賈 亮，劉燕妮，潘艷艷*

(1.西北婦女兒童醫(yī)院婦二科，陜西西安710061；2.商洛市商州區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，陜西商洛726000)

原發(fā)性痛經(jīng)是指在月經(jīng)前后或經(jīng)期出現(xiàn)不同程度的下腹痛，伴或不伴有其他癥狀，且排除盆腔器質(zhì)性病變的一種常見(jiàn)婦科疾病，該病好發(fā)于青春期及年輕女性，癥狀嚴(yán)重者影響日常學(xué)業(yè)及工作。痛經(jīng)發(fā)病機(jī)制可能與子宮內(nèi)膜、經(jīng)血內(nèi)高濃度的前列腺素F2(PGF2)、前列腺素E2(PGE2)以及血清高水平的PGF2、血管加壓素有關(guān)[1]。2017年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)布的關(guān)于《原發(fā)性痛經(jīng)臨床實(shí)踐指南》[2]及2018年出版的第九版《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]均指出：當(dāng)患者有避孕需要或不耐受非甾體類(lèi)消炎藥(NSAIDs)時(shí)，推薦使用復(fù)方口服避孕藥(COCs)，其有效率高達(dá)90%。COCs可抑制排卵，使子宮內(nèi)膜變薄，減少前列腺素進(jìn)而緩解痛經(jīng)。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(優(yōu)思悅?)作為新型COCs于2015年在中國(guó)上市，相比于屈螺酮炔雌醇片(優(yōu)思明?)，優(yōu)思悅更低的炔雌醇含量(從30 μg降至20 μg)、更短的無(wú)激素間隔時(shí)間(從7 d縮短為4 d)能否在治療原發(fā)性痛經(jīng)方面有不同表現(xiàn)，尚缺乏相關(guān)報(bào)道。本研究旨在比較優(yōu)思悅與優(yōu)思明二者在治療原發(fā)性痛經(jīng)療效方面有無(wú)差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年1月至2018年12月就診于西北婦女兒童醫(yī)院婦科門(mén)診，診斷為原發(fā)性痛經(jīng)患者共70例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為優(yōu)思明組(35例)與優(yōu)思悅組(35例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡介于18～35歲，無(wú)妊娠史；②具有痛經(jīng)相關(guān)癥狀(月經(jīng)前后或經(jīng)期下腹痛)且視覺(jué)模擬評(píng)分大于等于7分；③婦科查體及超聲無(wú)異常發(fā)現(xiàn)；④暫無(wú)生育要求或有避孕需求；⑤既往NSAIDs藥物治療無(wú)效或愿意使用COCs。排除標(biāo)準(zhǔn)：①避孕藥相關(guān)禁忌證(如血栓病史、高血壓疾病等)；②繼發(fā)性痛經(jīng)(如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、盆腔炎性疾病及處女膜閉鎖等)；③可能妊娠。兩組患者的一般資料比較見(jiàn)表1，差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呔私獗狙芯?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 受試患者一般情況比較

1.2 研究方法

1.2.1 視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS) 所有患者在治療前進(jìn)行疼痛評(píng)估，采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)描述：畫(huà)一條長(zhǎng)10cm的線(xiàn)段，一端標(biāo)記0分代表無(wú)痛，另一端標(biāo)記10分代表難以忍受的劇痛，中間代表不同程度的痛覺(jué)。受試者根據(jù)痛經(jīng)程度在線(xiàn)段上標(biāo)記，測(cè)量標(biāo)記點(diǎn)與0端的距離，讀數(shù)即為VAS評(píng)分，取值范圍0～10，數(shù)值越大，疼痛程度越嚴(yán)重。

1.2.2 IR值及PI值測(cè)定方法 在月經(jīng)期采用超聲儀器(GEVOLUSON E8，美國(guó))測(cè)量左右側(cè)子宮動(dòng)脈平均搏動(dòng)指數(shù)(PI)值及平均阻力指數(shù)(RI)值。PI系(收縮期峰值血流速度-舒張期血流速度)/平均血流速度，反映血量灌注能力，PI越高，血流灌注越少；RI系(收縮期血流速度-舒張期血流速度)/收縮期血流速度，反映血管的阻力，RI越高，血管阻力越大。

1.2.3 治療方法 優(yōu)思明組給予口服屈螺酮炔雌醇片(商品名：優(yōu)思明；廠(chǎng)家：Bayer Weimar GmbH & Co.KG德國(guó)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130120；規(guī)格：屈螺酮3 mg和炔雌醇0.03 mg，21片/盒)1片/次/日，共21 d，月經(jīng)來(lái)潮2～4 d時(shí)服用下一周期，用法同前，共3個(gè)周期；優(yōu)思悅組給予口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(商品名：優(yōu)思悅；廠(chǎng)家：Bayer Weimar Gmb Hund Co.KG德國(guó)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140972；規(guī)格：屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg，28片/盒，其中24片含激素，4片不含)1片/次/日，共28 d，不間斷服用，共3個(gè)周期。所有患者在3個(gè)治療周期結(jié)束且月經(jīng)來(lái)潮時(shí)復(fù)診，復(fù)測(cè)VAS評(píng)分、PI及RI值。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分析兩組患者及組內(nèi)治療前和治療3月時(shí)VAS、雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均PI及RI數(shù)值，記錄治療期間發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥、終止服藥及失訪(fǎng)者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，對(duì)患者一般情況(年齡、體重指數(shù)、月經(jīng)周期及經(jīng)期)采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間進(jìn)行t檢驗(yàn)評(píng)估一致性。對(duì)于治療前后VAS評(píng)分、雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均PI及RI值，采用Wilcoxon法進(jìn)行組內(nèi)檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)進(jìn)行組間檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于因不耐受藥物提前終止治療或失訪(fǎng)所致的缺失數(shù)據(jù)采用末次觀(guān)察值結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后的組內(nèi)分析

優(yōu)思明或優(yōu)思悅治療原發(fā)性痛經(jīng)3月后，均能降低VAS評(píng)分，改善疼痛癥狀(P優(yōu)思明=0.000，P優(yōu)思悅=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)；均能降低雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均RI值，減少子宮血管阻力(P優(yōu)思明=0.000，P優(yōu)思悅=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)；但對(duì)雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均PI值均無(wú)明顯影響(P優(yōu)思明=0.626，P優(yōu)思悅=0.349，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2)。

表2 受試者治療前、治療后3月VAS評(píng)分、子宮動(dòng)脈平均PI及RI數(shù)值

2.2 兩組治療后的組間分析

與優(yōu)思明組相比，采用優(yōu)思悅治療原發(fā)性痛經(jīng)3月后，其VAS評(píng)分、雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均PI值及RI值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(PVAS=0.085，PPI=0.272及PRI=0.232，見(jiàn)表2)，即二者在改善原發(fā)性痛經(jīng)方面，療效無(wú)差異。

2.1.1 VAS評(píng)分 比較優(yōu)思明及優(yōu)思悅治療3月前后組內(nèi)VAS評(píng)分，得出Z優(yōu)思明=-4.659，Z優(yōu)思悅=-4.419，兩組顯著性P=0.000，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，認(rèn)為優(yōu)思明及優(yōu)思悅均能明顯改善原發(fā)性痛經(jīng)癥狀。比較兩組治療3月后組間VAS評(píng)分，得出t=-1.746，顯著性P=0.085，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)為優(yōu)思明與優(yōu)思悅相比，二者改善原發(fā)性痛經(jīng)癥狀無(wú)差異。

2.1.2 雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均PI值 比較優(yōu)思明及優(yōu)思悅治療3月前后組內(nèi)PI值，得出Z優(yōu)思明=0.487，Z優(yōu)思悅=0.936，顯著性P優(yōu)思明=0.626，P優(yōu)思悅=0.349，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，比較兩組治療3月后，得出t=1.107，顯著性P=0.272，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)為優(yōu)思明與優(yōu)思悅在治療3月后，雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均PI值均無(wú)明顯改變且二者之間亦無(wú)差異。

2.1.3 雙側(cè)子宮動(dòng)脈平均RI值 比較優(yōu)思明及優(yōu)思悅治療3月前后組內(nèi)RI值，得出Z優(yōu)思明=-3.555，Z優(yōu)思悅=-4.094，兩組顯著性P=0.000，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，認(rèn)為優(yōu)思明及優(yōu)思悅均能明顯降低子宮動(dòng)脈RI值。比較兩組治療3月后組間RI評(píng)分，得出t=1.207，顯著性P=0.232，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)為優(yōu)思明與優(yōu)思悅相比，二者改善子宮動(dòng)脈RI值無(wú)差異。

2.3 兩組缺失數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

優(yōu)思明組缺失數(shù)據(jù)6例(見(jiàn)表3)，其中3例終止服藥(1例因胃腸道反應(yīng)較重，1例因頭痛不耐受，1例經(jīng)間期出血)，3例失訪(fǎng)；優(yōu)思悅組缺失數(shù)據(jù)5例(見(jiàn)表3)，其中1例終止服藥(因經(jīng)間期出血)，4例失訪(fǎng)；兩組均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥(如深靜脈血栓)；兩組缺失患者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表3 兩組缺失數(shù)據(jù)分析

3 討論

COCs自問(wèn)世以來(lái)經(jīng)過(guò)多種改良，除了基本的避孕作用外，也發(fā)現(xiàn)具有越來(lái)越多的非避孕益處。藥物內(nèi)雌激素含量從150 μg逐漸降低為20～35 μg，在維持避孕藥效不變的前提下，更低的雌激素減少了浮腫、乳房脹痛及惡心等雌激素相關(guān)副作用；孕激素成分也從雄激素樣作用(如炔諾酮)逐步過(guò)渡到抗雄激素樣作用(如屈螺酮)；更短的無(wú)激素間隔時(shí)間(從原來(lái)的7 d過(guò)渡到4 d)使激素水平更穩(wěn)定，減少異常出血，增加患者依從性。相比優(yōu)思明，優(yōu)思悅除了含有相同劑量的屈螺酮外，其炔雌醇含量由30 μg降為20 μg，活性藥片從21 d增至24 d。目前研究主要比較二者對(duì)避孕效力及月經(jīng)周期控制方面(如經(jīng)間期出血、經(jīng)量多少等)的異同[4]，然而對(duì)于其他非避孕益處(如痤瘡、痛經(jīng)等)尚缺乏相關(guān)研究。

從主、客觀(guān)上講，優(yōu)思明與優(yōu)思悅治療原發(fā)性痛經(jīng)前后的VAS評(píng)分及子宮動(dòng)脈RI值均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明二者同其他COCs一樣，均能有效治療原發(fā)性痛經(jīng)。其作用機(jī)制可能為：藥物中的孕激素成分及持續(xù)低水平的雌激素使子宮內(nèi)膜變薄，內(nèi)膜含有的花生四烯酸也相對(duì)減少，而后者是多種前列腺素合成的前身物質(zhì)，前列腺素減少，子宮肌層收縮痙攣減少，血管阻力降低，血供增加，痛經(jīng)緩解，此外，微小病灶的子宮內(nèi)膜異位癥由于缺乏明顯的陽(yáng)性檢查常被診斷為原發(fā)性痛經(jīng)，而COCs可以縮小內(nèi)異灶，緩解痛經(jīng)癥狀。

優(yōu)思明與優(yōu)思悅在治療原發(fā)性痛經(jīng)方面無(wú)顯著性差異。有研究報(bào)道含有150 μg炔雌醇的避孕藥與含有30 μg炔雌醇的避孕藥相比，二者在治療原發(fā)性痛經(jīng)療效上無(wú)差異[5]。本研究結(jié)果提示進(jìn)一步降低炔雌醇含量并不改變治療效力。因而可以推測(cè)，攝入不同劑量雌激素的COCs并不影響子宮內(nèi)膜的前列腺素水平，這或許與機(jī)體通過(guò)自身調(diào)節(jié)將雌激素維持在一定水平有關(guān)。此外，縮短無(wú)激素間隔時(shí)間雖然能更好地控制月經(jīng)周期，減少非計(jì)劃性出血，但對(duì)于緩解原發(fā)性痛經(jīng)癥狀方面并無(wú)影響。結(jié)合以往文獻(xiàn)[6]，認(rèn)為不同劑型的COCs治療原發(fā)性痛經(jīng)具有相似療效，區(qū)別在于不同劑型的副作用及潛在獲益。

優(yōu)思明、優(yōu)思悅治療原發(fā)性痛經(jīng)3月前后及兩組之間，其子宮動(dòng)脈PI值均無(wú)顯著差異。有文獻(xiàn)報(bào)道痛經(jīng)患者經(jīng)期子宮動(dòng)脈PI高于黃體中期及非痛經(jīng)患者[7]，但本研究觀(guān)察經(jīng)期子宮動(dòng)脈平均PI值在兩組之間以及組內(nèi)治療前后均無(wú)顯著差異，分析原因可能：①經(jīng)期子宮收縮，主要導(dǎo)致子宮動(dòng)脈細(xì)小分支阻力增大，而對(duì)左右側(cè)子宮動(dòng)脈血流灌注(即PI值)影響有限；②PI是(收縮期峰值血流速度-舒張期血流速度)/平均血流速度，其數(shù)值不僅取決于收縮期峰值血流速度和舒張期血流速度，還與一個(gè)心動(dòng)周期的平均流速有關(guān)。因此在反應(yīng)原發(fā)性痛經(jīng)緩解方面，超聲測(cè)量子宮動(dòng)脈RI似乎比PI更有意義。

本研究發(fā)現(xiàn)COCs未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，停藥原因主要有非計(jì)劃經(jīng)間期出血、胃腸道反應(yīng)及頭痛，優(yōu)思悅與優(yōu)思明相比，二者副作用無(wú)顯著差異。

綜上，優(yōu)思悅與優(yōu)思明在治療原發(fā)性痛經(jīng)療效上無(wú)明顯差異，鑒于COCs的其他益處(如抗痤瘡、調(diào)理月經(jīng)周期等)，臨床工作中可根據(jù)患者需求及特點(diǎn)選擇合適制劑。