李冀，宋一嬋，高彥宇

(黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

冠心病作為發(fā)病率、死亡率極高的心臟疾病，發(fā)作時引起的心肌缺血、缺氧及壞死等病理改變可造成極大危害，盡快恢復冠脈再灌注、控制梗死面積，保護心臟功能是基本治療手段。然而，缺血心肌恢復血流后可能伴隨心肌代謝紊亂、細胞受損死亡等不可逆性改變，極易導致不良后果如惡性心律失常、血液無復流、心肌頓抑、微循環(huán)障礙等，進一步加重心肌損傷，此種現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷(Myocardial Ischemia and Reperfusion Injury，MIRI)[1]，迄今為止發(fā)現(xiàn)該病發(fā)病機制復雜，與鈣超載、自噬、細胞凋亡、氧自由基爆發(fā)、炎性反應(yīng)等眾多途徑及相互協(xié)同機制有關(guān)[2]。線粒體作為真核細胞中的重要細胞器，不僅為心肌細胞提供大量能源，更參與調(diào)控細胞凋亡和信號轉(zhuǎn)導等重要環(huán)節(jié)，在缺血缺氧環(huán)境中，線粒體會選擇性自噬降解，清除受損堆積線粒體以維持心肌細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，進而影響缺血心肌的功能。線粒體自噬具有雙重性，準確有效地干預(yù)該水平對改善MIRI情況有著重要臨床意義。近年來在防治心血管疾病方面中醫(yī)藥發(fā)揮了多靶點、多途徑的治療優(yōu)勢，逐步受到人們重視，關(guān)于中藥單體、組分、復方及其他中醫(yī)療法發(fā)揮療效的研究也在不斷深入。線粒體自噬及其相關(guān)通路作為潛在有力干預(yù)靶點，可能啟發(fā)中醫(yī)藥在分子層面發(fā)揮作用的新機制。本文將探討線粒體自噬在MIRI過程中的作用以及將近年來中醫(yī)藥在此方面的研究作一綜述。

1 線粒體自噬與相關(guān)經(jīng)典通路

自噬是通過溶酶體將細胞內(nèi)受損、缺陷、衰老的蛋白和細胞器吞噬包裹，并加以降解代謝的生理過程[3]，是細胞在營養(yǎng)缺乏或外界刺激時所發(fā)生的適應(yīng)性反應(yīng)，以達到維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的目的。線粒體自噬是指在生理或病理刺激下，線粒體發(fā)生去極化損傷，細胞通過自噬機制對受損或功能失調(diào)的線粒體進行選擇性降解清除，從而保證線粒體的數(shù)量、質(zhì)量和基本功能[4]。與細胞其他自噬過程不同的是，線粒體自噬在蛋白分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上有著高度的選擇性。線粒體作為真核細胞的重要組成部分，對缺血缺氧等環(huán)境較為敏感，其自噬功能失調(diào)可能導致很多病理過程，包括心肌細胞受損和死亡，及時清除損傷或積累的線粒體對維持心肌細胞穩(wěn)態(tài)極為重要。目前在哺乳動物模型中，較為明確的線粒體自噬水平關(guān)鍵通路為線粒體外膜PTEN誘導的蛋白激酶1(PTEN-induced putative kinase1，PINK1)/E3泛素-蛋白連接酶活性帕金森病蛋白2(parkinson protein2，Parkin)通路，以及受體介導的線粒體自噬通路：B淋巴細胞瘤-2結(jié)合腺病毒E1B互相作用蛋白3(Bc1-2 and adenovirus E1B interacting protein，BNIP3)/線粒體NIP3膜蛋白(Nip3-like protein X，NIX)、線粒體外膜結(jié)構(gòu)域包含蛋白FUN141(FUN14 domain-containing1，F(xiàn)UNDC1)等[5]。多種蛋白分子形成共同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在不同的生理病理過程中，被激活的信號通路亦有不同。

1.1 PINK1/Parkin經(jīng)典通路

目前研究表明PINK1/Parkin通路是線粒體自噬最常見、最主要途徑[6]。PINK1作為一種廣泛存在于細胞質(zhì)中的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在正常狀態(tài)下，可在膜外轉(zhuǎn)位酶介導下進入線粒體與內(nèi)膜結(jié)合，隨之被蛋白酶主動剪切并降解。在MIRI等病理條件下，線粒體膜電位喪失，PINK1進入被抑制，累積在去極化的線粒體外膜。此時PINK1發(fā)生自磷酸化，招募細胞漿中的Parkin并將其磷酸化激活，Parkin具有E3-泛素連接酶活性，可將泛素分子連接到底物蛋白，從而多聚泛素化線粒體外膜受體蛋白，包括線粒體銜接蛋白Miro、線粒體融合蛋白MFN1/2、水通道蛋白VDAC1等，這些泛素化蛋白作為開始進行自噬降解的信號，被自噬系統(tǒng)接頭蛋白p62、OPTN、Beclin1、NDP52等識別后[7-8]，鎖定到自噬體隔離膜上，此時微管蛋白1輕鏈3(LC3)銜接子接受募集來到受損線粒體附近，與上述自噬接頭蛋白結(jié)合形成自噬體，吞噬并運送被標記的線粒體到自噬泡，從而開啟線粒體自噬過程[9]。PINK1與Parkin位于同一條通路的上下游，協(xié)同介導了線粒體自噬。此外，研究表明PINK1與Parkin還可通過調(diào)控線粒體分裂與融合、控制線粒體運動來清理受損的線粒體，Strapazon等[10]發(fā)現(xiàn)Parkin與吞噬細胞的啟動子相互作用，具有獨立的泛素連接酶功能，或可直接調(diào)控啟動線粒體自噬。由此可知，PINK1/Parkin途徑在線粒體自噬中所發(fā)揮的作用至關(guān)重要。

1.2 受體介導的線粒體自噬通路

在哺乳動物細胞的線粒體外膜上存在某些標記蛋白，可直接作為線粒體自噬受體發(fā)揮作用，無需通過泛素化和銜接底物即可激活線粒體自噬過程，其經(jīng)典模式是與相關(guān)微管蛋白1輕鏈3(LC3)發(fā)生結(jié)合，從而介導啟動線粒體自噬。此類受體包括BNIP3/NIX、FUNDC1、BCL2L13、NLRX1、PHB2等。其中BNIP3、NIX屬于B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)家族同源蛋白，是含有非典型BH3結(jié)構(gòu)域和LIR基序的單通道跨膜蛋白，生理情況下呈低表達狀態(tài)，當線粒體發(fā)生去極化時，BNIP3、NIX可將自身攜帶的LIR序列絲氨酸磷酸化[11]，促進連接自噬相關(guān)因子LC3，形成LIR-LC3結(jié)構(gòu)域，直接結(jié)合將線粒體導向自噬體完成清除。二者在功能上存在疊加和冗余，但具體表現(xiàn)不完全相同。NIX特定介導紅細胞譜系成熟時以及干細胞分化過程中的線粒體自噬[12]，以保證兩種細胞正常生理活動，NIX自身也可以作為受體蛋白結(jié)合Atg8蛋白家族誘導發(fā)生線粒體自噬。BNIP3則可通過抑制PINK1分解來使哺乳動物細胞線粒體的自噬水平調(diào)高，在缺血缺氧條件下，BNIP3蛋白含量明顯增多[13]，對線粒體自噬調(diào)控更為顯著。細胞受到外界不良刺激時，BNIP3可誘導過度線粒體自噬，而同等條件下NIX則不能[14]。FUNDC1是一種三次跨膜蛋白，含跨膜結(jié)構(gòu)域和N末端的LIR基序，主要介導缺氧、低氧環(huán)境以及線粒體膜電勢降低條件下的線粒體自噬，目前對以該自噬受體介導的線粒體自噬機制尚未完全闡明。有研究表明在生理狀態(tài)下，F(xiàn)UNDC1部分被磷酸化而不能與LC3發(fā)生結(jié)合，而當細胞缺氧時，F(xiàn)UNDC1被去絲氨酸磷酸化，其N端的LIR序列直接與LC3發(fā)生結(jié)合，從而啟動線粒體的特異清除[15]。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)FUNDC1可特定地與視神經(jīng)萎縮癥蛋白(OPA1)和線粒體動力相關(guān)蛋白-1(DRP1)結(jié)合來調(diào)節(jié)線粒體分裂過程，也表明FUNDC1參與調(diào)控線粒體自噬[16]。

除上述幾種較為常見的受體介導的線粒體自噬途徑之外，目前還有新發(fā)現(xiàn)的線粒體自噬受體蛋白如Bcl-2類蛋白13(BCL2L13)，是Atg32家族功能性同源蛋白，對線粒體碎片化式損傷可通過招募LC3形成自噬小體的方式將其特異性清除[17]；NLRX1蛋白是NOD樣NLR家族成員，可通過寡聚化形成LH3-LC3結(jié)構(gòu)域來介導李斯特菌感染誘導的線粒體自噬[18]；線粒體內(nèi)膜蛋白Prohibitin2(PHB2)會在線粒體膜電位喪失后被暴露出來，其上含有的LIR基序會與LC3相互結(jié)合從而介導線粒體的清除[19]。這些受體蛋白介導線粒體自噬方式較為相似，均含有LC3結(jié)合區(qū)域—LIR序列，但具體機制尚不十分清楚，有待進一步研究。

2 線粒體自噬對MIRI的影響

心肌缺血后引起的細胞超微結(jié)構(gòu)、電生理、能量代謝等方面的病理變化在血流恢復再灌注時表現(xiàn)的更為嚴重，可能導致一系列嚴重心功能失常甚至猝死情況的發(fā)生。MIRI的發(fā)生發(fā)展是涉及多種分子、細胞機制的復雜病理過程。在分子層面，心肌細胞對能量的需求較高，線粒體則是真核細胞制造能量最重要的場所，缺血條件下線粒體將發(fā)生結(jié)構(gòu)破壞或功能障礙，出現(xiàn)氧自由基生成失衡、鈣離子超載、mPTP過度開放、物質(zhì)代謝異常等多種損傷性改變[20]，這些改變相互疊加影響，使心肌細胞的活性隨之減弱，甚至誘發(fā)啟動其他機制如細胞凋亡、細胞自噬、炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激等，造成心肌損傷[21]，從而參與MIRI的發(fā)生。在此類情況下，線粒體適度提高自噬能力將有利于更新心肌細胞主要成分，恢復細胞原有生理功能，維持再灌注后心肌細胞活性[22]，同時緩解心肌缺血期的能量危機，對缺血再灌注損傷的預(yù)后產(chǎn)生積極作用。有關(guān)MIRI的實驗研究表明，在心肌缺血階段線粒體自噬水平明顯提高，而再灌注階段線粒體自噬則進一步激活[23]；王艷等[24]對大鼠進行心肌缺血預(yù)處理后，發(fā)現(xiàn)MIRI發(fā)生24 h內(nèi)，線粒體膜上Parkin大量募集，p62蛋白表達增強，線粒體自噬增強且持續(xù)至48 h，促進了心肌細胞存活；研究顯示在缺血缺氧環(huán)境下，血小板中FUNDC1介導的線粒體自噬水平將提升，從而有效減少MIRI造成的心肌細胞損傷[25]；Parkin敲除型動物在敗血癥導致的心肌缺血過程中，線粒體自噬水平下降，隨之出現(xiàn)心肌細胞凋亡率增高，心肌梗塞面積增大，存活率明顯降低現(xiàn)象[26]；有研究者發(fā)現(xiàn)線粒體自噬主要介導蛋白PINK1、Parkin的缺乏在一定程度上增強心肌細胞對MIRI的敏感性[27]；線粒體自噬標記物BNIP3、NIX在心肌細胞體外缺血應(yīng)激反應(yīng)中表達增加，引起線粒體膜通透性改變及溶酶體消耗增加，從而促進線粒體自噬啟動[28]。

然而需要注意的是，包括線粒體自噬在內(nèi)的所有自噬行為都具有雙重性。當線粒體受損時適度提高其自噬水平可維持有效的細胞穩(wěn)態(tài)，作為一種防御機制對細胞起到保護作用，而過度激活導致的持續(xù)高水平自噬可能會引起線粒體過度清除，使線粒體循環(huán)障礙或能量代謝出現(xiàn)紊亂，最終誘使細胞啟動死亡程序[29]。因此線粒體自噬必須保持程度上的平衡，自噬不足和過度都可能導致細胞走向死亡，從而加速疾病進程。尤其是在能量高需求的心肌細胞中，過度線粒體自噬被證明與慢性心力衰竭和心肌缺血/再灌注等情況導致的心肌細胞死亡高度相關(guān)[30]，相關(guān)研究表明在心肌缺血階段及時激活并適度增加線粒體自噬活動可有效減輕心肌細胞損傷，而再灌注時期持續(xù)升高的線粒體自噬使細胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)降解，ATP供應(yīng)不足，細胞被迫凋亡，進一步加快了MIRI發(fā)展[31]。這引發(fā)我們思考：考慮疾病所在階段及變化機制，如何以選擇性的方式調(diào)節(jié)線粒體自噬活性使其保持最佳平衡，進而有效干預(yù)MIRI以及其他缺血性心肌疾病是我們當前面臨的挑戰(zhàn)。

3 中醫(yī)藥相關(guān)調(diào)控機制研究

心肌缺血再灌注損傷(MIRI)是基于現(xiàn)代醫(yī)學研究的疾病名稱，該病的發(fā)病部位、發(fā)病機制以及臨床表現(xiàn)等特點與古代醫(yī)學中的“胸痹”“心悸”“真心痛”等范疇基本相符，其病癥最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“脈虛則血虛，血虛則痛”，初有心痛之描述，至東漢時期，張仲景在《金匱要略》中正式提出胸痹概念：“陽微陰弦，即胸痹而痛”，闡釋了該病病機乃素體氣血陰陽偏向虧虛，心之氣虛氣滯導致瘀血內(nèi)停，病理產(chǎn)物血瘀、痰濁、寒凝等痹阻心脈，不通則痛，發(fā)為胸痹，病性總屬本虛標實，虛實夾雜?，F(xiàn)代臨床中針對MIRI具體病癥表現(xiàn)多采用行氣活血、溫通心脈、益氣養(yǎng)陰、祛痰化濁等治則辯證施治，尤以益氣活血、祛瘀止痛作為胸痹心痛的重要治則；現(xiàn)代藥理研究表明，益氣活血類中藥可通過抑制鈣超載、抗氧化應(yīng)激、抑制細胞凋亡、保護線粒體、調(diào)節(jié)自噬等方式來保護心肌免受MIRI損傷[32]。中醫(yī)藥治療缺血性心臟病經(jīng)驗豐富、優(yōu)勢獨到，目前有研究認為線粒體可能是其發(fā)揮作用的主要靶點之一[33]，線粒體是心肌細胞所需能量的重要“生產(chǎn)車間”，在MIRI發(fā)生期間，及時清除受損線粒體、保證線粒體質(zhì)量、維持能量供應(yīng)關(guān)乎著心肌細胞存亡，調(diào)控線粒體自噬機制為當下研究熱點。目前有相關(guān)人員研究了中藥成分對心肌細胞線粒體的保護功能以及對其自噬的調(diào)節(jié)作用，以期從該角度深入分析中醫(yī)藥防治MIRI的分子機制，研究代表性中藥涉及到丹參、人參、黃芪等及其有效成分。

3.1 中藥以線粒體為靶點作用機制

當心肌細胞處于缺血缺氧等高壓環(huán)境下，線粒體穩(wěn)態(tài)平衡被打破，高濃度的鈣離子和活性氧釋放會導致膜電位異常，mPTP不可逆性開放，ATP合成率下降等事件發(fā)生誘導細胞損傷甚至死亡，從保護線粒體整體功能作為切入點，研究人員發(fā)現(xiàn)：黃芪多糖可以有效降低膜電位水平和抑制mPTP開放程度，減少過度釋放的活性氧ROS水平及鈣離子濃度，多靶點保護線粒體膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，進而保護受損心肌[34]；李劍等[35]發(fā)現(xiàn)葛根素治療對于MIRI大鼠再灌注時期mPTP高水平開放和離子平衡紊亂有明顯抑制作用，因而可減少心肌細胞大量凋亡，保護瀕死心??；汪夢霞等[36]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可穩(wěn)定MIRI大鼠心肌細胞線粒體跨膜電位，減少ROS和氧化丙二醛(MDA)產(chǎn)生，有效調(diào)節(jié)能量代謝，減輕線粒體功能損傷。針對細胞缺血缺氧導致的鈣超載現(xiàn)象，研究者發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷預(yù)處理可降低細胞中乳酸脫氫酶(LDH)釋放，下調(diào)鈣敏感受體(CaSR)表達從而降低鈣離子濃度，維持線粒體穩(wěn)態(tài)[37]；朱寧等[38]研究發(fā)現(xiàn)，對缺氧乳鼠以紅景天苷注入治療后，心肌的興奮收縮耦聯(lián)增強，超載的鈣離子濃度得到調(diào)節(jié)，即表明紅景天可能通過減輕鈣超載來改善心肌細胞損傷；侯明曉等[39]發(fā)現(xiàn)人參總皂苷可在為線粒體提供能量基質(zhì)、促進ATP合成的同時，保護心肌肌漿網(wǎng)鈣泵(SERCA)活力，降低膜內(nèi)游離鈣離子濃度，降低心肌受損程度。氧化應(yīng)激損傷在MIRI再灌注時期影響尤為明顯，在抑制氧化應(yīng)激方面，王佳等[40]研究證實熊果酸可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕氧自由基堆積誘發(fā)的心肌線粒體損傷；湯世民等[41]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA預(yù)處理可有效抑制心肌線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)，并顯著降低再灌注導致的ROS過度釋放，馬春香等[42]也發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠減少肌鈣蛋白Ⅰ表達，并通過抑制mPTP開放、減少細胞色素C釋放來改善心肌細胞損傷；周春剛等[43]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)當歸補血湯處理后的心肌細胞抗氧化應(yīng)激能力明顯提升，細胞凋亡率及ROS水平降低，通過保護線粒體的生理功能而修復心肌細胞因缺氧復氧所致?lián)p傷。細胞凋亡是MIRI損傷的一種表現(xiàn)形式和最終結(jié)果，線粒體損傷后膜電位持續(xù)降低會促進釋放細胞色素 C(Cyt-c)和凋亡因子Caspase-3，激活凋亡信號，加重心肌細胞的損傷，賀勇貴等[44]通過研究白藜蘆醇對MIRI的影響發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以通過抑制ROS介導的線粒體凋亡信號途徑來減少細胞凋亡，增強心肌收縮力，保護缺血心??；孫彬等[45]發(fā)現(xiàn)姜黃素干預(yù)處理可有效減少MIRI大鼠心肌細胞質(zhì)中Cyt-c及Caspase-3的釋放，從而抑制線粒體介導的細胞凋亡，減少心肌梗死面積；研究表明黃芪和三七配伍后主要有效成分能夠提高心肌細胞缺氧復氧過程中線粒體膜電位，從而抑制氧自由基的生成以及氧化損傷后的細胞凋亡，進而減輕細胞損傷，維持心肌細胞的正常生理功能[46]。此外，國內(nèi)外大量研究顯示，黨參、川芎嗪、木犀草素、紫荊黃酮等中藥有效成分可通過多種途徑作用于線粒體，通過保護線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，從而發(fā)揮對心肌細胞不同程度的保護作用，進一步延緩MIRI疾病的進程及相關(guān)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[47-50]。

3.2 中藥調(diào)控線粒體自噬相關(guān)機制

很多中藥成分、組分、復方可以通過調(diào)控不同通路或受體蛋白介導的線粒體自噬來保護缺血受損的心肌細胞。例如研究者使用丹皮酚處理缺氧培養(yǎng)的H9C2細胞，發(fā)現(xiàn)心肌細胞損傷和凋亡均有所減弱，心室重構(gòu)被逆轉(zhuǎn)，認為丹皮酚通過控制線粒體中PINK1/Parkin蛋白的表達、調(diào)節(jié)線粒體自噬來發(fā)揮保護作用[51]；葒草苷被證實可以保護MIRI大鼠心肌細胞內(nèi)線粒體功能的完整性，具體表現(xiàn)為恢復其膜電位及正常開放mPTP、降低mTOR磷酸化和調(diào)控PINK1/Parkin依賴性信號通路介導的線粒體自噬[52]；馬慧娟等[53]研究證明三七總皂苷可濃度依賴性改善大鼠MIRI后心肌功能的恢復，這可能與調(diào)控缺氧誘導因子1(HIF-1)/腺病毒E1B相互作用蛋白3(BNIP3)介導的線粒體自噬機制有關(guān)；陳曦[54]的實驗研究發(fā)現(xiàn)益氣活血類方(人參、黃芪、三七、川芎、當歸)可通過增強Beclin1蛋白的表達，促進LC3-Ⅰ到LC3-Ⅱ基因的轉(zhuǎn)化，形成自噬體誘導線粒體自噬的啟動從而減少心肌細胞的損傷及凋亡。一些中藥及其有效成分在調(diào)控線粒體自噬過程中則發(fā)揮著“雙刃劍”的作用，在對抗MIRI心肌細胞損傷中通過或促進或抑制線粒體自噬達到雙向調(diào)節(jié)的效果。王佳楠等[55]通過研究丹參酮ⅡA對大鼠心肌缺血3周后的影響，發(fā)現(xiàn)其能降低心肌線粒體中Beclin1的表達和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值、促進P62蛋白的表達，同時大鼠心肌損傷情況得到明顯改善，推測丹參酮ⅡA通過抑制線粒體過度自噬來達到保護心肌的目的；盧長青等[56]發(fā)現(xiàn)五味子乙素可顯著降低MIRI模型小鼠心肌損傷指標，通過誘導促進線粒體自噬對抗MIRI造成的心肌細胞損傷，其機制可能與升高線粒體自噬標記蛋白環(huán)氧化酶I(COXI)的mRNA水平、促進Beclin1蛋白表達水平以及激活A(yù)MPK/mTOR/ULK1信號通路有關(guān)；張東偉等[57]應(yīng)用人參皂苷Rb1和黃芪甲苷對MIRI心肌細胞進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其可以抑制PINK1/Parkin通路介導的線粒體自噬進程，防止線粒體自噬過度，減輕再灌注時期的心肌損傷；YUAN等[58]以參族提取物人參皂苷Rg1干預(yù)MIRI模型大鼠，發(fā)現(xiàn)其可以減輕線粒體結(jié)構(gòu)損傷，促進線粒體自噬水平而減少受損線粒體的堆積，控制心肌細胞質(zhì)量。這種特殊的雙向調(diào)節(jié)作用也可發(fā)生在同一種中藥或有效成分中，例如辛高杰等[59]通過研究缺氧復氧H9c2心肌細胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)50 μmol·L-1濃度的丹酚酸B可以提高心肌細胞活力，降低LDH漏出量及ROS釋放量，并且通過抑制NIX受體蛋白與降低LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值來抑制線粒體自噬的發(fā)生，減少過度自噬對心肌的損害；而亦有研究表明丹酚酸B保護缺血心肌細胞的可能機制是激活SIRT1-FOXO3a-Parkin軸，增進PI3K/Akt信號通路的表達并且上調(diào)mortalin蛋白，在維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定的同時，提升線粒體自噬效率，減少受損線粒體的積累[60]。通過對比研究我們發(fā)現(xiàn)，中藥的雙向調(diào)節(jié)作用在心肌缺血早期階段主要是適度誘導線粒體自噬發(fā)生，避免受損線粒體堆積帶來進一步損傷；而心肌缺血后期以及再灌注時期則是防止過度自噬造成心肌細胞大量死亡。中藥通過干預(yù)線粒體自噬來緩解MIRI疾病進程已被證實，而目前國內(nèi)外相關(guān)研究尚未闡明其確切作用機制，以及中藥如何發(fā)揮最大限度的靶向調(diào)節(jié)作用，這啟發(fā)我們開展更廣泛、更深入的探索與鉆研。

4 展望

現(xiàn)階段的研究初步證實了以人參皂苷、丹參酮ⅡA、三七總皂苷等為代表的中藥及有效成分，可以線粒體為作用靶點發(fā)揮保護機制，并通過介導PINK1/Parkin通路、調(diào)控相關(guān)蛋白的表達來促進或抑制線粒體自噬水平，多途徑發(fā)揮對心肌細胞的保護作用，有效延緩、減輕MIRI疾病進展。然而目前開展的實驗研究仍較為局限，主要問題包括：對中藥提取成分研究較多，未見藥物配伍和復方湯劑的相關(guān)報道，沒有發(fā)揮中醫(yī)藥傳統(tǒng)治療優(yōu)勢；選用的中藥及有效部位種類不多，對藥材和化合物種群覆蓋不全面；實驗不夠深入，對具體作用機制闡述不明確，除經(jīng)典通路和蛋白外其他機制涉及不多；MIRI實驗?zāi)Ｐ蛥⒉畈积R，沒有統(tǒng)一標準，等諸多問題。筆者認為中醫(yī)藥治療所倚的辨證論治和整體觀念理論是其最大特色和優(yōu)勢，中藥配伍和復方湯劑的靈活性更強，收獲療效更為多元，今后我們應(yīng)結(jié)合中醫(yī)理念，加強中藥復方的基礎(chǔ)實驗研究，進一步闡明中醫(yī)藥發(fā)揮治療作用的復雜機制，為結(jié)合臨床治療提供更多的參考價值。