林教授說(shuō)，我國(guó)開展的首次多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照的子宮頸癌篩查研究，為正確選擇客觀、簡(jiǎn)便、高效的新技術(shù)，解決全國(guó)幾億適齡女性子宮頸癌篩查的難題邁出了關(guān)鍵一步。綜合考慮HPV檢測(cè)技術(shù)的臨床篩查有效性，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果以及基層衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)現(xiàn)有的服務(wù)能力，為滿足中國(guó)龐大人口的公共衛(wèi)生需求，將城市以基于PCR 原理的HPV 分型檢測(cè)，農(nóng)村以基于雜交捕獲原理的HPV檢測(cè)納入國(guó)家篩查計(jì)劃是合理的。本研究所有的篩查工作都是由基層醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)工作人員完成，充分代表了我國(guó)目前基層醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)的服務(wù)能力和臨床診斷水平。
每年1月是宮頸癌關(guān)注月，2021年1月16日 “消除宮頸癌，健康中國(guó)在行動(dòng)”科普巡講啟動(dòng)會(huì)在北京舉行，科普巡講活動(dòng)貫徹落實(shí)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》，響應(yīng)WHO 關(guān)于在全球消除宮頸癌的倡導(dǎo)，以人民健康為中心，落實(shí)預(yù)防為主，減少宮頸癌的發(fā)生，助力“健康中國(guó)2030”的實(shí)現(xiàn)。喬友林教授在啟動(dòng)會(huì)上介紹：消除宮頸癌最佳防控策略是接種疫苗和疾病篩查相結(jié)合。隨著HPV疫苗的問(wèn)世，對(duì)女性進(jìn)行HPV疫苗接種的一級(jí)預(yù)防成了消除宮頸癌目標(biāo)的關(guān)鍵措施。WHO 提出的消除宮頸癌戰(zhàn)略，第一步就是要使90%的9～14歲的女孩接種HPV疫苗，但目前我國(guó)距離這個(gè)目標(biāo)差距還較大。所以必須提高小年齡段女性的疫苗接種率，盡早接種，盡早保護(hù)。從2020年8月開始為準(zhǔn)格爾旗近萬(wàn)名13～18歲女性接種后，鄂爾多斯市正式將HPV疫苗納入了當(dāng)?shù)卣庖咭?guī)劃，從2021年1月起持有市戶籍的所有適齡女孩可以免費(fèi)接種，希望未來(lái)這種模式可以在有條件的地區(qū)繼續(xù)推廣。
喬友林教授最后表示，“人人享有健康，一切為了健康”是世界健康發(fā)展的重要使命，在全球加速消除子宮頸癌的時(shí)代背景下，在制訂子宮頸癌綜合防治計(jì)劃之際，該項(xiàng)目的完成提供了重要的科學(xué)證據(jù)。根據(jù)我國(guó)各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平及服務(wù)能力等因素，可將子宮頸癌的防控整合到綜合公共衛(wèi)生服務(wù)體系框架中。消除子宮頸癌目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但是在世界各國(guó)共同努力下，通過(guò)合力構(gòu)建人類衛(wèi)生健康共同體，終將實(shí)現(xiàn)沒有子宮頸癌的美好愿景。
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